109 年 國立臺灣大學環境與職業健康科學研究所乙組《生物統計學及流行病學》

核心觀念

本題考的是含有右截尾資料的 Kaplan–Meier 生存分析。

在死亡時間 $t_i$：

• $n_i$：死亡發生前仍在追蹤中的人數

• $d_i$：該時間的死亡人數

• 精確死亡機率：

  $q_i=\frac{d_i}{n_i}$

• 該時間點的條件存活機率：

  $p_i=1-q_i=\frac{n_i-d_i}{n_i}$

• 累積存活機率：

  $S(t_i)=\prod_{t_j\leq t_i}\frac{n_j-d_j}{n_j}$

截尾者不算死亡，但從截尾時間之後不再列入風險人數。

第 1 題解題

各死亡時間的風險人數為：

$n_2=20,\quad n_8=17,\quad n_{15}=15,\quad n_{17}=14,\quad n_{19}=13,\quad n_{23}=11$

例如 $t=8$ 時，前面已有 1 人死亡、2 人截尾，因此：

$n_8=20-1-1-1=17$

依照原表格式填寫如下：

截尾時間不產生死亡機率，也不乘上新的存活因子；但截尾者會使後續死亡時間的風險人數減少。

第 2 題

最後一次死亡發生在第 23 個月，之後至第 24 個月沒有新的死亡，因此：

本題主要考察對不同隨機變數性質的理解，以及選擇最適合描述它們的機率分布。

核心觀念：

• 機率分布 (Probability Distribution): 描述一個隨機變數所有可能取值的機率。
• 二元分布 (Bernoulli Distribution): 描述只有兩種可能結果（成功/失敗，是/否）的單一試驗。
• 二項分布 (Binomial Distribution): 描述 $n$ 次獨立的伯努利試驗中，成功次數的機率。
• 卜瓦松分布 (Poisson Distribution): 描述在固定時間或空間間隔內，隨機獨立事件發生的次數。

A. Whether the study participants are healthy or not

這個變數只有兩種可能的結果：「健康」(Healthy) 或「不健康」(Not healthy)。這是一個典型的二元結果。

• 最適合的機率分布： 二元分布 (Bernoulli Distribution)。
  伯努利分布適用於單一的、只有兩種結果的隨機試驗。在這裡，我們可以將「健康」視為一種結果（例如成功），「不健康」視為另一種結果（例如失敗）。

  如果我們考慮的是一個樣本中有多位受試者，且我們想知道其中有多少人健康，那麼這會變成二項分布。但題目問的是「Whether the study participants are healthy or not」，這暗示的是單一個體，或者單一次的判斷。

【答案】二元分布 (Bernoulli Distribution)

B. Number of people who are sick out of 1000 study participants

本題主要考察對線性迴歸模型中殘差分析的理解。殘差分析是評估迴歸模型假設是否滿足的重要步驟。

核心觀念：

• 線性迴歸 (Linear Regression): 建立一個或多個自變數與一個應變數之間的線性關係模型。
• 殘差 (Residual): 實際觀測值與模型預測值之間的差異。
• 殘差分析 (Residual Analysis): 透過檢查殘差來評估模型的適用性、識別潛在問題（如非線性、異質變異、異常值、獨立性違反等）。
• 模型假設 (Model Assumptions): 線性迴歸模型通常假設：
  1. 線性關係 (Linearity)
  2. 殘差獨立性 (Independence of errors)
  3. 殘差的常態性 (Normality of errors)
  4. 殘差的同質變異性 (Homoscedasticity of errors)

