108 年 國立臺灣大學腦與心智科學研究所《神經生物學》

核心觀念

本題評量神經生理學中神經元膜電位動態變化的兩大基石理論：

1. 動作電位（Action Potential）的離子機制：神經元質膜對不同離子的通透性（Permeability, $P$）隨電壓閘控通道（Voltage-gated channels）的活化（Activation）、去活化（Inactivation）與去活化解除（Deactivation）而動態改變。
2. 平衡電位與膜電位決定理論：
   • 能斯特方程式（Nernst Equation）：決定單一離子的平衡電位（Equilibrium potential, $E_{\text{ion}}$）。
   • 高曼－霍奇金－凱茲方程式（Goldman-Hodgkin-Katz Voltage Equation, GHK 方程式）：在靜止狀態下，膜電位主要由通透性最高之離子（主要是 $K^+$）決定；當胞外鉀離子濃度改變時，膜電位與神經興奮性將產生相應的生理效應。

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解題方法與詳細推導

(1) 動作電位各階段之離子通透性（Ionic Permeability）動態變化 (6%)

動作電位過程中，質膜對鈉離子（$P_{Na}$）與鉀離子（$P_K$）的通透性歷經五個主要階段的規律轉變：

1. 靜止狀態（Resting State, $V_m \approx -70\text{ mV}$）：

   • 膜上主要開放靜止漏通道（Leak $K^+$ channels），此時鉀離子通透性遠大於鈉離子（$P_K \gg P_{Na}$，相對比例約為 $P_K : P_{Na} \approx 1 : 0.04$）。
   • 電壓閘控鈉通道（VGSC）與電壓閘控鉀通道（VGKC）皆處於關閉狀態（Closed/Deactivated）。

2. 去極化上升相（Depolarizing / Rising Phase）：

   • 膜電位達到閾值（Threshold, 約 $-55\text{ mV}$）時，VGSC 的活化閘門（Activation gate）迅速開啟，引發正回饋機制（Hodgkin cycle）。
   • $P_{Na}$ 爆發性劇增，遠超過 $P_K$（$P_{Na} \gg P_K$，相對比例可達 $P_{Na} : P_K \approx 20 : 1$）。
   • 大量 $Na^+$ 順著電化學梯度內流（Inward current），使膜電位朝 $Na^+$ 的平衡電位（$E_{Na} \approx +60\text{ mV}$）快速衝高，形成超射（Overshoot）。

3. 再極化下降相（Repolarizing / Falling Phase）：

   • $P_{Na}$ 驟降：膜電位去極化達到高峰時，VGSC 的去活化閘門（Inactivation gate / Ball-and-chain）自動關閉，通道進入去活化狀態（Inactivated state）。
   • $P_K$ 顯著攀升：延遲整流電壓閘控鉀通道（Delayed rectifier VGKC）在去極化刺激下延遲開啟。
   • $Na^+$ 內流終止，$K^+$ 大量外流（Outward current），使膜電位迅速由正轉負。

4. 後過極化期（Afterhyperpolarization / Undershoot Phase）：

   • VGSC 逐漸轉回關閉狀態（去活化解除，恢復為可活化狀態），$P_{Na}$ 維持極低水準。
   • VGKC 關閉反應緩慢（Deactivation 遲緩），導致 $P_K$ 仍維持在顯著高於靜止水平的狀態。
   • 膜電位被拉向更接近鉀離子平衡電位（$E_K \approx -90\text{ mV}$）的電位值（約 $-80\text{ mV}$）。

5. 恢復靜止期（Recovery to Resting Potential）：

   • VGKC 完全關閉，$P_K$ 與 $P_{Na}$ 回復至靜止時由漏通道決定的初始通透性比例。
   • 透過 $Na^+/K^+$-ATPase 持續運作，維持跨膜離子濃度梯度。

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(2) 細胞外鉀離子濃度改變 10 倍的影響與原理分析 (6%)

1. 原理推導（Rationales）

根據能斯特方程式（Nernst Equation），鉀離子的平衡電位 $E_K$ 為：

$$E_K = \frac{RT}{zF} \ln \left( \frac{[K^+]_o}{[K^+]_i} \right) = \frac{2.303 RT}{zF} \log_{10} \left( \frac{[K^+]_o}{[K^+]_i} \right)$$

式中：

• $R$ 為理想氣體常數，$T$ 為絕對溫度（以哺乳類體溫 $37^\circ\text{C} = 310\text{ K}$ 計）。
• $z = +1$（$K^+$ 之價數），$F$ 為法拉第常數。
• 在 $37^\circ\text{C}$ 下，$\frac{2.303 RT}{F} \approx 61.5\text{ mV}$（若在常溫 $20^\circ\text{C}$ 下約為 $58\text{ mV}$）。

