109 年 國立臺灣大學病理學研究所《病理學（A）》

此題主要在探討基因銘印 (genetic imprinting) 的概念及其臨床表現。

(A) 基因銘印是一種表觀遺傳現象，指某些基因的表達會受到親源（來自父親或母親）的影響，即使其 DNA 序列相同，但來自不同親源的拷貝（copy）可能被甲基化（methylation）等方式修飾，導致其無法被表現。天使症候群 (Angelman Syndrome) 是由於 15 號染色體上的 UBE3A 基因發生缺陷所致。正常情況下，此基因在腦部僅由來自母親的拷貝表現，而來自父親的拷貝則被沉默。
(1) 基因銘印 (genetic imprinting)： 在天使症候群的例子中，母親來源的 UBE3A 基因發生突變、缺失或被異常銘印（例如被沉默），導致腦部無法產生足夠的 UBE3A 蛋白質，進而引發疾病。父親來源的 UBE3A 基因雖然正常，但因其在腦部本來就不表現，故無法彌補母親來源的缺陷。
(2) Uniparental disomy (UPD)： 指個體從同一親源獲得一對染色體的兩份拷貝，而從另一親源完全沒有獲得該染色體。

此題主要在探討人類乳突病毒 (HPV) 的致病機轉，特別是其與癌症的關聯性。

(A) HPV 的分類：HPV 是一個大家族，有超過 200 種亞型。根據其致癌性，可分為高風險型 (high-risk) 和低風險型 (low-risk)。

• 高風險型 HPV (High-risk HPV, HR-HPV)：與多種癌症，特別是子宮頸癌、肛門癌、口咽癌等相關。常見的有 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 等。

• 低風險型 HPV (Low-risk HPV, LR-HPV)：主要引起皮膚或生殖器部位的良性病變，如尋常疣 (common warts)、菜花 (genital warts)。常見的有 HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44 等。

  • 高風險型 HPV 各 2 型：HPV 16, HPV 18
  • 低風險型 HPV 各 2 型：HPV 6, HPV 11

(B) HPV 與鱗狀上皮內病灶 (SIL) 的關係：

• 輕度鱗狀上皮內病灶 (Low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)：通常是由低風險型 HPV (如 HPV 6, 11) 或某些高風險型 HPV 的早期感染引起。LSIL 的細胞學特徵通常是細胞核變大、染色質變異、核質比增加，但細胞質仍有角化現象，且病變主要局限於鱗狀上皮的下 1/3。LSIL 有可能自行消退，但也有可能進展。

• 重度鱗狀上皮內病灶 (High-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)：主要由高風險型 HPV (如 HPV 16, 18) 持續感染引起。HSIL 的細胞學特徵是細胞核顯著增大、染色質不規則、核質比極高，且細胞分化不良，病變可侵犯鱗狀上皮的 2/3 或全部層次。HSIL 是子宮頸癌的癌前病變，若不治療，有較高的機率進展為侵襲性癌症。

  總結來說，低風險型 HPV 主要與 LSIL 相關，而高風險型 HPV 則主要與 HSIL 相關，HSIL 是進展為癌症的關鍵前驅病變。

此題考驗對非小細胞肺癌 (NSCLC) 中常見的基因突變及其標靶治療，以及 NSCLC 的病理組織分類。

• 常見基因突變與標靶治療：
  非小細胞肺癌 (NSCLC) 中，最常見的基因突變之一是表皮生長因子受體 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 基因的突變。大約有 40-80% 的肺腺癌 (lung adenocarcinoma) 患者，特別是亞洲女性非吸菸者，會發現 EGFR 基因的突變，例如外顯子 19 的缺失 (deletion) 或外顯子 21 的 L858R 點突變。這些突變會導致 EGFR 受體持續活化，促進腫瘤細胞的生長與增殖。因此，針對 EGFR 突變的標靶藥物（如 gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib 等酪胺酸激酶抑制劑, TKIs）已成為治療這類 NSCLC 病人的主要標靶。

  • 答案：EGFR 基因 (Epidermal Growth Factor Receptor gene)

• 非小細胞肺癌 (NSCLC) 的病理組織型態：
  根據世界衛生組織 (WHO) 的分類，非小細胞肺癌主要包括以下幾種病理組織型態：

此題考驗對甲狀腺癌的分類、流行病學以及惡性度的掌握。

甲狀腺癌的病理組織型態主要可以分為四大類：

1. 乳頭狀癌 (Papillary Carcinoma, PTC)：這是甲狀腺癌中最常見的類型，約佔所有甲狀腺癌的 80-85%。其特徵是腫瘤細胞排列成乳頭狀結構，細胞核具有特徵性的改變（如核染色質變淡、核內包涵體、核溝等）。乳頭狀癌的預後通常較好，惡性度相對較低。
2. 濾泡狀癌 (Follicular Carcinoma, FC)：這是第二常見的甲狀腺癌類型，約佔 10-15%。其特徵是腫瘤細胞形成濾泡結構，類似正常甲狀腺濾泡，但細胞核可見異型性。濾泡狀癌的診斷有時需要藉助於包膜侵犯與血管侵犯來區分良性濾泡腺瘤與惡性濾泡狀癌。其預後也相對較好，但可能比乳頭狀癌稍差。
3. 髓樣癌 (Medullary Carcinoma, MC)：約佔 2-3%。此類癌症起源於甲狀腺濾泡旁細胞 (parafollicular cells, C cells)，能分泌降鈣素 (calcitonin)。

