113 年 國立臺灣大學化學系碩士班化學生物學組《有機化學（A）》

核心觀念

分子式為 $C_8H_{16}$，不飽和度為

$$\text{DBE}=\frac{2(8)+2-16}{2}=1$$

一個環恰好消耗一個不飽和度，因此分子只能含有一個飽和環，不能再含有雙鍵、三鍵或第二個環。

題目指定具有五元環，所以先取出 cyclopentane 的 $5$ 個碳，剩下

$$8-5=3$$

個碳作為環上的烷基取代基。只計算結構異構物，不計算 cis/trans 等立體異構物。

解題方法

依照剩餘 $3$ 個碳在 cyclopentane 上的排列方式分類。

一、三個碳接在同一個環碳上

此時可形成：

1. 正丙基取代：$n$-propylcyclopentane
2. 異丙基取代：isopropylcyclopentane
3. 乙基與甲基接在同一個環碳上：1-ethyl-1-methylcyclopentane

共 $3$ 種。

二、分布在兩個環碳上

取代基組合可分成兩類。

1. 乙基與甲基接在不同環碳上

在五元環中，兩個不同位置只有兩種相對位置：

• 相鄰：1-ethyl-2-methylcyclopentane
• 間隔一個環碳：1-ethyl-3-methylcyclopentane

共 $2$ 種。

2. 兩個甲基接在同一環碳，另一個甲基接在其他環碳

另一個甲基與 gem-dimethyl 環碳的相對位置有兩種：

本題考查 C8H16 的直鏈烯烴（straight-chain alkene）結構異構物中，能夠產生幾何異構物（geometric isomers, 即順反異構物 cis-trans isomers）的數量。

首先，我們要列出 C8H16 的直鏈烯烴結構，並判斷哪些結構具有產生幾何異構物的條件。產生幾何異構物的條件是雙鍵的兩個碳原子上各連接兩個不同的基團。

C8H16 的直鏈結構，雙鍵的位置和類型：

1. Oct-1-ene: CH2=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
   雙鍵碳原子分別連接了兩個 H (CH2=) 和一個 H 與一個較長的烷基 (-CH-R)。由於其中一個碳原子連接了兩個相同的基團（H），因此 不能 產生幾何異構物。
2. Oct-2-ene: CH3-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH3
   雙鍵的 C2 上連接了 CH3 和 H；雙鍵的 C3 上連接了 H 和 -CH2CH2CH3。由於雙鍵的兩個碳原子上都連接了兩個不同的基團，因此 可以 產生幾何異構物（cis-oct-2-ene 和 trans-oct-2-ene）。
3. Oct-3-ene: CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH3
   雙鍵的 C3 上連接了 CH3CH2- 和 H；雙鍵的 C4 上連接了 H 和 -CH2CH2CH3。由於雙鍵的兩個碳原子上都連接了兩個不同的基團，因此 可以 產生幾何異構物（cis-oct-3-ene 和 trans-oct-3-ene）。
4. Oct-4-ene: CH3-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH3
   雙鍵的 C4 上連接了 CH3CH2CH2- 和 H；雙鍵的 C5 上連接了 H 和 -CH2CH2CH3。由於雙鍵的兩個碳原子上都連接了兩個不同的基團，因此 可以 產生幾何異構物（cis-oct-4-ene 和 trans-oct-4-ene）。

除了上述的直鏈結構外，我們還需要考慮含有支鏈的烯烴。題目要求的是「straight-chain alkene」，這通常是指碳鏈上只有一個雙鍵，且碳鏈本身是連續的，沒有支鏈。但有時「straight-chain alkene」也可能指主鏈是直的，但可能存在支鏈。然而，在有機化學的術語中，「straight-chain alkene」通常指沒有支鏈的烯烴。如果題目意指「具有單一雙鍵的直鏈烴」，則上面的 Oct-1-ene, Oct-2-ene, Oct-3-ene, Oct-4-ene 是全部。

如果題目意思是指「主鏈為直鏈，但可能含有支鏈，且只有一個雙鍵」，則情況會更複雜。但通常情況下，「straight-chain alkene」是排除支鏈的。

假設「straight-chain alkene」是指沒有支鏈的烯烴。那麼我們列出的 Oct-1-ene, Oct-2-ene, Oct-3-ene, Oct-4-ene 是全部可能的直鏈烯烴。
其中，Oct-1-ene 不能產生幾何異構物。
Oct-2-ene, Oct-3-ene, Oct-4-ene 都可以產生幾何異構物。
所以，有 3 個直鏈烯烴結構可以產生幾何異構物。

另外一種解釋是，題目指的 "straight-chain alkene" 是指分子式為 CnH2n 且碳鏈是直的（沒有分支），例如 hexene (C6H12) 的 straight-chain isomers 是 hex-1-ene, hex-2-ene, hex-3-ene。

核心觀念

$A$ 的分子式為 $C_8H_{16}$。若為「二取代環己烷」，環己烷本身提供 $C_6$，剩下兩個碳必須分別作為兩個甲基，因此只需討論：

• 1,1-二甲基環己烷
• 1,2-二甲基環己烷
• 1,3-二甲基環己烷
• 1,4-二甲基環己烷

判斷立體異構物時，使用以下觀念：

1. 相同取代基位於環的同側為 cis，異側為 trans。
2. 具有內部對稱面或對稱中心者為 achiral。
3. achiral 且含有立體中心的化合物稱為 meso compound。
4. 椅式構形中，甲基位於 equatorial（赤道位）通常比 axial（軸向位）穩定，因為可減少 1,3-diaxial interaction。

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各結構異構物的立體異構物數目

1,1-二甲基環己烷

兩個甲基位於同一個碳上，沒有立體中心，也沒有 cis/trans 之分。

因此：

• 立體異構物：$1$ 個
• achiral：$1$ 個
• meso：不算 meso，因為沒有立體中心

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1,2-二甲基環己烷

具有 cis 與 trans 兩種相對構型。

• cis-1,2-二甲基環己烷：具有對稱性，為 meso，$1$ 個
• trans-1,2-二甲基環己烷：存在一對互為鏡像的對映異構物，$2$ 個

因此：

• 立體異構物：$3$ 個
• achiral：$1$ 個
• meso：$1$ 個

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1,3-二甲基環己烷

同樣有 cis 與 trans 兩種相對構型。

• cis-1,3-二甲基環己烷：具有對稱性，為 meso，$1$ 個
• trans-1,3-二甲基環己烷：形成一對對映異構物，$2$ 個

因此：

• 立體異構物：$3$ 個
• achiral：$1$ 個
• meso：$1$ 個

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1,4-二甲基環己烷

1,4-位的兩個甲基使分子具有較高對稱性：

• cis-1,4-二甲基環己烷：achiral
• trans-1,4-二甲基環己烷：achiral

兩者均不形成對映異構物，因此：

• 立體異構物：$2$ 個
• achiral：$2$ 個
• meso：不算 meso，因為沒有立體中心

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整理總數

結構	立體異構物數目	achiral 數目	meso 數目
1,1-二甲基環己烷	1	1	0
1,2-二甲基環己烷	3	1	1
1,3-二甲基環己烷	3	1	1
1,4-二甲基環己烷	2	2	0
合計	9	5	2