本題主要考察學生對多巴胺（Dopamine）作為神經傳導物質的理解，包含其判準、作用機制、下游訊號傳導，以及重要的多巴胺迴路及其功能。

多巴胺作為神經傳導物質的判準

神經傳導物質（neurotransmitter）的定義通常包含以下幾個關鍵標準，多巴胺符合這些標準：

1. 神經元內合成酶的存在 (Presence of synthesizing enzyme in the neuron)：

   • 解釋：合成神經傳導物質的酶必須存在於釋放該傳導物質的神經元內。
   • 多巴胺的案例：多巴胺的合成途徑是從酪胺酸（tyrosine）開始，經過酪胺酸羥化酶（tyrosine hydroxylase, TH）催化生成 L-DOPA，再由 L-DOPA 脫羧酶（DOPA decarboxylase, DDC，也稱為芳香族胺基酸脫羧酶 AADC）催化生成多巴胺。這兩種關鍵酶（TH 和 DDC）都存在於多巴胺能神經元內，確保了多巴胺可以在這些神經元中被合成。

2. 刺激釋放並活化突觸後受體 (Released upon stimulation and function as exogenous ligands after activating postsynaptic receptors)：

   • 解釋：當神經元受到電生理刺激（如動作電位傳遞至軸突末梢）時，神經傳導物質應從神經末梢釋放到突觸間隙，並能結合到突觸後膜上的特異性受體，引起突觸後反應。外源性給予的該物質（exogenous ligand）也應能產生類似的效應。
   • 多巴胺的案例：
     • 釋放：多巴胺儲存在突觸前囊泡中，當動作電位到達神經末梢，引起鈣離子（$Ca^{2+}$）內流，觸發囊泡與細胞膜融合，將多巴胺釋放到突觸間隙。
     • 活化突觸後受體：多巴胺結合到突觸後膜上的多巴胺受體（Dopamine Receptors, DRs）。多巴胺受體屬於 G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors, GPCRs），主要分為 D1 樣受體（D1-like family, 包括 D1 和 D5 受體）和 D2 樣受體（D2-like family, 包括 D2, D3, D4 受體）。
     • 受體亞型與下游訊號傳導：
       • D1 樣受體 (D1, D5)：這些受體主要通過激活 Gs 蛋白，進而激活腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase, AC），提高細胞內環磷酸腺苷（cAMP）的濃度。cAMP 作為第二信使，進一步激活蛋白激酶 A（PKA），磷酸化下游的離子通道和其他蛋白質，影響神經元的興奮性。
       • D2 樣受體 (D2, D3, D4)：這些受體主要通過激活 Gi/o 蛋白，抑制腺苷酸環化酶，降低細胞內 cAMP 的濃度。此外，Gi/o 蛋白的 $\beta\gamma$ 亞單元還可以激活鉀離子通道（引起 $K^+$ 外流，使膜電位更負）或抑制鈣離子通道（減少 $Ca^{2+}$ 內流），從而抑制神經元的興奮性。
     • 外源性效應：注射外源性多巴胺或作用於多巴胺受體的藥物，能夠模擬或阻斷多巴胺的生理作用，證明了其作為配體的角色。

本題旨在評估學生對「長時程增強」（Long-Term Potentiation, LTP）的理解程度，這是突觸可塑性（synaptic plasticity）的一種重要形式，被認為是學習和記憶的細胞基礎之一。

長時程增強 (Long-Term Potentiation, LTP)

LTP 是一種在特定刺激條件下，突觸傳遞效率長期增強的現象。它最初在海馬迴的錐體細胞突觸中被發現，但也在大腦皮質、杏仁核等許多區域觀察到。

關鍵特徵與機制：

1. 高頻刺激誘發：LTP 通常需要對突觸施加高頻率（例如，每秒 10-100 次）的刺激，持續一段時間（例如，幾秒鐘到幾分鐘）。這種高頻刺激會導致突觸前神經元釋放出大量的興奮性神經傳導物質（如麩胺酸）。