A. Please explain what is residual

殘差 (Residual) 是指在一個統計模型（特別是迴歸模型）中，實際觀測到的應變數值與該模型根據自變數值所預測的應變數值之間的差異。

數學上，對於一個觀測值 $i$，其殘差 $e_i$ 定義為：
$e_i = y_i - \hat{y}_i$
其中：

• $y_i$ 是第 $i$ 個觀測值的實際應變數值。
• $\hat{y}_i$ 是根據迴歸模型預測的第 $i$ 個觀測值的應變數值。

殘差代表了模型未能解釋的變異部分，或者說是模型預測的誤差。在殘差分析中，我們檢查這些殘差的性質，以判斷模型是否良好地擬合了數據，以及模型的基本假設是否得到滿足。

【答案】殘差是實際觀測值與模型預測值之間的差異，代表了模型未能解釋的部分。

B. Please describe what should be checked regarding the residual distributions

在進行線性迴歸的殘差分析時，我們需要檢查殘差的幾個關鍵性質，以確保模型假設的滿足。這些檢查主要圍繞殘差的分布、獨立性和變異性。

1. 殘差的獨立性 (Independence of Residuals)：

   • 檢查方法： 繪製殘差圖（Residual Plot），其中橫軸為預測值 ($\hat{y}$) 或自變數值，縱軸為殘差 ($e_i$)。觀察圖形中是否存在任何模式。
   • 檢核內容：
     • 隨機散佈： 如果殘差在預測值圖中隨機散佈在零線周圍，沒有明顯的模式，則表明殘差是獨立的。
     • 模式識別： 如果出現曲線模式、扇形（喇叭形）模式、或者殘差隨預測值增大（或減小）而系統性地增大（或減小），則可能違反獨立性假設。
     • 時間序列圖： 如果數據有時間順序，繪製殘差對時間的圖。如果出現自相關（前一個殘差與後一個殘差相關），則違反獨立性。
   • 違反時的影響： 違反獨立性（例如自相關）會導致標準誤估計不準確，從而影響假設檢定和信賴區間的有效性。

2. 殘差的常態性 (Normality of Residuals)：

   • 檢查方法：

本題主要考察流行病學研究設計中的偏差（bias）和干擾（confounding）問題，特別是在世代研究和病例對照研究中的應用。

核心觀念：

• 病例對照研究 (Case-Control Study): 從結果（疾病）出發，回溯尋找暴露史，比較病例組（有疾病）和對照組（無疾病）的暴露比例。
• 偏差 (Bias): 系統性誤差，導致研究結果與真實情況（無偏差的真實效應）產生偏差。
  • 選擇偏差 (Selection Bias): 由於病例組和對照組的選擇方式不同而產生的偏差。
  • 資訊偏差 (Information Bias): 由於對暴露或結果的測量不準確或不一致而產生的偏差。
    • 回憶偏差 (Recall Bias): 病人更容易回憶起與疾病相關的暴露史。
    • 觀察者偏差 (Observer Bias): 觀察者對不同組別的受試者評價不一致。
• 非差異性偏差 (Non-differential Bias): 偏差對病例組和對照組的影響是相同的，通常會將效應值（如 OR）推向虛無（null）。
• 差異性偏差 (Differential Bias): 偏差對病例組和對照組的影響是不同的，可能將效應值推向虛無，也可能推離虛無，甚至改變效應的方向。
• 干擾 (Confounding): 第三個變數（干擾因子）同時與暴露和結果相關，導致暴露與結果之間出現虛假的關聯或掩蓋真實的關聯。
  • 干擾因子三要素：
    1. 與疾病（結果）相關。
    2. 與暴露（自變數）相關。
    3. 不是暴露與疾病之間的「中介變數」。
• 控制干擾的方法：
  • 研究設計階段： 隨機化 (Randomization, 主要用於 RCT)、限制 (Restriction)、配對 (Matching)。
  • 數據分析階段： 分層分析 (Stratification)、多變量迴歸分析 (Multivariable Regression)。

A. 偏差的影響 (Bias)

本題在探討不同測量暴露（吸菸）的方法對研究結果（吸菸與哮喘風險）的偏差影響。

i. By using self-reported data before diagnosis, smoking was defined by ever or never smoking among asthma patients and controls.

