112 年 國立臺灣大學病理學研究所《病理學》

此題主要在考驗學生對發炎反應中，白血球從血管內遷移至血管外的機轉的理解。

白血球外滲（Leukocyte extravasation），也稱為白血球遷移（Leukocyte transmigration），是發炎反應中關鍵的一步，讓白血球能夠從血液循環系統移動到受損或感染的組織部位，執行其清除病原體或受損細胞的功能。此過程可分為以下幾個主要階段：

1. 邊緣化（Margination）與滾動（Rolling）：

   • 在發炎的早期，血管內皮細胞會受到發炎介質（如組織胺、血管內皮生長因子 VEGF、腫瘤壞死因子-α TNF-α、介白素-1 IL-1 等）的刺激，開始表現出黏附分子（adhesion molecules）。
   • 同時，血流速度在發炎部位會減緩，使原本在血管中央流動的白血球（特別是中性球）更容易移動到血管壁的邊緣，此即邊緣化。
   • 血管內皮細胞上會表現出選擇素（Selectins），例如 E-selectin 和 P-selectin。白血球表面則有其相對應的配體（ligands），如 P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1)。
   • 白血球與內皮細胞上的選擇素結合後，會產生低親和力的暫時性結合，使得白血球在內皮細胞表面上緩慢地滾動（rolling）。這個階段的結合是可逆的，讓白血球有機會「篩選」受損或發炎的內皮細胞。

2. 活化（Activation）與緊密黏附（Firm Adhesion）：

   • 當白血球滾動並接觸到發炎介質誘生或表現的細胞激素（cytokines），如 TNF-α 和 IL-1，這些介質會作用於血管內皮細胞，使其表達免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin superfamily）的黏附分子，如細胞間黏附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞黏附分子-1 (VCAM-1)。

此題考驗對發炎反應中滲出液（exudate）與漏出液（transudate）的病理生理學機制及其區別的理解。

滲出液（Exudate）和漏出液（Transudate）是兩種不同類型的液體積聚於組織間隙或體腔內，它們的形成機制、成分及臨床意義均有顯著差異。

漏出液（Transudate）

• 病理生理學機制：漏出液的形成主要與壓力差改變有關，而非血管通透性增加。當血管內壓力升高（如心臟衰竭導致的靜脈壓升高）或血漿膠體滲透壓降低（如肝硬化、腎病症候群導致的白蛋白低下）時，會導致血管內外流體動力學壓力失衡，使水分和少量電解質從血管內滲出到組織間隙，形成漏出液。血管內皮細胞之間的緊密連接通常是完整的，因此蛋白質等大分子物質不易滲出。
• 成分特徵：
  • 蛋白質含量低（通常 < 3 g/dL 或 < 30 g/L）。
  • 比重低（通常 < 1.012）。
  • 細胞成分極少，或僅有少量紅血球、白血球。
  • 通常清澈、淡黃色。
• 臨床例子：
  • 水腫（Edema）：全身性水腫，如心臟衰竭、肝硬化、腎病症候群引起的水腫。
  • 胸腔積液（Pleural effusion）：如心臟衰竭引起的胸水。
  • 腹腔積液（Ascites）：如肝硬化引起的腹水。
  • 關節積液（Hydroarthrosis）：如關節壓力異常。

滲出液（Exudate）

• 病理生理學機制：滲出液的形成是由於血管通透性顯著增加所致，這通常發生在發炎反應中。發炎介質（如組織胺、前列腺素、白三烯、細胞激素等）會使血管內皮細胞收縮、內皮細胞間連接鬆弛，甚至造成內皮細胞損傷，導致血管壁出現更多、更大的孔隙。這使得血漿中的水分、電解質、蛋白質（包括白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原）以及細胞成分（如白血球、紅血球、脫落的內皮細胞、細菌）能夠從血管內滲出到組織間隙或體腔。
• 成分特徵：
  • 蛋白質含量高（通常 > 3 g/dL 或 > 30 g/L），且蛋白質種類較多。
  • 比重高（通常 > 1.018）。
  • 細胞成分豐富，包括大量白血球（尤其是中性球，在細菌感染時）、紅血球、壞死細胞等。