2. 突觸後神經元的去極化：高頻刺激導致突觸後神經元產生大量興奮性後電位（EPSPs）。當這些 EPSPs 疊加並達到閾值時，會引發突觸後神經元的動作電位。

3. NMDA 受體的關鍵作用：在許多類型的 LTP 中，特別是海馬迴的 CA1 區域，NMDA 受體（N-methyl-D-aspartate receptor）扮演著至關重要的角色。NMDA 受體是一種離子通道，其開啟需要兩個條件：

   • 配體結合：麩胺酸（glutamate）必須結合到 NMDA 受體上。
   • 膜去極化：突觸後膜必須足夠去極化，以驅逐 NMDA 受體通道內的鎂離子（$Mg^{2+}$）阻斷。
     當這兩個條件同時滿足時，NMDA 受體通道打開，允許鈣離子（$Ca^{2+}$）大量內流。

4. 鈣離子作為第二信使：進入突觸後神經元的 $Ca^{2+}$ 離子是觸發 LTP 的關鍵第二信使。 $Ca^{2+}$ 離子可以激活多種細胞內酶，包括：

核心觀念

本題考查腦損傷實驗如何推論學習與記憶的神經基礎。Karl Lashley 讓大鼠學習迷宮，再對大腦皮質施加損傷，觀察其迷宮表現，藉此探討記憶是否儲存在特定皮質位置。

Lashley 根據損傷實驗提出兩個相關觀念：

• 等勢性（equipotentiality）：在某些學習任務中，未受損的皮質區域可部分代償受損區域的功能。
• 大量作用原則（mass action）：皮質損傷對行為表現的影響，較受受損皮質總量影響，而非單一損傷位置決定。

這兩個觀念描述的是 Lashley 對特定實驗結果的解釋，不代表所有皮質區域在所有認知功能中都完全相同。

解題方法與評述

回答第（1）小題，應分清楚「實驗觀察」與「由觀察推得的結論」，再評估這項推論的限制。

（1）對 Lashley 研究的評論

**研究結果與當時的推論：**大鼠迷宮表現受損的嚴重程度與皮質損傷大小相關，卻未與損傷位置呈現明確關聯。Lashley 因此主張，迷宮學習與記憶不由單一皮質區域專屬負責，並以等勢性與大量作用原則解釋此結果。

**研究貢獻：**這些實驗以控制腦部損傷的方式，系統性比較腦損傷位置、範圍與行為表現，將學習與記憶問題轉化為可實驗檢驗的神經科學問題。研究也指出，複雜行為所依賴的記憶表徵，未必能用「一個功能對應一個小腦區」的簡單定位方式說明。

**推論的限制：**損傷位置與受損纖維、周邊組織及大腦網路連結可能同時改變；因此，行為缺損未必只反映被切除皮質本身的功能。迷宮表現也牽涉感覺辨識、空間導航、動作控制、動機與獎賞等能力，表現變差不能直接等同於記憶痕跡消失。此外，損傷後的恢復與其他區域的代償，會影響測得的行為結果。

本題要求解釋五個與神經科學及生理學相關的名詞，涵蓋腦電活動、神經系統疾病、睡眠生理以及生理節律。

(1) 腦電圖 (Electroencephalogram, EEG)

• 定義：腦電圖是一種記錄大腦電活動的無創性技術。它通過將電極放置在頭皮上，來測量神經元群體（尤其是皮質神經元的同步興奮和抑制活動）產生的微弱電位變化。
• 原理：當大量神經元（特別是錐體細胞）同步發生去極化和再極化時，會產生一個可被頭皮電極偵測到的電場。EEG 記錄的是這些電位隨時間的變化，表現為波形。
• 應用：EEG 主要用於診斷和研究各種腦部疾病，如癲癇（epilepsy）、睡眠障礙、腦腫瘤、中風、腦死亡等。它也用於研究認知過程（如注意力、記憶）和睡眠階段。
• 主要腦波類型：根據頻率，EEG 記錄的腦波通常分為 Delta ($\delta$) 波（0.5-4 Hz，深睡）、Theta ($\theta$) 波（4-8 Hz，淺睡、放鬆）、Alpha ($\alpha$) 波（8-13 Hz，清醒放鬆、閉眼）、Beta ($\beta$) 波（13-30 Hz，清醒、活躍思維）和 Gamma ($\gamma$) 波（>30 Hz，高級認知功能）。

(2) 癲癇 (Epilepsy)