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椅式構形穩定性

各異構物中，甲基的相對位置與最穩定構形如下：

• 1,1-二甲基：一個 axial、一個 equatorial，不可能兩個都在 equatorial
• cis-1,2：一個 axial、一個 equatorial
• trans-1,2：可形成 diequatorial，較穩定
• cis-1,3：可形成 diequatorial，較穩定
• trans-1,3：一個 axial、一個 equatorial

本題考查苯與溴在鐵粉存在下的反應。這個反應是將苯環上的一個氫原子替換成溴原子，生成溴苯。

首先，我們分析反應類型：

• Elimination (消除反應)：通常涉及從分子中移除原子或基團，例如形成雙鍵或三鍵。此反應不是消除反應。
• Addition (加成反應)：通常涉及雙鍵或三鍵的斷裂，並在斷裂處添加原子或基團。例如，烯烴的加成反應。苯環具有芳香性，不易發生加成反應，除非在特定條件下（如高溫高壓或光照）。此反應不是加成反應。
• Substitution (取代反應)：一個原子或基團被另一個原子或基團取代。在這個反應中，苯環上的 H 被 Br 取代，生成溴苯。這是一個典型的取代反應。
• Coupling (偶聯反應)：通常指兩個分子片段形成新的碳-碳鍵或碳-雜原子鍵。例如，Suzuki 偶聯、Heck 偶聯等。此反應不是偶聯反應。
• Radical reaction (自由基反應)：反應機理涉及自由基的生成、傳播和終止。

本題要求判斷關於苯與溴在 Fe 催化下反應製備溴苯的五個敘述中，有多少是正確的。

首先，我們分析這個反應：苯與溴在 Fe 催化下生成溴苯。這個反應是親電芳香取代反應。Fe 與 Br2 反應生成 FeBr3，FeBr3 作為 Lewis 酸催化劑，使 Br2 產生極化，生成親電試劑 Br+（或 [FeBr4]-Br+）。

我們逐一分析五個敘述：

(a) Fe serves as the catalyst.
Fe 粉與 Br2 反應生成 FeBr3。FeBr3 作為 Lewis 酸催化劑，促進了溴的極化，產生親電試劑。反應結束後，催化劑 FeBr3 會再生。因此，Fe 在此反應中作為催化劑（通過生成 FeBr3）。此敘述正確。

(b) Bromobenzene is the sole product.
苯的鹵代反應，特別是溴代，在過量的溴或催化劑存在下，會進一步發生取代，生成二溴苯、三溴苯等。溴苯本身是鄰、對位定位基，會活化苯環，使其更容易受到進一步的親電取代。因此，溴苯不是唯一的產物，還可能生成多溴代苯。此敘述錯誤。

(c) The proper molar ratio of benzene, Fe and Br2 can be 1: 0.1: 1.
通常，催化劑（Fe）的用量是相對較少的，通常是莫耳數的 1-10%（相對於反應物）。溴（Br2）是反應物，通常與苯（反應物）的莫耳比接近 1:1，或者稍過量以促進反應。
如果苯是 1 mol，那麼 Fe (催化劑) 用 0.1 mol 是合理的。
如果苯是 1 mol，Br2 用 1 mol，這也是一個常見的比例，確保苯有足夠的溴反應，同時避免過量的溴導致過度反應（儘管過量溴是生成多溴代物的誘因）。
如果題目是要產生單取代的溴苯，通常會控制溴的用量，例如略少於或等於苯的量。
這個比例 1:0.1:1（苯:Fe:Br2）是可能的。Fe 的用量是 10%，Br2 的用量與苯相當。這是一個合理的起始反應條件。此敘述可以視為正確。

本題考查化合物 A 在甲醇 (MeOH) 和催化劑 B 的作用下轉化為產物 C 和 D 的反應。從圖中可以看出，化合物 A 是一個酯（-COOR'），其中 R' 是某個烷基。產物 C 是甲醇與酯中 R' 基團結合形成的甲醚（-COOMe），而產物 D 是 R'OH，即原來酯中的醇部分。

這個反應是將一個酯（RCOOR'）轉化為另一個酯（RCOOMe）和一個醇（R'OH），其中一個酯的醇部分被甲醇的甲氧基所取代。這種反應稱為酯交換反應（transesterification）。

我們來分析選項：
(A) Ester formation (酯的形成)：通常指羧酸與醇反應生成酯，或者其他能生成酯的反應。這個反應不是直接生成一個新的酯，而是轉化一個已有的酯。
(B) Ether formation (醚的形成)：通常指醇與醇或醇與鹵代烷反應生成醚。這裡生成的是甲醚（-COOMe），嚴格來說是酯的一部分，不是單獨的醚分子。
(C) Saponification (皂化反應)：指酯在強鹼（如 NaOH）或強酸作用下水解生成羧酸鹽（或羧酸）和醇。這個反應是在醇（甲醇）的條件下進行，而不是水解，且產物是酯和醇。
(D) Transamidation (轉醯胺化)：指一個醯胺（amide）與另一個胺反應，交換醯胺基團。這個反應涉及酯，而不是醯胺。

核心觀念

此題考察**酯的醇解（transesterification，酯交換反應）**及酸、鹼催化的判斷。

由反應式：

$$\mathrm{A + CH_3OH \longrightarrow C + HO-R}$$

可判定 A 為含有 $\mathrm{-COOR}$ 的酯。甲醇進行醇解後，酯的 $\mathrm{-OR}$ 部分離去，形成新的甲酯 C，同時釋放 $\mathrm{ROH}$：

$$\mathrm{RCOOR' + CH_3OH \rightleftharpoons RCOOCH_3 + R'OH}$$

反應的關鍵是活化羰基，使甲醇較容易進攻酯的羰基碳。可行的催化方式包括：

• 酸催化：質子化羰基氧，增加羰基碳的親電性。
• 鹼催化：產生較具親核性的甲氧基離子 $\mathrm{CH_3O^-}$。
• 其他試劑若能在反應中產生上述活性物種，也能促進反應。

解題方法

判斷各試劑是否能以催化量促進酯交換，重點在於：

1. 是否能活化酯的羰基。
2. 是否能產生 $\mathrm{CH_3O^-}$。
3. 試劑是否在反應後可以再生，形成催化循環。

鹼催化機構可簡化表示為：

$$\mathrm{CH_3O^- + RCOOR' \rightarrow RCO(OCH_3)OR'^-}$$

接著四面體中間體崩解，釋放 $\mathrm{R'O^-}$，再經質子轉移生成 $\mathrm{R'OH}$，並再生 $\mathrm{CH_3O^-}$。因此，真正的鹼催化劑必須具有足夠的鹼性或親核性。

選項分析

(A) Sulfuric acid，硫酸

硫酸可質子化酯的羰基氧：

$$\mathrm{RCOOR' + H^+ \rightarrow R-C(OH^+)(OR') }$$

羰基碳因此更具親電性，甲醇進攻後可經由質子轉移及脫去 $\mathrm{ROH}$ 完成酯交換。硫酸在反應過程中會再生，因此催化量即可促進反應。

本選項可以催化反應，錯誤。

(B) Sodium methoxide，甲醇鈉

甲醇鈉直接提供甲氧基離子：

$$\mathrm{NaOCH_3 \rightarrow Na^+ + CH_3O^-}$$

核心觀念

此反應是酯交換反應（transesterification），本質上屬於親核性醯基取代：

$$\mathrm{PhCOOR + MeOH \rightleftharpoons PhCOOMe + ROH}$$

圖中的 $O_a$ 是原酯的烷氧基氧，原本連接在 $\mathrm{R}$ 上。反應時，甲醇的氧成為產物甲酸苯酯（C）中的甲氧基氧，而原本的 $O_a$ 隨 $\mathrm{R}$ 離去，形成 $\mathrm{ROH}$。

解題方法

反應經歷以下步驟：

1. 甲醇以氧上的孤電子對進攻酯的羰基碳。
2. 形成四面體中間體。
3. 經過質子轉移後，原本的 $\mathrm{-OR}$ 基團離去。
4. 羰基重新形成，並再生催化劑。

因此，這是多步驟的加成—消去機制。由於反應可逆，通常會達到平衡。

選項分析

(A) The oxygen $O_a$ in A goes to product C.

