111 年 國立臺灣大學病理學研究所《病理學（A）》

本題主要在探討細胞死亡的機制，特別是與程序性死亡（regulated cell death, PCD）相關的內容。考生需清楚區分不同類型的細胞死亡，並解釋其觸發的分子訊號傳遞路徑。

(a) 各種細胞死亡形式的定義（形態學與機制）

細胞死亡是維持組織穩態、發育過程以及清除受損或異常細胞的必要過程。程序性細胞死亡（PCD）是受到嚴格調控的細胞死亡，其中最典型的是細胞凋亡（Apoptosis）。此外，還有其他形式的程序性細胞死亡，以及非程序性細胞死亡（如壞死性細胞死亡）。

1. 細胞凋亡 (Apoptosis)：

   • 形態學特徵：細胞體積縮小、染色質濃縮（pyknosis）、核分裂（karyorrhexis）、細胞膜起泡（blebbing）、形成凋亡小體（apoptotic bodies），但不引起發炎反應。
   • 機制：由一組稱為 Caspases 的蛋白酶家族介導，可分為起始 Caspases（如 Caspase-8, -9, -10）和執行 Caspases（如 Caspase-3, -6, -7）。觸發途徑有外源性（死亡受體途徑，如 Fas, TNFR）和內源性（粒線體途徑，釋放細胞色素 c）。

2. 壞死性細胞死亡 (Necrosis)：

   • 形態學特徵：細胞體積腫脹、細胞膜破裂、細胞內容物釋放，引起強烈的發炎反應。傳統上被認為是非程序性的，但近年發現部分形式（如 ferroptosis, necroptosis）具有程序性調控。
   • 機制：通常由嚴重的物理或化學損傷（如缺氧、毒素、高溫）觸發，細胞內離子平衡失調，水腫，細胞器腫脹，最終細胞膜破裂。

3. 壞死性凋亡 (Necroptosis)：

   • 形態學特徵：細胞腫脹、細胞膜完整性喪失，類似壞死，但其發生和調控途徑與凋亡相似，是受調控的壞死形式。
   • 機制：由 RIPK1, RIPK3 和 MLKL 蛋白複合物介導，通常在 Caspase-8 被抑制時發生。TNF-α 等訊號可觸發此途徑。

4. 鐵凋亡 (Ferroptosis)：

   • 形態學特徵：細胞質膜的線粒體形態改變，線粒體膜變薄，細胞質膜完整。
   • 機制：一種由鐵依賴性脂質過氧化物累積引起的細胞死亡形式。關鍵調控因子包括 GPX4（穀胱甘肽過氧化物酶 4），其活性受抑制會導致脂質過氧化。

5. 自噬性細胞死亡 (Autophagic cell death)：

   • 形態學特徵：細胞內出現大量自噬泡（autophagosomes）。
   • 機制：當細胞面臨壓力（如營養缺乏）時，自噬途徑被活化以清除受損細胞器或蛋白質。在某些情況下，過度的自噬可能導致細胞死亡，但自噬本身主要是一種生存機制，是否為一種獨立的程序性細胞死亡形式仍有爭議。

(b) 各種細胞死亡形式的細胞/分子級聯反應，由不同細胞損傷觸發

• 細胞凋亡 (Apoptosis)
  • 內源性途徑 (Mitochondrial pathway)：
    • 觸發：DNA 損傷、氧化壓力、內質網壓力、生長因子缺乏等。
    • 級聯反應：Bcl-2 家族蛋白（促凋亡的 Bax, Bak；抗凋亡的 Bcl-2, Bcl-XL）失衡，導致 Bax/Bak 形成孔洞，粒線體通透性增加。

本題主要測試考生對最常見老年失智症的認識，以及其致病基因與病理機制的了解。

(a) 最常見老年失智症

全球老年人口中最常見的失智症是阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD)。

(b) 阿茲海默症的致病基因與病理機制（舉一例）

阿茲海默症有多種致病基因，其中與早發型家族性阿茲海默症（early-onset familial AD, EOFAD）相關的基因包括：

1. Amyloid precursor protein (APP) 基因
2. Presenilin 1 (PS1) 基因
3. Presenilin 2 (PS2) 基因

而與晚發型（散發型）阿茲海默症（late-onset sporadic AD）相關的風險因子基因，最著名的是 Apolipoprotein E (ApoE) 的 ε4 等位基因。