此題考驗對梗塞（Infarct）的定義、分類、病理生理學機制及常見例子的掌握。

梗塞（Infarct）是指由於動脈供應或靜脈引流的阻塞，導致局部組織器官因缺血而發生壞死。

一、 梗塞的分類（Classification of Infarct）

梗塞可根據多種標準進行分類：

1. 依據病因（Cause）：

   • 血栓性（Thrombotic）：最常見，由動脈粥狀硬化斑塊破裂、血栓形成或附壁血栓脫落引起。
   • 栓塞性（Embolic）：由遠處血栓（如心臟瓣膜贅生物、深層靜脈血栓）脫落形成的栓子堵塞血管引起。
   • 壓迫性（Compressive）：腫瘤、炎症水腫或外傷等對血管的壓迫。
   • 血管痙攣性（Vasospasm）：如冠狀動脈痙攣導致的短暫缺血。
   • 扭轉性（Torsion）：如腸扭轉、卵巢蒂扭轉。
   • 其他：如缺血性腸炎、血管炎、血液病（如鐮狀細胞貧血）等。

2. 依據受影響的器官/組織（Organ/Tissue Affected）：

   • 心肌梗塞（Myocardial infarction）
   • 腦梗塞（Cerebral infarction）
   • 肺梗塞（Pulmonary infarction）
   • 腎梗塞（Renal infarction）
   • 脾梗塞（Splenic infarction）
   • 腸梗塞（Intestinal infarction）
   • 肢體梗塞（Limb infarction）

3. 依據梗塞的形態學特徵（Morphological Characteristics）：

   • 紅色梗塞（Red Infarct）：
     • 機制：通常發生在雙重血液供應的器官（如肺、腸、肝）或靜脈回流受阻時。由於另一條供應途徑仍能維持部分血流，或阻塞部位靜脈回流受阻，血液可從側支循環進入梗塞區，或因充血而呈現紅色。
     • 形態：梗塞區呈暗紅色、充血、腫脹。
   • 白色/貧血性梗塞（White/Anemic Infarct）：
     • 機制：通常發生在單一動脈供應的實質性器官（如心臟、腎臟、脾臟）。當動脈被完全阻塞，而沒有有效的側支循環時，梗塞區缺乏血液灌注，呈蒼白色。
     • 形態：梗塞區呈蒼白、乾燥、邊界清晰。
   • 化膿性梗塞（Purulent Infarct）：
     • 機制：當梗塞區域被細菌感染時，發生壞死與化膿性炎症反應，形成膿腫。常見於肺梗塞。
   • 敗血性梗塞（Septic Infarct）：
     • 機制：由感染性心內膜炎脫落的栓子引起，梗塞區域不僅缺血壞死，還帶有細菌，可引起局部化膿。

二、 梗塞的病理生理學（Pathophysiology of Infarct）

梗塞的發生和發展取決於以下幾個關鍵因素：

此題考驗學生對動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）的病理生理學機制的理解。

動脈粥樣硬化是一種慢性、進行性的動脈壁炎症性疾病，其特徵是動脈內膜出現粥樣硬化斑塊（atheromatous plaque），導致動脈管腔狹窄、彈性下降，最終可能引起心肌梗塞、腦中風、周邊動脈疾病等嚴重後果。其病理生理學是一個複雜的多步驟過程，涉及多種細胞、分子和危險因素。

核心病理生理學階段：

1. 內皮細胞功能障礙（Endothelial Dysfunction）：

   • 這是動脈粥樣硬化的起始階段。多種危險因素（如高膽固醇血症、高血壓、糖尿病、吸菸、慢性炎症、氧化壓力）會損害血管內皮細胞的正常功能。
   • 受損的內皮細胞會失去其屏障功能和抗血栓形成能力，變得更具通透性，並開始表達黏附分子（如 E-selectin, P-selectin, VCAM-1, ICAM-1）。

2. 脂質沉積與氧化（Lipid Deposition and Oxidation）：

   • 在內皮功能障礙後，血漿中的低密度脂蛋白（LDL）更容易滲透到動脈壁的內膜下。
   • 進入內膜下的 LDL 會被氧化，形成氧化型 LDL（ox-LDL）。ox-LDL 具有促炎性，能進一步損害內皮細胞，並吸引單核細胞（monocytes）和 T 細胞。