• 定義：癲癇是一種以反覆發作的、暫時性的腦功能異常為特徵的神經系統疾病。這種異常是由於大腦神經元出現過度、同步的異常放電引起的。
• 病因：可能由遺傳、腦部創傷、感染、中風、腫瘤、發育異常等引起，約一半的病例原因不明（特發性癲癇）。
• 臨床表現：癲癇發作（seizures）的表現多樣，取決於異常放電發生的腦區和範圍。常見的症狀包括：
  • 局部發作 (Focal seizures)：僅限於大腦某個區域，可能表現為感覺異常、運動抽搐、情緒改變、意識模糊等。
  • 全面性發作 (Generalized seizures)：影響大腦兩側，常伴有意識喪失，如全身性強直-陣攣發作（grand mal）、失神發作（petit mal，小發作）。
• 診斷與治療：主要通過病史、神經系統檢查、腦電圖（EEG）和腦影像學檢查（如 MRI）來診斷。治療方法包括抗癲癇藥物，對於難治性癲癇，可能需要手術治療或迷走神經刺激等。

(3) 睡眠週期 (Sleep cycle)

• 定義：睡眠週期是指人體在一次完整的睡眠過程中，經歷不同睡眠階段的循環過程。一個完整的睡眠週期大約持續 90-110 分鐘。
• 睡眠階段：睡眠分為兩個主要類型：
  • 非快速眼動睡眠 (Non-Rapid Eye Movement sleep, NREM)：佔總睡眠時間約 75-80%。NREM 睡眠又細分為三個階段（根據舊分類為四個階段）：
    • N1 (入睡期)：從清醒過渡到睡眠，腦波變慢，易被喚醒。
    • N2 (淺睡期)：腦波活動減慢，出現睡眠紡錘波（sleep spindles）和 K 複合波（K-complexes）。
    • N3 (深睡期/慢波睡眠)：腦波以慢波（Delta 波）為主，是生理恢復和生長激素分泌的關鍵階段，最難被喚醒。
  • 快速眼動睡眠 (Rapid Eye Movement sleep, REM)：佔總睡眠時間約 20-25%。

本題要求闡述海洛因、尼古丁、安非他命和古柯鹼這四種藥物之所以具有共同的「促使藥物尋求行為」的特質，其背後的神經機制。這涉及到藥物成癮的關鍵神經迴路和分子機制。

藥物促使藥物尋求行為的共同機制

這四種藥物（海洛因、尼古丁、安非他命、古柯鹼）之所以能促使藥物尋求行為，是因為它們都作用於大腦的獎賞迴路 (reward circuitry)，特別是中腦邊緣多巴胺系統 (mesolimbic dopamine system)，導致該系統的多巴胺釋放異常增加，進而改變神經迴路的活動，最終導致成癮行為。

核心機制：增強中腦邊緣多巴胺系統的傳遞

1. 中腦邊緣多巴胺系統：

   • 起始核團：中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。
   • 投射區域：主要投射到伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）、杏仁核、海馬迴和前額葉皮質。
   • 功能：這個系統在動機（motivation）、愉悅感（pleasure）、學習（learning）和獎賞預期（reward anticipation）中扮演核心角色。正常情況下，VTA 的多巴胺能神經元在接收到獎賞預期或實際獎賞時釋放多巴胺到伏隔核，產生愉悅感和強化學習，使個體重複該行為。

2. 藥物如何增強多巴胺傳遞：
   這四種藥物通過不同的分子機制，但最終都殊途同歸地增加了突觸間隙多巴胺的濃度和作用時間，進而過度激活了獎賞迴路。

   • 安非他命 (Amphetamine)：

     • 機制：安非他命是一種興奮劑，它能促進多巴胺從突觸前囊泡釋放到細胞質，並逆轉多巴胺轉運體（DAT）的功能，將細胞質中的多巴胺泵出到突觸間隙。此外，它還能抑制 MAO 對多巴胺的降解。
     • 結果：導致突觸間隙多巴胺濃度急劇升高，強烈激活伏隔核的多巴胺受體。

   • 古柯鹼 (Cocaine)：

     • 機制：古柯鹼主要通過阻斷多巴胺轉運體（DAT）來發揮作用。DAT 負責將突觸間隙的多巴胺再攝取回突觸前神經元。古柯鹼與 DAT 結合，阻止了多巴胺的再攝取。
     • 結果：使突觸間隙的多巴胺停留時間延長，濃度升高，持續刺激突觸後多巴胺受體。

   • 海洛因 (Heroin)：

     • 機制：海洛因是一種阿片類藥物，它本身不直接作用於多巴胺系統。海洛因進入大腦後會被代謝為嗎啡（morphine）。

本題考察學生對帕金森氏症治療的藥物機制以及小腦神經生理學的理解。

(1) L-DOPA 治療帕金森氏症的機制

• 帕金森氏症 (Parkinson's disease, PD)：
  帕金森氏症是一種神經退化性疾病，其主要病理特徵是大腦中腦的黑質緻密部（Substantia Nigra pars compacta, SNc）多巴胺能神經元進行性退化，導致紋狀體（striatum）的多巴胺能神經遞質嚴重缺乏。多巴胺在運動控制中扮演關鍵角色，其缺乏會引起帕金森氏症的典型運動症狀，如靜止性顫抖（tremor at rest）、運動遲緩（bradykinesia）、肌僵直（rigidity）和姿勢不穩（postural instability）。