我們選擇描述 APP 基因突變 的致病機制，這與早發型家族性阿茲海默症有關。

APP 基因突變與阿茲海默症的病理機制：

1. 核心病理改變：阿茲海默症的兩大病理特徵是腦內出現澱粉樣斑塊（amyloid plaques）和神經纖維糾結（neurofibrillary tangles, NFTs）。
2. APP 蛋白與 β-澱粉樣蛋白 (Aβ)：APP 是一種跨膜蛋白，其功能尚不完全清楚，可能參與神經元生長、存活和修復。APP 可以被兩種主要的酶切斷：
   • 非類澱粉途徑 (Non-amyloidogenic pathway)：由 α-分泌酶 (α-secretase) 和 γ-分泌酶 (γ-secretase) 處理 APP。此途徑產生的片段不會形成 Aβ。
   • 類澱粉途徑 (Amyloidogenic pathway)：由 β-分泌酶 (β-secretase, BACE1) 和 γ-分泌酶 (γ-secretase) 依序處理 APP。此途徑會產生一段 39-42 個胺基酸的肽鏈，稱為 β-澱粉樣蛋白 (amyloid-beta, Aβ)。
3. APP 基因突變的影響：
   • 突變點：許多 EOFAD 的 APP 基因突變位於 APP 基因編碼 Aβ 區域或其鄰近區域。
   • 機制：

本題要求解釋骨骼肌訓練運動如何促進心理健康。這是一個跨領域的問題，涉及運動生理學、神經科學和心理學。關鍵在於闡述運動如何影響大腦功能和心理狀態。

骨骼肌訓練運動促進心理健康的機制

規律的骨骼肌訓練運動（如重量訓練、阻力訓練）不僅能增強體能，還能透過多種生理和心理機制顯著改善心理健康，包括減輕憂鬱、焦慮，提升情緒和認知功能。

1. 神經生理學機制：
   • 神經營養因子 (Neurotrophic Factors) 增加：
     • 腦源性神經營養因子 (BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor)：這是最重要的因子之一。運動，特別是阻力訓練，能顯著提高大腦（尤其是海馬迴和皮質）中 BDNF 的水平。BDNF 對神經元的存活、生長、分化和突觸可塑性至關重要。BDNF 增加有助於神經發生（neurogenesis），改善認知功能，並具有抗憂鬱作用。
     • 其他神經營養因子：如 IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)，運動可促進其釋放，IGF-1 也能穿過血腦屏障，促進神經保護和修復。
   • 神經傳導物質 (Neurotransmitters) 的調節：
     • 血清素 (Serotonin)：運動可以增加血清素的合成和釋放，血清素與情緒調節、睡眠和食慾有關，是許多抗憂鬱藥物的作用靶點。
     • 去甲腎上腺素 (Norepinephrine)：運動也能增加去甲腎上腺素的水平，它參與警覺性、注意力和情緒反應。
     • 多巴胺 (Dopamine)：運動能促進多巴胺的釋放，多巴胺與獎勵、動機和愉悅感相關，有助於改善情緒和增加動力。
   • 內源性鴉片類物質 (Endogenous Opioids)：運動時，身體會釋放內啡肽（endorphins），這些物質能產生愉悅感、減輕疼痛，有助於緩解壓力，產生所謂的「運動後的欣快感」（runner's high，雖然更常見於耐力運動，但阻力訓練也有類似效果）。
   • 減少發炎因子 (Anti-inflammatory Effects)：慢性發炎與憂鬱症等心理疾病有關。