錯誤。$O_a$ 是原酯的烷氧基氧，會和 $\mathrm{R}$ 一起離去，最後形成 $\mathrm{ROH}$；產物 C 中的甲氧基氧來自甲醇。

本題考查 D-葡萄糖（D-glucose）從開鏈（acyclic form）轉變為環狀（cyclic form）的反應。圖中顯示了 D-葡萄糖的開鏈結構，它是一個醛糖（aldose），在第五個碳原子（C5）上連有一個羥基（-OH），而在第六個碳原子（C6）上連有一個羥甲基（-CH2OH）。

這個反應是葡萄糖分子內部的反應，其中開鏈結構的醛基（-CHO）與分子內第五個碳原子上的羥基（-OH）發生反應，形成一個環狀的半縮醛（hemiacetal）。

我們來分析選項：
(A) Hydrate formation (水合物形成)：通常指醛或酮與水反應形成偕二醇（gem-diol）。這不是葡萄糖的環化反應。
(B) Hemiacetal formation (半縮醛形成)：一個醛或酮與一個醇反應，生成一個半縮醛。在葡萄糖的環化中，醛基（可以看作是內部的醛）與第五個碳原子上的醇（羥基）反應，形成一個環狀的半縮醛。這是最準確的描述。
(C) Acetal formation (縮醛形成)：一個半縮醛與另一個醇反應，生成一個縮醛。葡萄糖的環化生成的是半縮醛，而不是縮醛。要形成縮醛，需要第二個醇分子參與。
(D) Ether formation (醚的形成)：指醇與醇反應生成醚。這個反應不是醚的形成。

核心觀念

D／L 構型的判定，依據開鏈形式中「距離羰基最遠的手性碳」之構型。D-glucose 的羰基碳為 $C_1$，因此最遠的手性中心是 $C_5$。

葡萄糖環化後，$C_1$ 變成異頭碳，但 D／L 名稱仍由原本的 $C_5$ 決定。圖中 $C_5$ 標示為 $C_c$。

解題方法

由開鏈 D-glucose 編號：

$$C_1=\text{醛基碳},\quad C_2\sim C_5=\text{手性碳}$$

環化時，$C_5$ 的羥基氧與 $C_1$ 醛基反應形成半縮醛，環氧來自原本 $C_5$ 的羥基。因此環狀結構中，仍須找出原開鏈的 $C_5$；圖中即為 $C_c$。

選項分析

核心觀念

手性中心通常指四面體型的 $sp^3$ 碳，且必須連接四個不同的基團。以下不列入：

• 芳香環、羰基中的 $sp^2$ 原子。
• $CH_3$、$CH_2$，因為含有兩個相同的氫。
• 環中兩條等價的路徑。
• 雖有立體構形，但題目問的是「手性中心」原子數，不另計雙鍵的幾何異構。

逐一計數

藥物	手性中心數	判定
Ritlecitinib	$2$	Piperidine 環的 C2、C5 各連接四個不同基團；FDA 結構資料亦列為 2 個定義立體中心。FDA 結構資料
Quizartinib	$0$	Morpholine 環碳皆為 $CH_2$，其餘主要為芳香或平面雜環。PubChem
Momelotinib	$0$	Morpholine 環碳為 $CH_2$，芳香環與嘧啶環為 $sp^2$；無四種不同基團的四面體原子。PubChem
Bexagliflozin	$5$	葡萄糖環具有 5 個手性碳：異頭碳及另外四個環碳；末端 $CH_2OH$ 不具手性。PubChem
Fruquintinib	$0$	Benzofuran、quinazoline 均為平面芳香雜環；

核心觀念

本題要依原子之間的連接方式辨認官能基。特別要注意，看到羰基 $\mathrm{C=O}$ 不代表就是酮：羰基若連著氮，屬於醯胺或尿素；若連著 $\mathrm{OH}$，則屬於羧酸。酮的羰基碳必須直接連接兩個碳原子。

解題方法

原圖列出 ritlecitinib、quizartinib、momelotinib、bexagliflozin、fruquintinib、daprodustat 與 repotrectinib 七種藥物。圖中可辨認出 bexagliflozin 的多個羥基與含氧糖環、quizartinib 的尿素連接基，以及 momelotinib 的腈基與醯胺；daprodustat 右端則是羧酸基 $\mathrm{-C(=O)OH}$。楔形鍵與虛線鍵標示立體方向，不改變官能基的分類。

接著逐一對照題目列出的十種官能基：

官能基	判定	圖中依據
(a) 酮	沒有	圖中的羰基屬於醯胺、尿素或羧酸等類型；沒有羰基碳直接連接兩個碳的酮。
(b) 醚	有	多個結構含醚鍵；例如 morpholine 環與芳香醚鍵。
(c) 酯	沒有	未見 $\mathrm{R-C(=O)-O-R'}$；daprodustat 的 $\mathrm{-C(=O)OH}$ 是羧酸，不是酯。
(d) 酚	沒有	未見羥基直接連在芳香環上的 $\mathrm{Ar-OH}$。bexagliflozin 的羥基在糖環上，芳香環上的含氧取代基則是醚。

核心觀念

判斷芳香性時，環狀共軛系統須符合連續環狀共軛、近似平面等條件，並依休克爾規則具有 $4n+2$ 個 $\pi$ 電子。當 $n=1$ 時，系統含 $6\pi$ 電子。

本題要數的是七種藥物結構中，符合 $6\pi$ 電子條件的芳香系統數目；需要逐一辨認各藥物的環狀共軛系統，再判定其 $\pi$ 電子數。

解題方法

題目提供的文字提到「these seven drugs」，但沒有附上七種藥物的結構圖或名稱。缺少結構資訊，就無法辨認各藥物中的環、共軛範圍與 $\pi$ 電子數，因此無法計算總數。國立臺灣大學考古題頁面列有該年度食品科技研究所乙組的有機化學試題，可參照原卷結構圖。

核心觀念

本題要判斷七種藥物的結構中，是否出現題目列出的七類雜環。每一類只計一次：同一類雜環出現在多種藥物中，仍只算一類；不同雜環即使稠合在同一個結構裡，也要依各自的環系名稱辨認。

解題方法

原卷這一頁列出七類雜環，但未附七種藥物的結構圖；依本頁相鄰題目可辨認藥物為 ritlecitinib、quizartinib、momelotinib、daprodustat、repotrectinib、bexagliflozin、fruquintinib。逐一比對其結構，符合題列類別的有三種：

