111 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所甲組《微生物學》

本題考查細菌的毒力因子及其作用機制。細菌要能造成宿主感染，需要克服宿主的防禦機制並對宿主造成傷害，這些能力主要來自於其毒力因子 (virulence factors)。

解題思路：

1. 核心概念：理解細菌毒力因子的定義及其在致病過程中的作用。
2. 機制分類：將常見的細菌毒力因子歸類，例如：黏附因子、侵襲因子、毒素、以及逃避免疫系統的機制。
3. 詳述與舉例：針對至少三種不同的機制，分別進行簡要介紹，並舉出具體的細菌種類或毒力因子作為例子。

詳解：

細菌的毒力機制是細菌用來感染宿主、逃避免疫系統、並造成組織損傷或疾病的各種分子和結構。以下列舉三種主要的細菌毒力機制：

(a) 黏附與定殖 (Adhesion and Colonization)

• 機制介紹：細菌需要先附著在宿主細胞表面或組織上，才能進一步擴散和定殖。許多細菌利用其表面的結構，如菌毛 (pili/fimbriae) 或莢膜 (capsule)，來特異性地結合宿主細胞表面的受體分子。這種結合是感染的第一步，使得細菌能夠在特定的宿主部位生存並繁殖。
• 舉例：
  • 大腸桿菌 (Escherichia coli)：某些引起泌尿道感染 (UTI) 的大腸桿菌菌株，其表面的黏附素 (adhesins)，例如 P 菌毛 (P pili)，可以特異性地結合泌尿道上皮細胞的受體，進而引起感染。

(b) 侵襲性酵素與毒素 (Invasive Enzymes and Toxins)

• 機制介紹：細菌可以分泌多種酵素來分解宿主組織，破壞細胞結構，或產生毒素來干擾宿主細胞的正常功能，從而促進細菌的侵入和擴散。
  • 侵襲性酵素：例如膠原酶 (collagenase)、透明質酸酶 (hyaluronidase) 等，可以分解結締組織的成分，幫助細菌穿透組織屏障。
  • 毒素 (Toxins)：
    • 外毒素 (Exotoxins)：由細菌分泌到細胞外，種類繁多，作用多樣。例如，神經毒素 (neurotoxins) 影響神經系統，腸毒素 (enterotoxins) 影響腸道，細胞毒素 (cytotoxins) 直接殺死細胞。

本題考查細菌水平基因轉移 (Horizontal Gene Transfer, HGT) 的主要機制。HGT 是細菌演化和適應環境的重要方式，也是抗藥性基因傳播的主要途徑。

解題思路：

1. 核心概念：理解水平基因轉移的定義，即將遺傳物質從一個生物體傳遞到另一個非親代生物體。
2. 機制識別：辨識出細菌常見的三種水平基因轉移機制：轉化 (Transformation)、轉導 (Transduction) 和接合 (Conjugation)。
3. 機制介紹：對這三種機制，分別描述其過程、參與的分子（如質體、病毒等）以及遺傳物質的傳遞方式。

詳解：

水平基因轉移 (Horizontal Gene Transfer, HGT) 是指細菌將遺傳物質（DNA）從一個細胞傳遞到另一個細胞，而這兩個細胞之間並非親代與子代的關係。這與垂直基因轉移（從親代傳遞給子代）相對。HGT 在細菌演化、基因多樣性增加以及抗藥性基因的傳播中扮演著關鍵角色。細菌主要的水平基因轉移機制有三種：

(a) 轉化 (Transformation)

• 機制介紹：這是指細菌直接吸收環境中游離的 DNA 片段，並將其整合到自己的基因組中的過程。能夠吸收外源 DNA 並整合的細菌稱為「感受態細菌」(competent bacteria)。這種外源 DNA 可以來自死亡的細菌。
• 過程：當細菌暴露於環境中的 DNA 時，其細胞膜和細胞壁上的特定蛋白質會結合 DNA，然後將 DNA 轉運到細胞質內。DNA 隨後可能被降解，或者，如果 DNA 與細菌的基因組有足夠的同源性，則可以透過重組 (recombination) 的方式整合到細菌的染色體上。
• 例子：某些鏈球菌 (Streptococcus) 和芽孢桿菌 (Bacillus) 在特定生長條件下會自然轉化，但許多細菌也可以透過實驗室處理（如化學處理或電穿孔）使其進入感受態。