本題旨在比較急性發炎與慢性發炎在細胞組成、組織學變化以及臨床表現上的差異，並要求舉例說明。

急性發炎與慢性發炎的比較

發炎是身體對損傷或感染的複雜反應，旨在清除病原體、受損細胞和組織，並啟動修復過程。發炎反應可分為急性與慢性。

(a) 所涉及的發炎細胞 (Involved inflammatory cells)

• 急性發炎 (Acute Inflammation)：
  • 主要細胞：中性球 (Neutrophils) 是絕對的主角。它們是第一線抵達感染或損傷部位的細胞，通過吞噬作用清除細菌和細胞碎片。
  • 其他細胞：早期也可能出現少量的單核細胞（monocytes, 在組織中稱為巨噬細胞 macrophage）和淋巴球（lymphocytes），但其數量和作用不如中性球顯著。
• 慢性發炎 (Chronic Inflammation)：
  • 主要細胞：單核細胞/巨噬細胞 (Monocytes/Macrophages) 和 淋巴球 (Lymphocytes) 是主要的參與者。巨噬細胞通過吞噬作用清除異物、壞死組織和凋亡細胞，並分泌多種細胞因子和生長因子，調控組織修復和纖維化。淋巴球（T細胞和 B細胞）參與免疫識別和反應，B細胞可分化為漿細胞產生抗體。
  • 其他細胞：也可能出現嗜酸性球 (Eosinophils)（特別是在過敏或寄生蟲感染時）、嗜鹼性球 (Basophils)、肥大細胞 (Mast cells)、纖維母細胞 (Fibroblasts)（參與纖維化）等。

(b) 組織學變化 (Histologic changes)

• 急性發炎：
  • 血管反應：血管擴張（vasodilation）、血管通透性增加（increased vascular permeability），導致血漿蛋白滲出（exudation）和細胞外液積聚（edema）。
  • 細胞浸潤：大量中性球浸潤到受損組織中，它們在血管內皮形成黏附分子，穿過血管壁（diapedesis），並聚集在病灶處。

本題是關於癌症的「十大核心特徵」(Hallmarks of Cancer)，特別聚焦在腫瘤細胞的自主生長、對生長抑制的抵抗，以及逃避免疫摧毀這三個面向。題目提供了癌症核心特徵的圖示，考生需依據圖示或已知的癌症生物學知識作答。

(a) 腫瘤細胞透過增生途徑的突變，獲得自主生長的能力，請舉三例。

腫瘤細胞獲得自主生長（self-sufficiency in growth）的能力，通常是因為調控細胞生長和分裂的訊號通路發生了突變，使其不再依賴外部生長因子，或能持續不斷地發出增生訊號。這與圖示中的 "Sustaining proliferative signaling" (維持增生訊號) 和 "Evading growth suppressors" (逃避免生長抑制) 相關。

以下是三個例子：

1. RAS 基因突變 (RAS Gene Mutations)：

   • 機制：RAS 是一類 GTPase 蛋白，是細胞內重要的訊號轉導分子，位於生長因子受體下游，能將生長訊號傳遞到細胞核，促進細胞週期進展。RAS 基因（如 KRAS, HRAS, NRAS）的突變（常見於 V12 或 G12V 等點突變）會導致 RAS 蛋白處於持續活化狀態，即使沒有生長因子刺激，也能不斷將增生訊號傳遞下去。
   • 影響：這使得腫瘤細胞即使在低生長因子環境下也能無限增殖。RAS 突變在多種癌症中非常常見，如胰臟癌、肺癌、大腸癌等。

2. MYC 基因過度表現 (MYC Gene Amplification/Overexpression)：

   • 機制：MYC 是一個重要的轉錄因子，它能促進多種與細胞週期進展、生長和代謝相關基因的表達。MYC 基因的拷貝數增加（gene amplification）或其啟動子區域發生突變，導致 MYC 蛋白大量產生。
   • 影響：過量的 MYC 蛋白會強烈驅動細胞進入增生週期，繞過細胞週期的檢查點，促進不受控制的細胞分裂。MYC 異常在淋巴瘤、神經母細胞瘤等癌症中很常見。