• pyrimidine：ritlecitinib 含 pyrrolopyrimidine；momelotinib 含 pyrimidine；daprodustat 的 barbiturate 環屬 pyrimidine-2,4,6-trione；repotrectinib 含 pyrazolopyrimidine；fruquintinib 含 quinazoline，其中包含稠合的 pyrimidine 環。(ritlecitinib、momelotinib、daprodustat、repotrectinib、fruquintinib)
• piperidine：ritlecitinib 含 piperidine 環。

核心觀念

比較分子中含氮官能基的鹼性，關鍵在於氮原子的孤電子對是否容易接受質子。可用共軛酸的酸解離常數判斷：$pK_a(\mathrm{BH^+})$ 越大，原來的鹼 $B$ 越強。

一般而言，脂肪族胺的氮孤電子對較容易接受質子；若孤電子對參與芳香性或羰基共振，鹼性就會降低。鄰近吸電子原子也會削弱鹼性。

解題方法

先找出各藥物中最可能接受質子的氮，再比較其孤電子對的可用程度：

1. 先排除羰基旁的醯胺、脲及環狀醯亞胺氮，這些氮的孤電子對受共振穩定，不易再接受質子。
2. 比較剩下的胺氮與芳香雜環氮。與芳香環直接相連的胺氮，其孤電子對可與芳香系統共振；芳香雜環氮的孤電子對也受環結構限制。
3. 找出孤電子對最可用的位點。本題中，quizartinib 的嗎啉環氮是脂肪族三級胺，符合此特徵。quizartinib 與 ritlecitinib 的資料庫計算最強鹼性位點 $pK_a$ 分別約為 $6.79$ 與 $6.6$，也支持此比較。不同來源的實測與計算數值可能因測量條件及位點指認而異；本題的結構判斷重點是胺氮孤電子對的可用程度。quizartinib 計算資料、ritlecitinib 結構與鹼性位點資料

選項分析

(A) ritlecitinib：錯。
其哌啶氮形成三級醯胺，氮孤電子對與羰基共振，因此不具一般三級胺的鹼性。分子中的吡咯並嘧啶氮屬芳香雜環氮，鹼性也低於 quizartinib 的脂肪族胺氮。其結構可由 PubChem 的名稱與結構資料確認。PubChem

核心觀念

比較酸性時，看的是官能基失去質子後形成的共軛鹼有多穩定。共軛鹼越穩定，原來的酸越容易解離，酸性越強；以 $pK_a$ 表示時，$pK_a$ 越小，酸性越強。

羧酸失去質子後形成羧酸根，負電荷可在兩個氧原子間共振離域，因此通常比胺、醯胺、脲或含氮芳香環上的 N–H 酸性更強。

解題方法

先找出五種藥物中可解離的酸性氫，再辨認其所在官能基。比較時著重於去質子化後的負電荷能否共振離域，以及電荷所在原子的電負度。

Daprodustat 含有羧酸基 $-\mathrm{COOH}$，去質子化後形成羧酸根：

$$\mathrm{RCOOH \rightleftharpoons RCOO^- + H^+}$$

羧酸根的負電荷可由兩個氧原子共振穩定；相較之下，其餘選項的可解離氫位於含氮官能基上，形成的共軛鹼通常較不穩定。因此，Daprodustat 的羧酸基是五者中最酸的官能基。PubChem 將 Daprodustat 描述為含羧酸的 N-acylglycine；其餘四種藥物的結構描述則未列出羧酸基。

核心觀念

比較「最酸的 $\mathrm{C-H}$」，要逐一找出各分子中最容易失去的碳上氫，再比較失去質子後共軛鹼的穩定度。共軛鹼若能透過共振分散負電荷，原來的 $\mathrm{C-H}$ 通常就越酸；以 $pK_a$ 表示時，$pK_a$ 越小，酸性越強。

本題要特別分清楚：題目限定 $\mathrm{C-H}$，所以 daprodustat 的羧酸 $\mathrm{O-H}$、各選項的 $\mathrm{N-H}$ 都不列入比較。

解題方法

先查看各藥物是否有「受多個吸電子基團活化」的碳氫。Daprodustat 的化學名稱顯示，它含有一個 1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮環，並在環的 5 位連接羰基側鏈；因此 5 位的碳氫相鄰於兩個環內羰基，也與側鏈羰基相鄰。Daprodustat 藥品標示

失去這個 5 位氫後，負電荷可形成烯醇負離子，並藉由共振分散至相鄰羰基的氧原子。概念上可表示為：

$$\mathrm{O=C-C(H)(C(=O)NH\ldots)-C=O \longrightarrow O=C-C^{-}(C(=O)NH\ldots)-C=O \leftrightarrow ^{-}O-C=C(C(=O)NH\ldots)-C=O}$$

負電荷能由多個羰基共同穩定，因此 daprodustat 的這個 $\mathrm{C-H}$ 特別酸。

選項分析

• (A) ritlecitinib：錯。 分子含有含氮芳香雜環、丙烯醯基與飽和環上的碳氫，但沒有像 daprodustat 5 位碳氫那樣相鄰於多個羰基的活化碳。芳香環上的碳氫及一般飽和碳氫，去質子化後的共軛鹼穩定度較低。

核心觀念

苄位碳是直接連接芳香環、但本身不屬於芳香環的碳；直接連在苄位碳上的氫才是苄位氫。芳香環上的氫不計入。

解題方法

逐一找出七種藥物中與芳香環直接相連的非芳香碳，計算各碳上的氫數，再加總。例如，芳香環上的甲基有 3 個苄位氫，亞甲基有 2 個；苄位碳若沒有氫則計 0 個。

選項分析

核心觀念

本題考查含硫胺基酸半胱胺酸（cysteine, Cys）的硫醇側鏈，如何與藥物中的親電子基團形成共價鍵。Cys 的側鏈為 $\ce{-CH2-SH}$；在蛋白質環境中，硫醇可去質子化成親核性較強的硫負離子 $\ce{S^-}$，進而攻擊藥物上的親電子位置。

能與 Cys 形成共價鍵的藥物，常帶有可接受親核加成的官能基。Ritlecitinib 含有丙烯醯胺基（acrylamide），其碳碳雙鍵受羰基吸電子效應影響，可作為親電子受體，與蛋白質 Cys 進行共軛加成。研究指出，ritlecitinib 會與 JAK3 的 Cys909 形成共價鍵，並不可逆地抑制 JAK3；它也會抑制 TEC 家族激酶。 研究資料；美國 FDA 藥品標示

解題方法

先辨認題幹中的反應線索：「Cys 的硫醇基與藥物反應形成共價鍵，抑制蛋白質活性。」這表示要尋找具有共價鍵結反應基團的藥物，而不是只會可逆地佔據蛋白質結合位點的抑制劑。

Ritlecitinib 的丙烯醯胺基可接受 Cys 硫負離子對雙鍵的共軛加成。概念上可表示為：

$$\ce{Cys-S^- + CH2=CH-C(O)-NH-R -> Cys-S-CH2-CH2-C(O)-NH-R}$$

硫負離子攻擊丙烯醯胺雙鍵的末端碳，經質子轉移後形成穩定的碳硫共價鍵。當反應基團位於蛋白質結合口袋附近，藥物便可將靶蛋白共價修飾，造成持續的抑制作用。

選項分析

• (A) ritlecitinib：正確。 含丙烯醯胺反應基團，能與 JAK3 活性位點的 Cys909 形成共價鍵，並不可逆地抑制 JAK3；也可共價抑制 TEC 家族激酶。

已確認原卷圖片內容。第 21 題原文為：

"How many transformations are both acid-catalytic (pH<2) and base-catalytic (pH>13)?"