此題考驗對急性發炎 (acute inflammation) 和慢性發炎 (chronic inflammation) 在形態學特徵 (morphologic features) 和潛在預後 (potential outcomes) 上的區別。

急性發炎 (Acute Inflammation)

• Morphologic Features:

  1. 血管反應 (Vascular changes): 血管擴張 (vasodilation)，血流加速後減慢，血管通透性增加 (increased vascular permeability)，導致滲出 (exudation) 和水腫 (edema)。
  2. 細胞反應 (Cellular changes): 主要細胞是嗜中性球 (neutrophils)。這些細胞會從血管滲出到發炎部位，並參與吞噬作用 (phagocytosis) 和清除病原體或壞死組織。細胞外有時可見膿瘍 (abscess) 的形成，尤其是在細菌感染時。
  3. 發炎的經典徵象 (Cardinal signs): 紅 (rubor)、熱 (calor)、腫 (tumor)、痛 (dolor)、功能喪失 (functio laesa)。

• Potential Outcomes:

  1. 癒合 (Resolution): 如果刺激物被清除，組織損傷輕微，則可完全恢復正常。
  2. 纖維化 (Fibrosis): 如果組織損傷嚴重或無法完全清除刺激物，則纖維母細胞會增生，產生膠原蛋白，導致疤痕形成，組織結構和功能可能永久受損。

此題考驗對休克 (shock) 主要類型的辨識及其中一種的致病機轉 (pathogenesis) 的描述。

休克的定義：休克是一種全身性血液循環灌流不足 (inadequate tissue perfusion) 的病理生理狀態，導致細胞缺氧 (hypoxia) 和代謝紊亂。

三大主要類型的休克：

1. 低血容性休克 (Hypovolemic Shock):

   • 原因: 體內循環血量絕對或相對減少。
   • 例子: 大量出血 (hemorrhage)、嚴重脫水 (dehydration)、燒傷 (burns) 導致體液喪失。

2. 心因性休克 (Cardiogenic Shock):

   • 原因: 心臟泵血功能嚴重受損，無法有效將血液輸送到全身。
   • 例子: 心肌梗塞 (myocardial infarction)、心肌炎 (myocarditis)、嚴重心律不整 (arrhythmias)、心臟瓣膜疾病 (valvular heart disease)。

3. 分佈性休克 (Distributive Shock):

   • 原因: 由於全身性血管擴張或血管內滲漏，導致有效循環血量相對減少，血管阻力下降。
   • 例子:
     • 敗血性休克 (Septic Shock): 由細菌、病毒或真菌感染引起的全身性發炎反應。
     • 過敏性休克 (Anaphylactic Shock): 由嚴重的過敏反應引起，釋放大量血管活性物質。
     • 神經性休克 (Neurogenic Shock): 由自主神經系統損傷引起，如脊髓損傷，導致血管擴張。

選擇一種休克的致病機轉 (Pathogenesis) 描述：

我們選擇描述 敗血性休克 (Septic Shock) 的致病機轉。

敗血性休克的致病機轉:

此題考驗對四種主要過敏反應 (hypersensitivity reactions) 的分類及其免疫機轉的理解。過敏反應是指免疫系統對外來抗原產生過度或不適當的反應，對自身組織造成傷害。

四種主要的過敏反應類型及其免疫機轉：

第一型過敏反應 (Type I Hypersensitivity)：又稱為立即型或過敏型 (Immediate or Atopic Hypersensitivity)。

• 免疫機轉: 屬於 IgE 介導的反應。
  1. 致敏階段 (Sensitization): 首次接觸過敏原 (allergen) 時，B 細胞在輔助 T 細胞 (Th2) 的幫助下產生特異性的 IgE 抗體。
  2. 活化階段 (Activation): IgE 抗體會結合到肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 表面的高親和力受體 (FcεRI)。
  3. 效應階段 (Effector Phase): 當個體再次接觸同一過敏原時，過敏原會與細胞表面的 IgE 抗體交聯 (cross-linking)，觸發肥大細胞和嗜鹼性球釋放出預先儲存的化學介質（如組織胺 histamine, 介白素 IL-4, IL-5, IL-13 等）以及新合成的介質。
• 臨床表現: 支氣管氣喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏、嚴重的可能導致過敏性休克。