3. 生長因子受體過度表現或突變 (Overexpression or Mutations of Growth Factor Receptors)：

   • 機制：許多腫瘤細胞會過度表現或產生突變型的生長因子受體，例如：
     • EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) 突變/過表現：在肺癌（特別是非小細胞肺癌，NSCLC）和頭頸癌中常見。突變的 EGFR 受體（如 L858R 或外顯子 19 缺失）處於持續活化狀態，即使沒有 EGF 結合，也能持續啟動下游的 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 訊號通路，促進細胞增殖。
     • HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) 基因擴增：在約 15-20% 的乳腺癌中常見。HER2 是一個酪胺酸激酶受體，其過度表現會增強細胞對生長訊號的敏感性，驅動細胞增殖。
   • 影響：這些受體突變或過度表達，就像是細胞內生長訊號的「開關」被卡住，持續開啟，導致細胞自主增生。

(b) 腫瘤細胞因抑癌基因突變而對生長抑制不敏感，請舉兩例。

腫瘤細胞逃避免生長抑制（Evading growth suppressors）的能力，主要歸因於細胞週期調控者，特別是抑癌基因（tumor suppressor genes）的失活。

以下是兩個例子：

1. TP53 基因突變 (TP53 Gene Mutation)：
   • 機制：TP53 基因編碼的 p53 蛋白被譽為「基因組的守護者」。它在細胞面臨 DNA 損傷、缺氧或其他壓力時被活化，可以誘導細胞週期停滯（G1/S 或 G2/M 檢查點），以便修復 DNA；如果損傷嚴重，則啟動細胞凋亡。TP53 基因的突變（在大多數人體癌症中超過 50% 發生 p53 異常）會導致 p53 蛋白失去功能。

本題聚焦於口腔癌與口咽癌鱗狀細胞癌（SCC）中的兩種重要亞型：HPV 陽性與 HPV 陰性。考生需要比較這兩種類型在危險因子、組織學特徵以及預後上的差異。

HPV 陽性與 HPV 陰性口腔/口咽鱗狀細胞癌的比較

口腔癌（Oral squamous cell carcinoma, OSCC）和口咽癌（Oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）是嚴重的疾病，其中 HPV（人類乳突病毒）感染是口咽癌的重要致病因子，也與部分口腔癌有關。HPV 陽性與 HPV 陰性的腫瘤在致病機轉、臨床特徵和預後上存在顯著差異。

(a) 危險因子 (Risk factors)

• HPV 陽性 SCC：
  • 主要致病因子：人類乳突病毒 (Human Papillomavirus, HPV)，特別是高致病性型別，如 HPV 16 是最常見的。
  • 傳播途徑：主要與口交行為相關，是透過性接觸傳播。
  • 其他：與傳統的口腔癌危險因子（如吸煙、飲酒）的相關性較低，但這些因子可能仍有協同作用。
• HPV 陰性 SCC：
  • 主要致病因子：傳統的危險因子。
    • 吸煙 (Tobacco smoking)：長期吸煙是導致口腔和口咽癌的主要原因之一。
    • 飲酒 (Alcohol consumption)：特別是長期大量飲酒，與吸煙有協同作用。
    • 檳榔嚼食 (Betel quid chewing)：在台灣和亞洲部分地區是重要的危險因子。
    • 不良口腔衛生 (Poor oral hygiene)。
    • 慢性刺激 (Chronic irritation)，如長期佩戴不合適的假牙。
    • 某些病毒感染（如單純疱疹病毒 HSV-1，但其角色不如 HPV 在口咽癌中重要）。

(b) 組織學特徵 (Histologic features)

• HPV 陽性 SCC：
  • 分化程度：通常表現為基底樣細胞癌 (basaloid squamous cell carcinoma) 的形態，細胞較小，核深染，胞漿較少，細胞排列緊密。
  • 角化程度：角化程度較低 (poorly differentiated)，較少出現明顯的角化珠 (keratin pearls) 或細胞間橋 (intercellular bridges)。
  • 核分裂象：核分裂象較少見。