題幹列出九種反應：(1) Hydrate formation、(2) hemiacetal formation、(3) acetal formation、(4) imine formation、(5) Aldol reaction、(6) ester hydrolysis、(7) amide hydrolysis、(8) nitrile hydrolysis、(9) Claisen condensation。

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核心觀念

本題考的是「催化（catalytic）」與「促進/計量消耗（promoted / stoichiometric）」的嚴格區分。

• 催化（catalytic）：酸或鹼在反應中加速反應但本身不被消耗，反應結束後可以再生。
• 促進但計量消耗（promoted）：酸或鹼參與反應且被消耗掉（需要當量的酸或鹼），不算催化。

題目明確用 "catalytic" 一詞，因此必須排除那些在酸性或鹼性條件下雖然會進行、但酸或鹼會被消耗（非催化量）的反應。

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解題方法

逐一檢視九種轉化反應，判斷它們在酸性（pH < 2）與鹼性（pH > 13）條件下是否皆為催化反應（酸/鹼不被消耗）。

逐項分析

(1) Hydrate (gem-diol) formation

$$\text{RCHO} + \text{H}_2\text{O} \rightleftharpoons \text{RCH(OH)}_2$$

• 酸催化：$\text{H}^+$ 質子化羰基使其更親電，水進攻後去質子化，$\text{H}^+$ 再生。✔ 催化
• 鹼催化：$\text{OH}^-$ 進攻羰基形成烷氧負離子，再從水取質子，$\text{OH}^-$ 再生。✔ 催化
• ➜ 符合

(2) Hemiacetal formation

$$\text{RCHO} + \text{R'OH} \rightleftharpoons \text{RCH(OH)(OR')}$$

• 酸催化：$\text{H}^+$ 質子化羰基，醇進攻，去質子化後 $\text{H}^+$ 再生。✔ 催化
• 鹼催化：$\text{OR'}^-$（由鹼去質子醇而來）進攻羰基，產物烷氧負離子再從醇取質子，$\text{OR'}^-/\text{OH}^-$ 再生。✔ 催化
• ➜ 符合

(3) Acetal formation

$$\text{RCHO} + 2\text{R'OH} \rightleftharpoons \text{RCH(OR')}_2 + \text{H}_2\text{O}$$

• 酸催化：整個機制（半縮醛→失水→再加醇）皆由 $\text{H}^+$ 催化，$\text{H}^+$ 再生。✔ 催化
• 鹼催化：縮醛形成需要質子化離去基（$\text{OH}$）使其脫水，鹼性條件下無法有效促進此步；縮醛在鹼性條件下是穩定的（這正是其作為保護基的原因）。✘ 不能鹼催化
• ➜ 不符合

(4) Imine formation

$$\text{RCHO} + \text{R'NH}_2 \rightleftharpoons \text{RCH=NR'} + \text{H}_2\text{O}$$

• 酸催化：$\text{H}^+$ 質子化胺基醇中間體的羥基使其離去（脫水），$\text{H}^+$ 再生。✔ 催化
• 鹼催化：強鹼性下（pH > 13），胺的親核性雖佳，但脫水步驟需要質子化；更重要的是 imine 形成的最適 pH 約在 4–5，強鹼性下反應極慢且不利於脫水。教科書中 imine formation 歸類為酸催化反應，鹼性條件下不視為有效催化。✘
• ➜ 不符合

(5) Aldol reaction

$$2\text{RCHO} \rightleftharpoons \text{RCH(OH)CH(R)CHO}$$

• 酸催化：羰基被 $\text{H}^+$ 質子化後，烯醇進攻，$\text{H}^+$ 再生。✔ 催化

圖已確認。第 22 題原文為：

"How many transformations are both acid-promoted and base-promoted, and require full equivalent of acids or bases?"

九項轉化列表與題目文字一致，以下逐一分析。

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核心觀念

本題考的是酸鹼在有機反應中扮演的角色——是「催化劑（catalytic，僅需催化量）」還是「化學計量試劑（stoichiometric，需全當量消耗）」。題目要求同時滿足兩個條件：

1. 該轉化既可在酸性條件下進行，也可在鹼性條件下進行（both acid-promoted and base-promoted）。
2. 在兩種條件下，酸或鹼都被消耗，即需要 full equivalent（整當量）的酸或鹼，而非僅催化量。

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解題方法

逐一檢視九項轉化在酸性與鹼性條件下，酸／鹼究竟是催化劑還是化學計量試劑：

(1) Hydrate (gem-diol) formation

• 酸性：$\text{H}^+$ 為催化劑，質子化羰基後水進攻，最後脫去質子，$\text{H}^+$ 再生。
• 鹼性：$\text{OH}^-$ 為催化劑，進攻後從水取質子，$\text{OH}^-$ 再生。
• 結論：兩邊皆催化量 → 不符合。

(2) Hemiacetal formation

• 酸性：$\text{H}^+$ 催化。
• 鹼性：$\text{OH}^-$ 催化（或醇的烷氧基催化）。
• 結論：兩邊皆催化量 → 不符合。

(3) Acetal formation

• 酸性：$\text{H}^+$ 催化（酸性條件下從半縮醛脫水再加醇）。
• 鹼性：縮醛在鹼性條件下無法形成（也無法水解），不屬 base-promoted。
• 結論：非 both acid- and base-promoted → 不符合。

(4) Imine formation

• 酸性：$\text{H}^+$ 催化（需弱酸催化脫水步驟）。
• 鹼性：不需要鹼促進；通常在微酸性 pH 最佳。
• 結論：嚴格來說不屬 both → 不符合。

(5) Aldol reaction

• 酸性：$\text{H}^+$ 催化。
• 鹼性：$\text{OH}^-$ 催化（去質子形成烯醇化物後進行親核加成，$\text{OH}^-$ 於質子轉移後再生）。
• 結論：兩邊皆催化量 → 不符合。

(6) Ester hydrolysis（酯水解）

• 鹼性水解（皂化）：$\text{OH}^-$ 進攻酯的羰基，產物為羧酸鹽 $\text{RCOO}^-$，鹼被消耗，需 full equivalent。
• 酸性水解：$\text{H}^+$ 質子化酯的羰基促進水的進攻，產物為 $\text{RCOOH} + \text{R'OH}$，$\text{H}^+$ 最終再生，僅需催化量。

核心觀念

判斷每項反應的起始物是否必須包含醛或酮。醛、酮具有羰基，可與水、醇、胺等試劑反應；酯、醯胺及腈的水解與 Claisen 縮合則屬於其他官能基的反應。

解題方法

原卷列出九種轉換：gem-diol 形成、半縮醛形成、縮醛形成、亞胺形成、羥醛反應、酯水解、醯胺水解、腈水解與 Claisen 縮合。逐項確認哪些反應必須以醛或酮作為起始物：