3. 單核細胞/巨噬細胞的募集與泡沫細胞的形成（Monocyte Recruitment and Foam Cell Formation）：

   • 受損的內皮細胞表達黏附分子，吸引循環中的單核細胞黏附並遷移到內膜下，分化為巨噬細胞（macrophages）。
   • 巨噬細胞通過清道夫受體（scavenger receptors）大量吞噬 ox-LDL，變形成為充滿脂質的泡沫細胞（foam cells）。這些泡沫細胞是早期粥樣硬化病灶（脂肪條紋，fatty streaks）的主要成分。

4. 平滑肌細胞的增殖與基質合成（Smooth Muscle Cell Proliferation and Matrix Synthesis）：

此題考驗學生對侵襲性乳腺癌（Invasive Breast Carcinoma）分子亞型的臨床病理特徵的掌握。

侵襲性乳腺癌的分子亞型分類是基於基因表達譜的，目前臨床上常用免疫組織化學染色（IHC）來預測這些亞型。主要有四種分子亞型：Luminal A、Luminal B、HER2-enriched 和 Basal-like。

1. Luminal A 型

• 分子特徵：
  • 雌激素受體（ER）陽性，孕激素受體（PR）陽性。
  • 人類表皮生長因子受體 2（HER2）陰性。
  • Ki-67（增殖指數）低。
• 組織學特徵：
  • 通常為導管癌（Invasive ductal carcinoma, IDC），但也可能為小葉癌（Invasive lobular carcinoma, ILC）。
  • 腫瘤細胞分化良好，核分裂象少，異型性低。
• 臨床病理特徵：
  • 預後：預後最好。對內分泌治療（如他莫昔芬）反應良好。
  • 侵襲性：侵襲性較低，轉移風險相對較小。
  • 年齡：多見於停經後女性，但也可見於任何年齡。

2. Luminal B 型

• 分子特徵：
  • 雌激素受體（ER）陽性，孕激素受體（PR）陽性。
  • HER2 陰性但 Ki-67 高，或 HER2 陽性（不論 Ki-67 高低）。
  • HER2 陽性 Luminal B 型腫瘤通常對內分泌治療反應較差，但對化療和抗 HER2 治療敏感。
• 組織學特徵：
  • 通常為導管癌。
  • 腫瘤細胞分化中等至差，核異型性較 Luminal A 型高，核分裂象較多。
• 臨床病理特徵：
  • 預後：預後介於 Luminal A 型和 HER2-enriched/Basal-like 型之間。
  • 侵襲性：侵襲性較 Luminal A 型高，轉移風險較大。
  • 治療：需要聯合治療，包括內分泌治療、化療，以及對 HER2 陽性者聯合抗 HER2 治療。

3. HER2-enriched 型

• 分子特徵：
  • 雌激素受體（ER）陰性，孕激素受體（PR）陰性。
  • HER2 過度表達或擴增（陽性）。
  • Ki-67 可高或低。
• 組織學特徵：
  • 通常為導管癌。
  • 腫瘤細胞分化較差，異型性明顯，核分裂象多。
• 臨床病理特徵：

此題考驗學生對常見單基因遺傳疾病及其遺傳模式的認識。

單基因遺傳疾病是由單一基因的突變所引起，其遺傳模式可分為體染色體顯性、體染色體隱性、性聯顯性、性聯隱性等。此題要求列舉體染色體顯性、體染色體隱性、X 聯隱性遺傳的疾病各兩種。

A. 體染色體顯性遺傳（Autosomal Dominant, AD）
特徵：

• 致病基因位於體染色體上。
• 只需一個致病等位基因即可發病。
• 男女發病率大致相等。
• 通常表現為垂直遺傳，即患者的上一代常有發病者，且每代均有可能出現患者。
• 患者的子女有 50% 的機率遺傳到致病基因而發病。