(b) 轉導 (Transduction)

• 機制介紹：這是指透過噬菌體 (bacteriophage, 簡稱 phage) 來傳遞細菌 DNA 的過程。噬菌體是一種感染細菌的病毒。
• 過程：

本題考查聚合酶鏈式反應 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 的基本原理，這是分子生物學中用於擴增特定 DNA 片段的重要技術，在診斷學上應用廣泛。

解題思路：

1. 核心概念：理解 PCR 的目的是「體外」大量複製特定 DNA 序列。
2. 關鍵組件：列出 PCR 反應所需的關鍵成分：DNA 模板、引子 (primers)、DNA 聚合酶 (DNA polymerase)、dNTPs、緩衝液。
3. 反應循環：描述 PCR 的三個基本步驟（變性、退火、延伸）如何重複進行，以及每個步驟的溫度和目的。
4. 結果：說明經過多次循環後，目標 DNA 片段如何呈指數級增長。

詳解：

聚合酶鏈式反應 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 是一種體外（in vitro）技術，用於在短時間內將特定的 DNA 片段進行指數級的擴增。其原理基於 DNA 的半保留複製機制，並透過重複的溫度循環來實現。

PCR 的基本原理與步驟：

PCR 反應通常包含以下關鍵成分：

• DNA 模板 (DNA Template)：含有目標 DNA 序列的樣本。
• 引子 (Primers)：一段短的、單鏈的 DNA 序列（通常 18-25 個鹼基），能夠與模板 DNA 的兩側互補配對，標定出要擴增的區域。通常需要一對引子，分別是正向引子 (forward primer) 和反向引子 (reverse primer)。
• DNA 聚合酶 (DNA Polymerase)：一種能夠在引子下游合成新 DNA 鏈的酵素。常用的聚合酶是從耐高溫的細菌（如 Thermus aquaticus）分離出來的 Taq 聚合酶，因為它能在 PCR 的高溫步驟中保持活性。
• 脫氧核苷酸三磷酸 (dNTPs)：DNA 合成的四種基本單元（dATP, dGTP, dCTP, dTTP），作為聚合酶合成新 DNA 鏈的原料。
• 緩衝液 (Buffer)：提供適當的離子環境（如 Mg$^{2+}$ 離子，作為聚合酶的輔因子）和 pH 值，以維持酵素活性。

本題考查醫學微生物實驗室中，針對腹瀉病人糞便檢體的分離和鑑定技術，特別是針對對萬古黴素治療無效的細菌。

解題思路：

1. 核心概念：理解腹瀉常見病原菌的種類，以及實驗室診斷腹瀉的標準流程。
2. 特殊考量：題目提示「萬古黴素治療未改善」，這暗示了病原菌可能對萬古黴素有抗藥性，或者不是常見的對萬古黴素敏感的菌種（如梭狀芽孢桿菌）。需要考慮能夠引起腹瀉且不被萬古黴素抑制的細菌。
3. 分離培養：描述從糞便檢體中分離細菌的標準培養步驟，包括使用選擇性培養基。
4. 鑑定方法：列出初步和進一步的鑑定方法，以確定分離出的細菌種類。

詳解：

當面臨一位經醫師判斷為細菌感染所致、但對萬古黴素治療無效的腹瀉病人時，作為醫檢實驗室人員，我們需要系統性地從糞便檢體中分離並鑑定出致病菌。萬古黴素 (Vancomycin) 主要對革蘭氏陽性菌有效，特別是腸球菌 (Enterococcus) 和產氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens) 等。如果病人對萬古黴素治療無效，可能的原因包括：