1. gem-diol 形成：醛或酮的羰基與水加成，形成偕二醇。
2. 半縮醛形成：醛或酮與醇反應。
3. 縮醛形成：醛或酮與醇反應，生成縮醛。
4. 亞胺形成：醛或酮與一級胺反應，形成亞胺。
5. 羥醛反應：烯醇負離子或烯醇與醛、酮的羰基反應。
6. 酯水解：起始物是酯，不必包含醛或酮。
7. 醯胺水解：起始物是醯胺，不必包含醛或酮。

核心觀念

本題考判斷 Swern 氧化中的氧化劑。二級醇被氧化成酮時，醇所在碳的氧化態上升；Swern 氧化使用草醯氯活化二甲基亞碸，並以三乙胺促進後續消除。此反應中作為氧化劑的是二甲基亞碸（DMSO）。

解題方法

依原卷圖，反應物是 2-戊醇，經「(1) 草醯氯、DMSO；(2) TEA」轉化為 2-戊酮。判斷各試劑的作用：草醯氯活化 DMSO，活化後的 DMSO 與醇形成中間體；TEA（三乙胺）作為鹼，促進消除而生成酮。整個氧化還原過程中，DMSO 被還原，故它是氧化劑。

選項分析

核心觀念

本題考「鹵仿反應」。含有 $\mathrm{-COCH_3}$ 結構的甲基酮，在次氯酸鈉等含鹵氧化劑作用下，甲基上的三個氫會依序被氯取代；接著分子裂解，生成羧酸鹽與三氯甲烷（氯仿）。

丙酮 $\mathrm{CH_3COCH_3}$ 是甲基酮，因此符合鹵仿反應的條件。

解題方法

先辨認丙酮具有 $\mathrm{-COCH_3}$，再追蹤反應結果：其中一個甲基被完全氯化為 $\mathrm{-CCl_3}$，隨後羰基旁的碳碳鍵裂解，形成 $\mathrm{CHCl_3}$；另一部分則成為乙酸根。

總反應可表示為：

$$\mathrm{CH_3COCH_3 + 3\,NaOCl \longrightarrow CH_3COONa + CHCl_3 + 2\,NaOH}$$

因此主要產物之一是三氯甲烷。

選項分析

核心觀念

本題考查甲基第三丁基醚（MTBE）的製備，包含兩種合成思路：

1. 烯烴的酸催化加成：異丁烯與甲醇在酸性條件下反應，形成 MTBE。
2. 威廉遜醚合成：醇鹽進攻甲基上的良好離去基，經由 $S_\mathrm{N}2$ 反應形成醚。

解題方法

圖中反應物標為四碳化合物 C4 與一碳化合物 C1，產物結構是甲基連接氧原子、氧原子再連接第三丁基的 MTBE。判斷各選項能否提供這兩部分，並且在所列條件下完成成醚反應。此題位於原卷的多選題區，符合條件的選項有兩個。

選項分析

• (A) 正確。 異丁烯是四碳化合物，甲醇是一碳化合物。硫酸提供酸性條件，使異丁烯的雙鍵活化；甲醇加到雙鍵上後形成第三丁基甲基醚，即 MTBE。
• (B) 錯誤。 第三丁氧基鉀雖能提供第三丁氧基，但甲醇不是可供此反應使用的甲基化試劑。

核心觀念

本題考辨認立體化學常用的結構表示法：

• 費雪投影式（Fischer projection）：以交叉線表示四面體碳的四個鍵；水平鍵朝向觀察者，垂直鍵背向觀察者。
• 紐曼投影式（Newman projection）：沿著一條碳碳鍵的方向觀察，表示前、後兩個碳上的取代基排列。
• 骨架線結構（skeletal line structure）：以線段與折角表示碳骨架，通常省略碳原子符號及連在碳上的氫。

解題方法

圖中 (a)–(e) 都以交叉線表示碳上的取代基；(e) 的下方交叉點，水平取代基是 H、CH₃，垂直向下的取代基是 Br。圖 (f) 以折線畫出碳骨架，並用楔形鍵表示立體方向；圖 (g) 則是沿碳碳鍵方向觀察的構型圖。

依各圖的畫法判斷，(a)–(e) 是費雪投影式，(f) 是骨架線結構，(g) 是紐曼投影式。

選項分析

核心觀念

含有立體中心的分子不一定有手性。若分子具有內部對稱面，且整體可與鏡像重疊，便是非手性的 meso 化合物。非對映異構物彼此不是鏡像；對映異構物則互為不可重疊的鏡像，且每個立體中心的構型都相反。

解題方法

原圖的 (a)–(e) 是費雪投影，(f) 是楔線式，(g) 是紐曼投影。判讀 2,3-二溴丁烷時，先看費雪投影中垂直鍵朝紙面後方、水平鍵朝紙面前方，再判斷各立體中心的構型及分子是否有內部對稱面；楔線式則依實心楔線判讀立體方向。

各模型可分類如下：

模型	立體化學分類
(a)	meso，非手性
(b)	手性
(c)	手性，與 (b) 互為對映異構物
(d)	meso，非手性
(e)	手性
(f)	手性

例如，(b) 與 (c) 的兩個立體中心構型相反，分別為 $(R,R)$ 與 $(S,S)$，所以互為對映異構物。(a)、(d) 雖各有兩個立體中心，但具有內部對稱面，因此是 meso 化合物。

選項分析

核心觀念

本題考兩個判斷：$\mathrm{C_5H_{11}Br}$ 的構造異構物數目，以及每個異構物中溴所在碳的級數與手性。碳的級數看它直接連接幾個其他碳；手性碳則須連接四種不同的基團。

解題方法

原卷圖中列出部分 $\mathrm{A-X}$ 結構，並註明 $X$ 可為氯、溴或碘；第 30 題的範圍則是所有 $\mathrm{C_5H_{11}Br}$ 異構物。依五碳骨架分類，再逐一移動溴的位置，可得：

五碳骨架	溴代物	溴所在碳級數	是否有手性中心
正戊烷	1-溴戊烷	一級	否
正戊烷	2-溴戊烷	二級	是
正戊烷	3-溴戊烷	二級	否；中心碳連接兩個相同的乙基
2-甲基丁烷	1-溴-2-甲基丁烷	一級	是；C2 連接四種不同基團
2-甲基丁烷	1-溴-3-甲基丁烷	一級	否
2-甲基丁烷	2-溴-3-甲基丁烷	二級	是
2-甲基丁烷	2-溴-2-甲基丁烷	三級	否

核心觀念

本題考查烷基碘的結構與 $\mathrm{S_N2}$、$\mathrm{E1}$、$\mathrm{E2}$ 反應性。判斷時要看帶碘碳的級數、位阻、離去基能力，以及相鄰 $\beta$ 碳上是否有氫：

• $\mathrm{S_N2}$ 受位阻影響大；三級烷基鹵化物極難進行，鄰近支鏈也會使反應變慢。
• $\mathrm{E1}$ 會先形成碳陽離子，因此通常有利於形成較穩定的三級碳陽離子。
• $\mathrm{E2}$ 必須移除相鄰 $\beta$ 碳上的氫；若沒有 $\beta$ 氫，就不能進行 $\mathrm{E2}$。
• 碘離子是良好的離去基，能促進取代與消除反應。