• L-DOPA (左旋多巴)：
  L-DOPA 是多巴胺的前驅物（precursor）。它是一種胺基酸，可以通過血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），這是多巴胺本身無法做到的（因為多巴胺分子極性較大，無法自由穿過細胞膜）。

• 治療機制：

  1. 進入大腦：口服 L-DOPA 後，它被腸道吸收，然後進入血液循環。由於 L-DOPA 能夠穿過血腦屏障，它能到達大腦。
  2. 轉化為多巴胺：在進入大腦後，L-DOPA 會被腦內的芳香族胺基酸脫羧酶（Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC，也稱為 DOPA decarboxylase）轉化為多巴胺。
  3. 補充多巴胺：這些新合成的多巴胺可以在紋狀體中補充因神經元退化而減少的多巴胺儲備，並釋放到突觸間隙，激活突觸後的多巴胺受體（主要是 D1 和 D2 受體）。
  4. 緩解症狀：通過恢復紋狀體的多巴胺水平，L-DOPA 能夠部分恢復基底神經節的正常功能，從而顯著緩解帕金森氏症的運動症狀，特別是運動遲緩和肌僵直。

• 藥物組合：
  為了提高 L-DOPA 的療效並減少周邊副作用（如噁心、嘔吐，因為 L-DOPA 在周邊組織也會被轉化為多巴胺），通常會將 L-DOPA 與 AADC 抑制劑（如卡比多巴 Carbidopa 或班瑞塞賓 Benserazide）一起服用。這些抑制劑不能穿過血腦屏障，因此它們只在周邊組織抑制 AADC 的活性，減少 L-DOPA 在周邊的轉化，使其能有更高比例進入大腦。

(2) 小腦長時程抑制 (Cerebellar Long-Term Depression, LTD)

本題考察學生對「瀰漫性調質系統」(Diffuse Modulatory Systems) 的理解，包括其基本原理和至少兩個具體的系統範例。

瀰漫性調質系統 (Diffuse Modulatory Systems)

• 定義：瀰漫性調質系統是指大腦中一組由少數神經元構成的神經迴路，這些神經元發出軸突，廣泛投射到大腦的廣大區域，釋放神經調質（neuromodulators），這些調質物質能夠影響大量神經元的活動。它們不像傳統的神經傳導物質那樣只作用於特定的突觸，而是通過擴散作用（volume transmission）來影響大範圍的神經元群體，調節其整體興奮性、可塑性和功能狀態。

• 基本原理與特徵：

  1. 起源於少量細胞體：調質系統的神經元數量相對較少，但它們的軸突卻非常廣泛地分散。
  2. 廣泛的投射：這些神經元的軸突分支眾多，可以同時影響大腦皮質、邊緣系統、丘腦、小腦等眾多區域的神經元。
  3. 神經調質的釋放：釋放的神經化學物質（神經調質）不僅在突觸處釋放，也可以在突觸外（非突觸性釋放）擴散到細胞外液中，作用於附近的或遠處的神經元。
  4. 調節而非直接傳遞信號：它們主要調節神經元的興奮性、離子通道的開放、神經傳導物質的釋放、突觸的可塑性等，而不是直接傳遞特定的感覺或運動信息。它們決定了神經系統的「背景狀態」或「模式」，影響著覺醒、注意力、情緒、學習、記憶等高級認知功能。
  5. 作用時間長：相較於快速的神經傳導，神經調質的作用通常更緩慢但持續時間更長。
  6. 多樣化的受體：它們作用的受體多為 G 蛋白偶聯受體（GPCRs），可以引發複雜的細胞內信號級聯反應。

兩個瀰漫性調質系統的例子：

1. 多巴胺能系統 (Dopaminergic System)：
   • 起源：主要位於中腦的腹側被蓋區（VTA）和黑質（Substantia Nigra）。
   • 神經調質：多巴胺 (Dopamine)。
   • 投射與功能：
     • 中腦邊緣通路 (Mesolimbic pathway)：從 VTA 投射到伏隔核、杏仁核、海馬迴，調節獎賞、動機、愉悅感、學習和成癮。