• 病原菌是對萬古黴素天然抗藥的細菌。
• 病原菌是萬古黴素敏感菌，但感染部位或嚴重程度超出了藥物作用範圍（較少見於單純腹瀉）。
• 病原菌是革蘭氏陰性菌，對萬古黴素本來就無效。
• 病原菌是萬古黴素抗藥性的革蘭氏陽性菌，如萬古黴素抗藥性腸球菌 (VRE) 或萬古黴素抗藥性金黃色葡萄球菌 (VRSA)。
• 雖然醫師判斷是細菌感染，但實際病因可能是病毒、寄生蟲或非感染性因素。

基於這些考量，分離流程應涵蓋常見的腹瀉病原菌，並對萬古黴素抗藥性菌種有所預備。

分離與鑑定步驟：

1. 檢體處理與初步篩選：

   • 接收與記錄：接收糞便檢體，檢查是否符合要求，並記錄病人資訊。
   • 直接鏡檢：在某些情況下，可進行糞便直接鏡檢，尋找寄生蟲卵、蟲體或特定形態的細菌，但對於分離致病菌，培養是主要手段。

2. 培養 (Culturing)：

   • 接種培養基：將糞便檢體塗抹（或稀釋後塗抹）在多種選擇性與鑑別性培養基上，以分離不同類型的細菌。

     • MacConkey 培養基 (MAC)：用於分離和鑑別革蘭氏陰性腸道菌。能發酵乳糖的菌（如大腸桿菌）會形成粉紅色菌落，不能發酵乳糖的菌（如沙門氏菌、志賀氏菌）則形成無色菌落。
     • Hektoen Enteric Agar (HEA) 或 Xylose Lysine Deoxycholate (XLD) 培養基：這些是更具選擇性的培養基，用於分離沙門氏菌 (Salmonella) 和志賀氏菌 (Shigella)。它們能抑制腸道正常菌群，並具有鑑別特性（如硫化氫產生、乳糖發酵）。
     • Salmonella-Shigella Agar (SS Agar)：也是一種選擇性培養基，用於分離沙門氏菌和志賀氏菌。
     • CHROMagar O157:H7 或 SMAC 培養基：如果懷疑有腸道出血性大腸桿菌 O157:H7，則需要使用這類培養基。O157:H7 是乳糖不發酵菌，在 SMAC 上形成無色菌落。
     • Campylobacter 培養基：如 Skirrow's medium 或 selective agar，配合微好氧 (microaerophilic) 環境培養，用於分離彎曲桿菌 (Campylobacter)。
     • 革蘭氏陽性菌培養基：由於病人對萬古黴素治療無效，需要考慮耐萬古黴素的革蘭氏陽性菌。例如，可以使用含有萬古黴素的培養基來篩選 VRE（如 Enterococcus faecium 或 Enterococcus faecalis）。也可以使用其他培養基來分離金黃色葡萄球菌。

   • 培養條件：

     • 大多數腸道細菌在 $35-37^\circ C$ 的好氧環境下培養 18-24 小時。
     • Campylobacter 需要微好氧環境（含 5-10% $O_2$, 5-10% $CO_2$）和較高溫度（約 $42^\circ C$）。

本題考查 A 型流感病毒的複製週期及其演化機制，特別是抗原漂移的發生。

解題思路：

1. 核心概念：理解病毒複製的基本模式，以及 A 型流感病毒的特點（RNA 病毒、分節基因組）。
2. 複製過程 (Part 1)：
   • 步驟：依序描述病毒的進入、脫殼、基因組複製與轉錄、蛋白質合成、組裝與出芽釋放。
   • 關鍵點：注意 A 型流感病毒的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的作用，以及基因組分節的特點。
3. 抗原漂移 (Part 2)：
   • 定義：解釋抗原漂移 (antigenic shift) 是什麼，與抗原變異 (antigenic drift) 的區別。
   • 機制：闡述基因重配 (reassortment) 是如何導致抗原漂移的，並指出哪個複製步驟與此機制最相關。