解題方法

圖中 A3 的碘連在一個與兩個甲基及一個乙基相接的碳上，因此 A3-I 是 2-碘-2-甲基丁烷，帶碘碳為三級碳。判斷各選項時，先用位阻評估 $\mathrm{S_N2}$，再用碳陽離子穩定度評估 $\mathrm{E1}$；判斷 $\mathrm{E2}$ 則檢查是否有 $\beta$ 氫。對「所有一級烷基碘」的敘述，也要納入新戊基碘 $(\mathrm{(CH_3)_3CCH_2I})$。

選項分析

(A) 正確。A3-I 的碘連在三級碳上，位阻大，使背面進攻困難，因此是很差的 $\mathrm{S_N2}$ 受質。

核心觀念

本題考 $E2$ 消去反應的區域選擇性、鹼的體積效應、底物結構對消去反應的影響，以及離去基對反應速率的影響。

$E2$ 反應從帶有離去基的 $\alpha$ 碳及相鄰的 $\beta$ 碳移去氫，形成烯烴。小體積強鹼通常偏向形成較穩定、取代度較高的札伊采夫產物；大體積強鹼則偏向形成取代度較低的霍夫曼產物。反應速率也受離去基能力影響，通常為 $\mathrm{I^- > Br^- > Cl^-}$。

解題方法

圖中 $\mathrm{A1-X}$ 是末端帶有 $X$ 的直鏈一級鹵代烷，即 1-鹵戊烷；$\mathrm{A2-X}$ 是帶有 $X$ 的手性二級鹵代烷，即 2-鹵戊烷。$\mathrm{A1-X}$ 消去時只有一個相鄰的 $\beta$ 碳可供移氫，因此生成 1-戊烯。$\mathrm{A2-X}$ 則可在兩個相鄰碳上消去，形成 1-戊烯或 2-戊烯；產物比例會受鹼的體積影響。

選項分析

(A) 錯誤。 $\mathrm{A1-X}$ 消去只能形成 1-戊烯；$\mathrm{A2-X}$ 與小體積的 $\mathrm{NaOMe}$ 反應，主要形成較多取代的 2-戊烯。因此兩者的主要消去產物不同。

核心觀念

本題考查三級烷基鹵化物的溶媒解與取代反應，重點是離去基能力、$S_\mathrm{N}1$ 速率律、取代與消去的競爭，以及產物是否具有手性。

$S_\mathrm{N}1$ 反應先形成碳正離子，速率決定步驟只涉及烷基鹵化物，因此速率律為：

$$\text{速率}=k[\mathrm{A3-X}]$$

離去基能力依序為 $\mathrm{I^- > Br^- > Cl^-}$。三級碳正離子較穩定，因此 A3-X 易走 $S_\mathrm{N}1$；強鹼則會促進消去反應。

解題方法

圖中的 A3-X 中，帶鹵素的碳連接兩個甲基、一個乙基及 $X$，屬於三級烷基鹵化物；兩個甲基相同，因此該碳不是手性中心。以此判斷：比較速率時看離去基能力與速率決定步驟；比較產物時看甲醇與甲氧基鈉的反應性，以及升溫對取代、消去的影響。

選項分析

(A) 正確。 A3-X 在甲醇中主要經 $S_\mathrm{N}1$ 溶媒解。

核心觀念

本題考 Friedel–Crafts 醯化：苯與醯氯或酸酐在 $\mathrm{AlCl_3}$ 催化下反應，可在苯環上引入醯基 $\mathrm{-COR}$。本題要製備的中間體 $B$ 是苯乙酮，結構為 $\mathrm{C_6H_5COCH_3}$。

解題方法

圖中反應物是苯，試劑為 $A$ 與 $\mathrm{AlCl_3}$；生成物 $B$ 的苯環連接 $\mathrm{-COCH_3}$，也就是乙醯基。因此要選能提供乙醯基、適用於 Friedel–Crafts 醯化的試劑。

選項分析

• (A) acetaldehyde：錯。 乙醛不是此處典型的 Friedel–Crafts 醯化試劑，不能依本題條件直接作為乙醯基來源。
• **(B) acetic chloride：對。

核心觀念

中間體 $B$ 是苯乙酮 $\mathrm{C_6H_5COCH_3}$，產物 $D$ 是 $1$-苯乙醇 $\mathrm{C_6H_5CH(OH)CH_3}$。本題考的是酮的還原：將羰基 $\mathrm{C=O}$ 還原成醇的 $\mathrm{C-OH}$，同時把羰基碳轉成帶氫的碳。

解題方法

由圖可讀出，$B$ 的羰基位於苯環與甲基之間；$D$ 則在相同位置形成羥基，因此 $C$ 必須能把酮還原為二級醇。氫化物試劑可對羰基碳加成，後續質子化形成醇。

選項分析

• (A) $\mathrm{Zn(Hg)}, \mathrm{HCl}$：錯。 Clemmensen 還原會將羰基還原成亞甲基，苯乙酮會轉成乙苯，沒有羥基產物。
• **(B) $\mathrm{N_2H_4}, \mathrm{KOH}$：錯。

核心觀念

圖中間體 B 是乙酰苯（acetophenone），結構為 $\mathrm{C_6H_5COCH_3}$：苯環直接連接羰基，羰基另一側是甲基。題目要判斷哪些合成路徑能得到這個酮。

判斷時可依各反應的產物來核對：炔烴水合可形成酮；端炔與過量 $\mathrm{HBr}$ 加成後，生成的偕二鹵化物水解可形成酮；烯烴臭氧分解則依雙鍵兩側的碳原子生成羰基化合物。

解題方法

先確認目標產物是 $\mathrm{PhCOCH_3}$，再逐一追蹤選項的碳骨架與官能基變化。成功的路徑必須保留苯環與甲基，並在兩者之間形成羰基。

選項分析

• (A) 錯。 苯甲酸甲酯與 $\mathrm{MeMgBr}$ 反應，酯會接受兩次甲基加成，水解後形成三級醇 $\mathrm{PhC(OH)(CH_3)_2}$。Jones 試劑不能將三級醇氧化成乙酰苯。
• **(B) 對。

核心觀念

本題考芳香族親電取代反應中的傅–克醯化，以及 $\mathrm{AlCl_3}$ 的角色、酮基對苯環的影響和產物命名。傅–克醯化通常以 $\mathrm{AlCl_3}$ 活化醯化試劑；生成的酮也會與 $\mathrm{AlCl_3}$ 配位，因此常需使用超過一當量。

解題方法

依題目共用題幹，苯經中間體 $B$ 生成化合物 $D$；原卷第 38 題詢問 $\mathrm{AlCl_3}$ 的作用、$B$ 的命名，以及是否容易發生多重醯化。判斷時先辨認傅–克醯化的反應物與產物，再比較酮基對苯環的活性影響及定位效應。

苯環接上 $\mathrm{-COCH_3}$ 後，$B$ 為乙醯苯，IUPAC 名稱是 1-phenylethan-1-one。醯基會使苯環失活，並具有間位定位效應；但失活也使後續的第二次醯化不易發生。

選項分析

核心觀念

本題考查醇轉變成烯烴的合成方法。環己醇可先經酸催化脫水，或先轉成良好離去基，再進行消去反應，生成環己烯。消去反應通常是從相鄰碳移除氫與離去基，形成碳碳雙鍵。

解題方法

圖中起始物是羥基位於環己烷環上的環己醇；經條件 $A$ 後，生成環己烯中間體 $B$。因此，條件 $A$ 必須能讓環己醇脫水，或先將羥基改造成離去基，再使其消去形成雙鍵。