常見疾病舉例：

1. 馬凡氏症候群（Marfan Syndrome）：由 FBN1 基因突變引起，影響結締組織，導致身材高大、四肢細長、關節過度伸展、眼 lens dislocation、主動脈瘤等。
2. 亨丁頓舞蹈症（Huntington's Disease）：由 HTT 基因突變引起，是一種進行性的神經退行性疾病，表現為不自主運動、認知功能下降和精神症狀。
3. 成人型多囊腎病（Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD）：由 PKD1 或 PKD2 基因突變引起，腎臟長出多個囊腫，導致腎功能進行性下降。
4. 神經纖維瘤病 I 型（Neurofibromatosis Type 1, NF1）：由 NF1 基因突變引起，表現為皮膚咖啡斑、神經纖維瘤、Lisch 結節等。
5. 成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta, OI）：又稱玻璃娃娃症，多由 COL1A1 或 COL1A2 基因突變引起，表現為骨骼脆弱、易骨折。

B. 體染色體隱性遺傳（Autosomal Recessive, AR）
特徵：

• 致病基因位於體染色體上。
• 必須同時擁有兩個致病等位基因才會發病（純合子）。
• 患者的父母通常為攜帶者（雜合子），自身不發病。
• 男女發病率大致相等。
• 多表現為水平遺傳，即同一代中可能出現多個患者。
• 若父母均為攜帶者，其子女有 25% 的機率發病，50% 的機率成為攜帶者，25% 的機率為正常非攜帶者。

常見疾病舉例：

1. 囊性纖維化（Cystic Fibrosis, CF）：最常見的單基因遺傳病之一，主要影響歐裔。由 CFTR 基因突變引起，導致多系統（尤其是呼吸系統和消化系統）黏液分泌異常，表現為慢性肺部感染、胰腺功能不全、腸梗阻等。
2. 苯酮尿症（Phenylketonuria, PKU）：由 PAH 基因突變引起，導致苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸在體內積聚，損害神經系統，引起智力低下。新生兒篩檢常檢測此病。

此題考驗學生對卵巢上皮癌（Ovarian Epithelial Carcinoma）最常見類型的病理學特徵、流行病學、臨床分期及分子病因的掌握。

卵巢上皮癌是最常見的卵巢惡性腫瘤，佔所有卵巢癌的 85-90%。其病理組織型態多樣，但有一種佔絕大多數。

(A) 發生比例最高的病理組織型態？
卵巢上皮癌中，**漿液性癌（Serous carcinoma）是最常見的類型，約佔所有卵巢上皮癌的 60-70%。漿液性癌又可細分為高分化（low-grade）和低分化（high-grade）兩種類型，其中高分化漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）**是預後最差、最常見的侵襲性卵巢癌。

(B) 該病理組織型態的卵巢上皮癌好發年齡為停經前或停經後？
漿液性卵巢上皮癌（特別是高分化漿液性癌）好發於停經後婦女。平均發病年齡約在 60-65 歲之間。雖然也可發生於停經前婦女，但比例較低。

此題考驗學生對常見遺傳性癌症症候群的認識，包括其遺傳基因、遺傳模式以及相關的癌症類型。

遺傳型家族性癌症症候群是指由於胚系（germline）基因突變，導致個體罹患特定癌症的風險顯著增加的遺傳性疾病。這些突變通常是單基因遺傳，遵循孟德爾遺傳定律。

以下列舉一種常見的遺傳型家族性癌症症候群：

遺傳型家族性癌症症候群： 林區症候群（Lynch Syndrome），又稱遺傳性非息肉性大腸直腸癌（Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer, HNPCC）。

遺傳模式： 體染色體顯性遺傳（Autosomal Dominant）。

相關的遺傳性基因變異：
林區症候群是由於 DNA 錯配修復（Mismatch Repair, MMR）基因的胚系突變所引起。最常見的致病基因包括：

• MLH1 (MutL homolog 1)
• MSH2 (MutS homolog 2)
• MSH6 (MutS homolog 6)
• PMS2 (Postmeiotic segregation 2)
• EPCAM (Epithelial cellular adhesion molecule) - 突變後可能影響 MSH2 的表達。