詳解：

Part 1: A 型流感病毒的複製過程

A 型流感病毒是一種 RNA 病毒，屬於正黏液病毒科 (Orthomyxoviridae)。其基因組由 8 個獨立的 RNA 片段組成（負鏈 RNA 病毒）。其複製過程主要發生在宿主細胞的細胞核內，這在 RNA 病毒中是比較特殊的。

A 型流感病毒的複製週期包括以下主要步驟：

1. 吸附 (Adsorption/Attachment)：病毒表面的血球凝集素 (Hemagglutinin, HA) 醣蛋白與宿主細胞表面的唾液酸受體 (sialic acid receptors) 結合，從而識別並附著到宿主細胞上。

2. 進入 (Entry)：病毒透過與細胞膜融合的方式進入宿主細胞。這個過程通常發生在細胞膜的內吞作用 (endocytosis) 之後。內吞囊泡 (endocytic vesicle) 內的病毒顆粒，在酸性環境下（pH 降低），HA 蛋白會發生構象變化，促進病毒包膜與內吞囊泡膜融合，釋放病毒的核殼體 (nucleocapsid) 到細胞質中。

3. 脫殼 (Uncoating)：病毒核殼體進入細胞質後，會被運輸到細胞核。在細胞核內，病毒的 RNA 基因組片段與其攜帶的病毒 RNA 聚合酶複合體 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) 一起，從核蛋白 (NP) 和其他病毒蛋白的包膜中釋放出來，進入細胞核。

4. 基因組複製與轉錄 (Replication and Transcription)：

   • A 型流感病毒的基因組是負鏈 RNA ((-)RNA)，它不能直接作為 mRNA 被翻譯。病毒必須先利用其攜帶的 RdRp 將 (-)RNA 轉錄成互補的 mRNA (cRNA)。
   • mRNA 轉錄：病毒的 RdRp 利用 (-)RNA 作為模板，合成互補的 mRNA。這些 mRNA 會被輸送到細胞質中進行翻譯，合成病毒的結構蛋白和非結構蛋白（如 PB1-F2, NEP）。
   • 基因組複製：病毒的 RdRp 還能將 (-)RNA 轉錄成完整的 (+)RNA 互補鏈 (cRNA)。然後，以這個 cRNA 為模板，再合成大量的 (-)RNA 基因組拷貝，以供組裝到新的病毒顆粒中。這個過程發生在細胞核內。
   • 帽子捕獲 (Cap snatching)：病毒的 RdRp 在合成 mRNA 時，採用一種特殊的機制稱為「帽子捕獲」。它會「竊取」宿主細胞 mRNA 的 5' 端帽子結構（m$^{7}$GpppN），並將其加到病毒 mRNA 的 5' 端，這樣病毒 mRNA 才能在細胞質中被宿主的核糖體識別並翻譯。

5. 蛋白質合成 (Protein Synthesis)：病毒的 mRNA 在宿主細胞質的核糖體上進行翻譯，合成病毒的各種蛋白質，包括 HA, NA (神經胺酸酶, Neuramin