第二型過敏反應 (Type II Hypersensitivity)：又稱為細胞毒殺型 (Cytotoxic Hypersensitivity)。

• 免疫機轉: 屬於 IgG 或 IgM 抗體介導，針對細胞表面或細胞外基質上的抗原。
  1. 抗體結合抗原: 抗體（IgG 或 IgM）結合到細胞表面或細胞外基質的抗原上。
  2. 機制:
     • 補體系統活化 (Complement activation): 結合的抗體激活補體系統，導致細胞溶解 (cell lysis) 透過膜攻擊複合物 (MAC) 的形成，或促進吞噬作用。
     • 抗體依賴性細胞介導的細胞毒殺作用 (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC): 自然殺手細胞 (NK cells) 或其他吞噬細胞通過 Fc 受體識別結合抗體的細胞，並釋放細胞毒性物質殺死目標細胞。

此題考驗對良性腫瘤 (benign tumors) 與惡性腫瘤 (malignant tumors) 在形態學、生長模式、侵襲性及預後等方面的區別。

良性腫瘤 (Benign Tumors)

• 形態學特徵 (Morphologic Characteristics):

  1. 分化程度 (Differentiation): 通常高度分化 (well-differentiated)，細胞形態與來源組織的正常細胞相似。
  2. 異型性 (Atypia): 細胞異型性小，核分裂象少且正常。
  3. 生長模式 (Pattern of growth): 呈膨脹性生長 (expansive growth)，緩慢生長。
  4. 包膜 (Capsule): 通常有明顯的纖維包膜，將腫瘤與周圍組織分隔開。
  5. 侵襲性 (Invasion): 不侵襲周圍組織。
  6. 轉移 (Metastasis): 不發生轉移。
  7. 壞死與潰瘍 (Necrosis and Ulceration): 罕見。

• 臨床表現與預後 (Clinical Manifestations and Prognosis):

  • 通常生長緩慢，生長在不影響重要器官功能的部位時，對生命威脅較小。
  • 局部壓迫鄰近結構可能引起症狀。
  • 切除後通常不會復發，預後良好。
  • 例外情況：如發生在腦部（可能壓迫重要結構）或內分泌器官（可能過度分泌激素）時，也可能危及生命。

惡性腫瘤 (Malignant Tumors)

• 形態學特徵 (Morphologic Characteristics):

  1. 分化程度 (Differentiation): 分化程度不一，從高度分化到未分化 (undifferentiated) 或間變 (anaplastic)。細胞異型性明顯，核大、深染、不規則，核質比增加。
  2. 異型性 (Atypia): 細胞異型性明顯，核分裂象多且異常（如多極分裂）。
  3. 生長模式 (Pattern of growth): 侵襲性生長 (infiltrative growth)，生長速度快。
  4. 包膜 (Capsule): 通常缺乏包膜，與周圍組織界限不清。
  5. 侵襲性 (Invasion): 侵襲並破壞周圍正常組織。
  6. 轉移 (Metastasis): 可通過淋巴道、血道或直接播種轉移到身體其他部位。
  7. 壞死與潰瘍 (Necrosis and Ulceration): 常見，因腫瘤生長過快，血管供應不足或腫瘤內部壞死。

• 臨床表現與預後 (Clinical Manifestations and Prognosis):

此題考驗對致癌基因 (oncogene) 和抑癌基因 (tumor suppressor gene) 的定義、舉例及其作用機轉的理解。

致癌基因 (Oncogene)

• 定義: 致癌基因是正常基因 (原致癌基因, proto-oncogene) 發生突變後，獲得了異常的增殖能力，促進細胞不受控制地生長，最終導致癌症。原致癌基因在正常細胞中扮演著促進細胞生長、分化和存活的角色，但其活性受到嚴格調控。當其突變變得過度活化或持續活化時，就成為致癌基因。
• 舉例: RAS 基因家族 (如 KRAS, HRAS, NRAS)。
• 作用機轉 (Mechanism):
  RAS 基因編碼的 RAS 蛋白是一種 GTPase，它在細胞信號傳導通路中扮演著重要的「分子開關」角色，參與調控細胞的生長、分化和存活。
  • 正常情況: RAS 蛋白在與 GTP 結合時處於活躍狀態，啟動下游信號通路（如 MAPK 傳路徑），促進細胞增殖。當 GTP 被水解成 GDP 後，RAS 蛋白失活。
  • 突變後 (致癌基因): RAS 基因的點突變（常見於 KRAS 的 G12D, G12V 等位點）會導致 RAS 蛋白的 GTPase 活性受損，使其無法有效水解 GTP，持續處於活躍狀態。這會導致下游信號通路異常活化，持續刺激細胞增殖，進而促進腫瘤的發生和發展。

抑癌基因 (Tumor Suppressor Gene)