這些基因負責修復 DNA 複製過程中產生的錯配鹼基，其功能喪失會導致基因組不穩定，突變率升高，進而增加罹患癌症的風險。

此題考驗學生對與癌症發生相關的病毒（病毒致癌因子）的認識，包括病毒種類及其引發的癌症。

某些病毒可以通過不同的機制引起細胞轉化，增加罹患癌症的風險。這些病毒被稱為病毒致癌因子（Oncoviruses）。

以下列舉兩種與癌症發生相關的病毒及其對應的癌症：

1. 人類乳突病毒 (Human Papillomavirus, HPV)

• 相關癌症：
  • 子宮頸癌（Cervical Cancer）：HPV 是導致絕大多數子宮頸癌的主要原因。高風險型 HPV（如 HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 等）的持續感染是致癌的關鍵。
  • 其他外生殖器癌：包括外陰癌（vulvar cancer）、陰道癌（vaginal cancer）、陰莖癌（penile cancer）。
  • 肛門癌（Anal Cancer）
  • 口咽癌（Oropharyngeal Cancer）：近年來，與 HPV 感染相關的口咽癌（特別是扁桃體和舌根部）發病率顯著上升。
• 致癌機制：高風險型 HPV 的 E6 和 E7 癌蛋白可以抑制宿主細胞的腫瘤抑制基因（如 p53 和 Rb 蛋白），破壞細胞週期的調控，導致細胞不受控制地增殖。

2. B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus, HBV)

• 相關癌症：
  • 肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）：慢性 B 型肝炎感染是全球範圍內導致肝細胞癌的最主要原因之一。
• 致癌機制：
  • 慢性炎症和肝細胞損傷：HBV 的慢性感染會導致長期的肝臟炎症、肝細胞壞死和再生，這種持續的細胞損傷和修復過程會增加 DNA 複製錯誤的機率，從而導致突變。

此題考驗學生對粒線體疾病的遺傳模式和粒線體 DNA 突變率的理解，以及解釋突變率與疾病發生率差異的原因。

一、 粒線體疾病的遺傳模式

粒線體疾病是由於粒線體 DNA（mtDNA）突變或核 DNA 突變影響粒線體功能所導致的一類疾病。題幹明確指出「粒線體疾病常常是因為粒線體DNA發生突變所造成」，因此我們主要討論 mtDNA 突變引起的疾病。

粒線體 DNA 具有獨特的遺傳模式：

• 母系遺傳（Maternal Inheritance）：精子在受精過程中，其粒線體通常不會進入卵子，或即使進入也會被清除。因此，後代的粒線體（及其中的 mtDNA）幾乎完全來自於卵子的細胞質。這意味著，只有母親攜帶 mtDNA 突變，其所有子女才有可能遺傳到突變的 mtDNA。父親的 mtDNA 突變不會傳給後代。
• 遺傳異質性（Heteroplasmy）：一個細胞內可能同時存在正常 mtDNA 和突變 mtDNA。突變 mtDNA 的比例（稱為異質性比例，heteroplasmy level）會影響疾病的表型表現。當突變 mtDNA 的比例達到某個閾值以上時，才會出現臨床症狀。這個閾值因基因突變和不同組織對粒線體功能的需求而異。
• 表現型多樣性（Phenotypic Variability）：即使是相同 mtDNA 突變，在不同的個體或同一人體的不同組織中，其臨床表現也可能差異很大，這與突變 mtDNA 的比例、組織對能量的需求、以及其他遺傳和環境因素有關。

二、 粒線體 DNA 突變率高於疾病發生率的原因解釋

題幹指出「粒線體DNA發生突變的機率遠比粒線體疾病發生機率要高」，這可以從以下幾個方面解釋：

1. 高突變率的生理機制：
   • 缺乏有效的 DNA 修復機制：粒線體 DNA 的修復系統不如細胞核 DNA 的修復系統完善。雖然存在一些修復酶，但其效率和準確性相對較低，使得 mtDNA 對損傷的抵抗力較弱。
   • 暴露於高氧化壓力環境：粒線體是細胞內產生 ATP 的主要場所，同時也是細胞內活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的主要產生源。在正常代謝過程中，電子傳遞鏈的洩漏會產生大量 ROS。這些 ROS 會攻擊 mtDNA，導致 DNA 損傷（如氧化、斷裂），從而增加突變的發生。