本題考查愛滋病病毒 (HIV) 的致病機轉，以及愛滋病 (AIDS) 患者的終末期病變。

解題思路：

1. 核心概念：理解 HIV 的主要攻擊對象是免疫系統中的特定細胞，以及由此導致的免疫功能缺陷。
2. HIV 攻擊免疫系統：
   • 目標細胞：明確指出 HIV 主要感染 CD4$^+$ T 細胞（輔助性 T 細胞），以及巨噬細胞、樹突狀細胞等。
   • 複製與破壞：描述 HIV 在 CD4$^+$ T 細胞內的複製過程，以及如何導致這些細胞的死亡（直接細胞毒性、免疫系統對受感染細胞的清除、細胞凋亡等）。
   • 免疫功能下降：解釋 CD4$^+$ T 細胞數量下降和功能喪失如何導致整體免疫系統的崩潰，特別是細胞免疫和體液免疫的協同作用受損。
3. AIDS 患者的死亡原因：
   • 定義：簡述 AIDS 是 HIV 感染的晚期階段，免疫系統嚴重受損。
   • 機會性感染 (Opportunistic Infections, OIs)：列舉常見的、發生在免疫功能低下者身上的機會性感染，這些感染對免疫功能正常者通常不構成威脅，但在 AIDS 患者身上卻可能致命。
   • 惡性腫瘤 (Malignancies)：列舉與免疫缺陷相關的惡性腫瘤，例如 Kaposi's 氏肉瘤、某些淋巴瘤等。
   • 器官衰竭：說明長期的病毒感染、機會性感染或腫瘤可能導致多器官衰竭。

詳解：

人類免疫缺乏病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 是一種逆轉錄病毒，它主要感染並摧毀人體的免疫系統，特別是 CD4$^+$ T 細胞（輔助性 T 細胞），最終導致獲得性免疫缺乏症候群 (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)。

HIV 如何摧毀免疫系統：

1. 感染目標細胞：

   • HIV 的主要目標細胞是帶有 CD4 表面標記的免疫細胞，其中最關鍵的是 CD4$^+$ T 細胞（輔助性 T 細胞）。這些細胞在啟動和協調體液免疫和細胞免疫反應中起著核心作用。
   • HIV 也感染其他免疫細胞，如單核細胞/巨噬細胞 (monocytes/macrophages) 和樹突狀細胞 (dendritic cells)，這些細胞也表達 CD4 受體或 CCR5/CXCR4 輔助受體。

2. 病毒複製與細胞死亡：

   • HIV 透過其表面的 gp120 蛋白與 CD4 受體結合，並與輔助受體（如 CCR5 或 CXCR4）結合，從而進入宿主細胞。
   • 進入細胞後，HIV 利用其逆轉錄酶 (reverse transcriptase) 將其 RNA 基因組逆轉錄成雙鏈 DNA。
   • 這個病毒 DNA（稱為前病毒 DNA, proviral DNA）隨後透過整合酶 (integrase) 整合到宿主細胞的染色體 DNA 中。
   • 一旦整合，前病毒 DNA 就成為宿主細胞基因組的一部分，並在宿主細胞分裂時被複製。病毒的基因也可以被轉錄和翻譯，產生新的病毒蛋白和 RNA 基因組。
   • 病毒的 RNA 基因組和蛋白質在細胞內組裝成新的病毒顆粒，然後透過出芽方式釋放，感染新的細胞。
   • HIV 感染過程會導致 CD4$^+$ T 細胞的死亡，有多種機制：
     • 直接細胞毒性：病毒複製過程中產生的病毒蛋白可能直接毒害細胞。
     • 細胞凋亡 (Apoptosis)：感染過程可能誘導細胞發生程式性死亡。
     • 免疫系統的清除：宿主免疫系統（如細胞毒性 T 細胞）可能會識別並殺死被 HIV 感染的細胞。
     • 細胞功能失調：即使細胞未死亡，其功能也可能受到損害，無法正常發揮輔助作用。

3. 免疫系統的崩潰：

   • 隨著時間推移，HIV 持續感染和殺死 CD4$^+$ T 細胞，導致其數量逐漸下降。
   • CD4$^+$ T 細胞數量的嚴重減少，使得人體無法有效地啟動和維持針對病原體的免疫反應。這不僅削弱了細胞免疫（如 T 細胞對病毒和腫瘤細胞的殺傷力），也影響了體液免疫（如 B 細胞產生抗體的效率）。