• 情況分析： 在診斷前使用自我回報的吸菸史，並將吸菸定義為「曾經吸過」或「從未吸過」。
• 潛在偏差類型：
  • 回憶偏差 (Recall Bias)： 這是最主要的潛在偏差。哮喘患者（病例組）可能比健康人（對照組）更傾向於回憶或報告他們與哮喘可能相關的暴露，例如吸菸史。他們可能更仔細地回憶，或者因為疾病的影響而改變對吸菸史的回憶。
  • 資訊偏差 (Information Bias)： 如果回憶偏差存在，它可能是差異性的，因為病例組（哮喘患者）和對照組（健康者）對吸菸史的回憶可能不同。
• 偏差方向：
  • 如果回憶偏差是差異性的：
    • 如果哮喘患者（病例組）比對照組更傾向於「記得」自己吸過菸（即使實際情況差異不大），那麼病例組報告「曾吸菸」的比例會被高估，或者對照組報告「從未吸菸」的比例會被高估。
    • 這將導致病例組的吸菸暴露比例被高估，或者對照組的吸菸暴露比例被低估。
    • 如果吸菸確實會增加哮喘風險，這種差異性回憶偏差會將吸菸與哮喘之間的關聯（Odds Ratio, OR）推離虛無（away from the null），即高估其關聯性。
    • 反之，如果病例組更容易忘記自己吸菸史，則會將 OR 推向虛無。
  • 題目敘述： 題目問的是「estimated results may be biased away or toward the null」。在這種情況下，最常見的差異性回憶偏差是，患病者（病例組）會更仔細地回憶可能與疾病相關的暴露，因此他們可能更高估自己暴露的程度（例如，將「偶爾吸」回憶成「曾吸菸」），或者對照組回憶不那麼仔細。這通常會推離虛無，即高估風險。

【答案】此情況下可能存在差異性回憶偏差。哮喘患者（病例組）可能比健康人（對照組）更仔細地回憶吸菸史，或者受到疾病影響而改變回憶。如果病例組傾向於高估吸菸暴露，則會將吸菸與哮喘之間的關聯（OR）推離虛無（away from the null），即高估風險。

ii. By using self-reported data before diagnosis, smoking was measured by pack-year among asthma patients and was measured by ever/never smoking among controls.

• 情況分析： 病例組（哮喘患者）使用「包年 (pack-year)」來量化吸菸史，而對照組（健康者）僅使用「曾吸菸/未吸菸」的二元變數。
• 潛在偏差類型：
  • 資訊偏差 (Information Bias)： 測量方法的不一致（異質測量）是主要的資訊偏差來源。
  • 回憶偏差 (Recall Bias)： 仍然存在，但不同組別的測量方式不同，使得偏差的影響更複雜。
• 偏差方向：
  • 測量方法的差異： 「包年」提供了一個更精確的暴露劑量信息，而「曾吸菸/未吸菸」是一個粗略的分類。
  • 如果回憶偏差同時存在：
    • 病例組（哮喘患者）的回憶可能受到疾病影響，他們在計算 pack-year 時可能傾向於高估或低估。
    • 對照組的「曾吸菸/未吸菸」的分類也可能受到回憶偏差影響。
  • 差異性偏差： 由於測量方法不同，偏差對兩組的影響很可能是不同的。
    • 情況一： 如果病例組（包年）的測量比對照組（二元）更容易受到差異性回憶偏差的影響，且這種偏差傾向於高估吸菸暴露，那麼病例組的吸菸暴露「水平」可能會被高估。這可能導致將 OR 推離虛無。
    • 情況二： 或者，如果「包年」的測量本身不準確（例如，人們難以準確回憶吸菸年數和每天吸幾包），而對照組的二元分類相對簡單，那麼這種測量不準確性可能更影響病例組。
    • 更複雜的分析： 考慮到 pack-year 是一個連續變數，而 ever/never 是一個二元變數。將 pack-year 轉換為二元變數（例如，設定一個閾值，如 >10 pack-year 為「吸菸者」）來與對照組比較，會損失信息。如果直接使用 pack-year，則需要與對照組的二元變數進行複雜的比較（例如，將對照組的「曾吸菸」轉換為一個大致的 pack-year 範圍，這非常困難且不準確）。
    • 最可能影響： 這種測量方法的不一致性，特別是當 pack-year 的測量本身就容易有回憶偏差時，很可能會導致差異性偏差。