選項分析

• (A) Lucas reagent：錯。 Lucas 試劑會將醇的羥基取代成氯，主要生成氯代環己烷，並非直接形成環己烯。
• **(B) 先用三溴化磷，再用醋酸鈉：錯。

核心觀念

中間體 $B$ 是環己烯，產物 $D$ 是相鄰兩個碳各帶一個羥基的 $1,2$-環己二醇。判斷試劑 $C$ 是否可用，關鍵是看它能否把烯烴的碳碳雙鍵轉成兩個相鄰的 $C-OH$ 鍵，而不是還原成單一醇或切斷碳鏈。

解題方法

圖中 $B$ 為環己烯，$D$ 為環上相鄰碳各帶一個 $OH$ 的二醇；題目未標示楔形鍵或虛線鍵。逐一判斷各試劑對烯烴的反應：能在雙鍵兩端加上兩個氧的可生成二醇；若產物是裂解物或只有一個羥基，則不能得到 $D$。

選項分析

• (A) 鹼性 $\mathrm{KMnO_4}$：可以。 在常見的稀、冷鹼性條件下，$\mathrm{KMnO_4}$ 對烯烴進行雙羥基化，在雙鍵兩端各形成一個 $C-OH$ 鍵，生成相鄰二醇。
• **(B) $\mathrm{O_3}$ 後接 $\mathrm{Me_2S}$：不可以。

核心觀念

OsO₄ 對烯烴進行同面二羥基化：兩個羥基從雙鍵同一面加成。環己烯因此生成 cis-1,2-環己二醇。判斷時要分清兩件事：反應主要生成哪一種立體異構物，以及該分子骨架總共有幾種立體異構物。

解題方法

圖中 B 是環己烯，C 使用 OsO₄ 時，雙鍵兩端各加上一個羥基，形成相鄰二醇 D；圖上沒有畫楔線或虛線，立體化學由反應條件決定。兩個羥基同面，因此主要產物是 cis-1,2-環己二醇。

D 的分子骨架有兩個立體中心。其立體異構物總數為三種：一種 cis 形式，以及一對互為鏡像的 trans 形式。OsO₄ 同面加成得到的 cis 形式具有內部對稱性，是內消旋化合物，因此主要產物不是外消旋混合物。

構形方面，環己烯因雙鍵限制，不能採完整椅式構形；cis-1,2-二取代環己烷的椅式構形則是羥基一軸向、一赤道向。翻椅後兩個羥基互換軸向與赤道向的位置；由於羥基相同，兩個椅式構形能量相同。

選項分析

核心觀念

本題結合乙酯的 Claisen 縮合、β-酮酯的烷基化與水解脫羧，以及酮的還原胺化。原圖中的目標物 B 是三級胺：氮連接乙基、間溴苄基，以及源自酮羰基的碳鏈；碳鏈另一端連著對硝基苯基。

題目指定的中間體 A 為 $\mathrm{C_4H_8O_2}$，並要求經由乙醯乙酸乙酯製備 B。符合條件的 A 是乙酸乙酯 $\mathrm{CH_3CO_2CH_2CH_3}$，由乙醇提供碳骨架。

解題方法

原圖顯示乙醇先製成 A，再由 A 製備乙醯乙酸乙酯；乙醯乙酸乙酯與甲苯衍生物反應後，接續生成 B。合成時須將目標物拆成兩部分：先由乙醯乙酸乙酯與對硝基苄基鹵化物製備含酮的碳鏈，再以乙基－間溴苄基胺進行還原胺化。

1. 乙醇製備 A（乙酸乙酯）

   先將部分乙醇氧化成乙酸，再與乙醇進行 Fischer 酯化：

   $\mathrm{CH_3CH_2OH \xrightarrow{[O]} CH_3CO_2H}$

   $\mathrm{CH_3CO_2H + CH_3CH_2OH \xrightleftharpoons[\Delta]{H_2SO_4} CH_3CO_2CH_2CH_3 + H_2O}$

2. A 經 Claisen 縮合製備乙醯乙酸乙酯

   以乙醇鈉作鹼、酸性處理收尾：

   $\mathrm{2\,CH_3CO_2Et \xrightarrow[\text{2. }H_3O^+]{\text{1. }NaOEt,\ EtOH} CH_3COCH_2CO_2Et}$

3. 由甲苯製備對硝基苄基溴

   甲苯硝化後分離對位異構物，再進行苄位溴化：

$$\mathrm{PhCH_3 \xrightarrow{HNO_3/H_2SO_4} p\!-\!O_2NC_6H_4CH_3 \xrightarrow{NBS,\ h\nu} p\!-\!O_2NC_6H_4CH_2Br}$$

4. 以乙醯乙酸乙酯建構目標碳鏈

   乙醯乙酸乙酯在乙醇鈉作用下形成碳負離子，與對硝基苄基溴進行 $\mathrm{S_N2}$ 烷基化。接著酯水解、加熱脫羧，得到 4-(4-硝基苯基)丁-2-酮：

$$\mathrm{CH_3COCH_2CO_2Et \xrightarrow[\ p\!-\!O_2NC_6H_4CH_2Br\ ]{NaOEt/EtOH} CH_3COCH(CH_2C_6H_4NO_2\!-\!p)CO_2Et}$$ $$\mathrm{CH_3COCH(CH_2C_6H_4NO_2\!-\!p)CO_2Et \xrightarrow[\Delta]{1.\ NaOH,\ H_2O;\ 2.\ H_3O^+} CH_3COCH_2CH_2C_6H_4NO_2\!-\!p + CO_2}$$

5. 製備乙基－間溴苄基胺，再與酮還原胺化

核心觀念

胺依氮原子上連接的碳取代基數目分類：氮連接一個碳基為一級胺，兩個為二級胺，三個為三級胺。直接用烷基化試劑烷基化胺，容易連續取代而形成不同級數的胺；還原胺化則可藉由選擇氮源來控制產物級數。

解題方法

圖中起始物是甲苯，目標物是苄胺 $\mathrm{C_6H_5CH_2NH_2}$；題目分別要求一種可製備不同級數胺的一般方法，以及三種可選擇性製備一級胺的方法。

(A) 採用還原胺化。先將甲苯的苄位氧化為苯甲醛，再以不同級數的含氮試劑形成亞胺或亞胺鎓離子，接著還原。選擇氮源即可控制胺的級數：

• 氨 $\mathrm{NH_3}$ 形成一級胺。
• 一級胺 $\mathrm{R'NH_2}$ 形成二級胺。
• 二級胺 $\mathrm{R'R''NH}$ 形成三級胺。

以苄胺為例：

$$\mathrm{C_6H_5CH_3} \xrightarrow[\text{水解}]{\mathrm{CrO_2Cl_2}} \mathrm{C_6H_5CHO} \xrightarrow[\text{還原}]{\mathrm{NH_3,\ NaBH_3CN}} \mathrm{C_6H_5CH_2NH_2}$$

第二步以過量氨進行還原胺化，避免生成的苄胺再與苯甲醛反應而繼續烷基化。

(B) 以下三種方法均由甲苯出發，並利用反應設計使氮最後只連接一個碳基，得到一級胺。

1. Gabriel 合成

先以 NBS 在光照下進行苄位溴化，再以鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽進行親核取代，最後用肼解釋出苄胺：