本題考查如何設計實驗來證明人類乳突病毒 (HPV) 與子宮頸癌之間的因果關係。這涉及流行病學、分子生物學和病理學等多方面的證據。

解題思路：

1. 核心概念：理解證明病原體與疾病之間因果關係的標準（如 Koch's postulates，雖然對病毒不完全適用，但其精神是重要的）。對於病毒致癌，需要證明病毒的存在、其致癌基因的功能、以及其在致癌過程中的作用。
2. 實驗設計原則：設計實驗需考慮以下幾個方面：
   • 關聯性 (Association)：證明 HPV 在子宮頸癌組織中比在正常組織中更普遍。
   • 致病基因功能 (Causality)：證明 HPV 的特定基因（如 E6, E7）具有致癌潛力。
   • 作用機制 (Mechanism)：闡述 HPV 致癌的分子機制。
   • 預防/治療驗證 (Prevention/Therapy)：透過疫苗接種等方式，證明預防 HPV 感染能降低子宮頸癌的發生率。
3. 實驗設計具體方案：
   • 流行病學研究：進行病例對照研究或世代研究，比較子宮頸癌患者與對照組的 HPV 感染率。
   • 分子生物學實驗：
     • 檢測 HPV DNA：在子宮頸癌組織和正常組織中檢測 HPV DNA 的存在，並確定 HPV 的亞型。
     • 原位雜交 (In situ hybridization, ISH) 或 免疫組織化學 (Immunohistochemistry, IHC)：檢測 HPV DNA 或病毒蛋白 (如 E6, E7) 在癌細胞中的表達。
     • 體外實驗：
       • 將 HPV 的致癌基因（如 E6, E7）轉染到正常細胞系中，觀察這些細胞是否發生癌變（轉化）。
       • 研究 E6 和 E7 蛋白如何與宿主細胞的腫瘤抑制蛋白（如 p53 和 pRb）相互作用，導致其失活。
     • 動物模型：將 HPV 致癌基因導入轉基因動物模型，觀察是否誘發腫瘤。
   • 臨床觀察與疫苗研究：
     • 觀察 HPV 疫苗接種後，子宮頸癌發病率是否顯著下降。

詳解：

要證明人類乳突病毒 (Human Papillomaviruses, HPV) 是引起子宮頸癌 (Cervical Cancer) 的病因，需要結合流行病學、分子生物學和臨床觀察等多方面的證據。以下是設計的實驗和研究方案：

I. 流行病學證據 (Epidemiological Evidence)

1. 病例對照研究 (Case-Control Study)：

   • 設計：招募一群確診為子宮頸癌的女性（病例組）和一群沒有子宮頸癌的健康女性（對照組）。
   • 方法：對兩組女性進行 HPV DNA 檢測（例如，透過子宮頸抹片或活檢樣本），檢測是否存在 HPV 感染，並確定 HPV 的類型。
   • 預期結果：若 HPV 感染（特別是高致癌風險型 HPV，如 HPV 16, 18）在子宮頸癌病例組中的比例顯著高於對照組，則證明了 HPV 感染與子宮頸癌之間存在強烈的關聯性。

2. 世代研究 (Cohort Study)：

   • 設計：招募一群 HPV 感染但尚未發展為子宮頸癌的女性（或是一般人群），追蹤她們的健康狀況多年。
   • 方法：定期對這些女性進行子宮頸篩檢，檢測 HPV 感染的持續性、清除情況，以及子宮頸病變（從癌前病變到癌症）的發生。
   • 預期結果：追蹤研究顯示，持續性感染高致癌風險型 HPV 的女性，其發展為子宮頸癌的風險顯著高於 HPV 感染清除或未感染者，這進一步證實了 HPV 感染是子宮頸癌的病因。

II. 分子生物學與細胞學證據 (Molecular and Cellular Evidence)

1. 檢測 HPV 在子宮頸癌組織中的存在與整合：
   • 方法：對子宮頸癌患者的腫瘤組織進行分子生物學檢測，例如：
     • 聚合酶鏈式反應 (PCR)：檢測 HPV DNA 的存在，並可進一步鑑定 HPV 型別。

本題考查 SARS-CoV-2 的細胞進入機制以及抗病毒藥物的開發。

解題思路：

1. 核心概念：理解病毒進入細胞的過程，以及針對病毒複製週期設計藥物的原理。
2. 細胞進入 (Part 1)：
   • 受體識別：明確指出 SARS-CoV-2 的刺突蛋白 (Spike protein, S protein) 是關鍵，它與宿主細胞表面的 ACE2 受體結合。
   • 蛋白酶切割：描述 S 蛋白在病毒進入細胞前或進入過程中需要被宿主細胞的蛋白酶（如 TMPRSS2）切割活化。
   • 進入途徑：說明兩種可能的進入途徑：直接膜融合 (direct membrane fusion) 或透過內吞作用 (endocytosis)，並強調 TMPRSS2 在兩種途徑中的作用。
3. 抗病毒藥物 (Part 2)：
   • 藥物靶點：回顧 SARS-CoV-2 的複製週期，找出可以作為藥物靶點的環節，例如：病毒進入、RNA 複製、蛋白質加工、病毒組裝與釋放。
   • 列舉藥物：列舉已上市或正在研發的抗病毒藥物，並簡要說明其作用機制和靶點。常見的藥物類型包括：RNA 聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、受體結合抑制劑等。

詳解：

Part 1: SARS-CoV-2 如何進入目標細胞

SARS-CoV-2 進入宿主細胞是一個多步驟的過程，其中病毒的刺突蛋白 (Spike protein, S protein) 和宿主細胞表面的血管緊張素轉化酶 2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2) 受體扮演著關鍵角色。

1. 吸附 (Attachment)：

   • SARS-CoV-2 的刺突蛋白 (S protein) 具有一個受體結合域 (Receptor Binding Domain, RBD)，該域能特異性地與人體細胞表面的 ACE2 受體結合。ACE2 受體在人體多種細胞上表達，特別是在肺部 II 型肺泡細胞、心臟、腎臟、腸道等部位，這解釋了 SARS-CoV-2 感染的廣泛性。

2. 蛋白酶切割與活化 (Proteolytic Cleavage and Activation)：

   • 刺突蛋白在與 ACE2 結合後，需要被宿主細胞內的蛋白酶進行切割，才能啟動病毒進入細胞的過程。
   • TMPRSS2：一種絲氨酸蛋白酶 (serine protease)，存在於細胞膜上，它能有效切割 S 蛋白的 S1 和 S2 亞單元，特別是在 S1/S2 斷裂處和 S2' 斷裂處。TMPRSS2 的活化對於病毒透過細胞膜直接融合或內吞後釋放病毒基因組至關重要。
   • 其他蛋白酶：在內吞途徑中，溶酶體內的蛋白酶（如 Cathepsins L 和 B）也可能參與 S 蛋白的切割，幫助病毒從內吞囊泡中釋放。

3. 病毒進入 (Entry)：

   • 途徑一：細胞膜直接融合 (Direct Plasma Membrane Fusion)：在 TMPRSS2 存在且活化的細胞表面，S 蛋白被切割後，病毒包膜可以與細胞質膜直接融合，將病毒的核殼體直接釋放到細胞質中。
   • 途徑二：內吞作用 (Endocytosis)：病毒被細胞透過內吞作用攝入細胞，形成內吞囊泡。在囊泡內，隨著 pH 值下降，病毒 S 蛋白和融合肽 (fusion peptide) 被宿主蛋白酶（如 Cathepsins）切割活化，進而觸發病毒包膜與內吞囊泡膜的融合，釋放病毒基因組到細胞質中。

總結來說，SARS-CoV-2 透過其 S 蛋白與宿主細胞的 ACE2 受體結合，並在宿主蛋白酶（主要是 TMPRSS2）的協助下，經過 S 蛋白的切割活化，最終實現與細胞膜融合或在內吞囊泡內融合，將病毒 RNA 基因組釋放到細胞質中，從而感染細胞。

Part 2: 兩種現有或潛在的抗病毒藥物及其治療標的