112 年 國立政治大學神經科學研究所（原：生命科學研究所）《神經生物學》

此題考查神經傳導物質失衡與特定運動障礙的關聯性，重點在於多巴胺（dopamine）在大腦基底核（basal ganglia）功能中的角色。

多巴胺是一種重要的神經傳導物質，尤其在調控運動、動機、獎賞和情緒方面扮演關鍵角色。在大腦基底核中，多巴胺的平衡對於平滑、協調的自主運動至關重要。

(A) 帕金森氏症 (Parkinson's disease)：這是最經典的多巴胺失衡疾病。帕金森氏症的主要病理特徵是腦部黑質（substantia nigra）的多巴胺能神經元退化，導致多巴胺分泌不足，進而引發運動遲緩、僵直、顫抖等運動障礙。

(B) 亨丁頓氏症 (Huntington's disease)：這是一種遺傳性神經退化性疾病，主要影響基底核中的尾狀核（caudate nucleus）和殼核（putamen），導致舞蹈症（chorea）等不自主運動。

此題考查布羅卡區（Broca's area）的功能與損傷後可能出現的症狀。

布羅卡區是大腦皮層的語言區域，位於額葉的後下方（通常在左腦），主要負責語言的產生和運動控制，包括說話的組織、發音和文法。

此題考查視網膜中負責視覺感知的細胞類型及其功能。

眼睛的視網膜中有兩種主要的感光細胞：視桿細胞（rod cells）和視錐細胞（cone cells）。

(A) 視桿細胞（rod cells）：主要負責在低光照條件下的視覺（夜視），對光線非常敏感，但無法分辨顏色。

核心觀念

阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常見的失智症，主要病理特徵包括：

• 大腦中形成 β-類澱粉蛋白（β-amyloid）所組成的老年斑（senile plaques）。
• 神經纖維纏結（neurofibrillary tangles）累積。
• 神經元與突觸逐漸退化，造成記憶、學習、判斷及其他認知功能進行性下降。

AD 可分為：

1. 散發型（sporadic AD）：多屬晚發型，沒有明確單一家族遺傳模式，約占絕大多數病例。
2. 家族型（familial AD）：與特定基因突變有關，常較早發病，但病例比例少。

解題方法

逐一檢查各選項是否符合 AD 的流行病學、臨床表現與病理位置：

1. 判斷發病年齡是否只有一種。
2. 判斷病例主要屬於散發型或遺傳型。
3. 判斷認知功能是否呈現進行性退化。
4. 判斷老年斑存在於中樞神經系統，還是皮膚等周邊組織。

符合 AD 基本特徵的敘述即為正確答案。

選項分析

(A) AD only occurs in people older than 60 years of age.

錯誤。AD 雖以 60 歲以上的晚發型病例最常見，但也存在早發型阿茲海默症，可在 60 歲以前發病，部分病例與 APP、PSEN1、PSEN2 等基因突變相關。因此「只發生在 60 歲以上」過度絕對。

此題考查神經傳導物質釋放的機制。

神經傳導物質（neurotransmitters）是神經元之間溝通的化學信號，它們儲存在突觸前神經元的末梢，並在神經衝動傳遞時釋放到突觸間隙。

(A) 胞吐作用（exocytosis）：這是神經傳導物質釋放的主要方式。當動作電位到達突觸末梢時，會引起電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium channels）打開，鈣離子內流，觸發儲存在突觸小泡（synaptic vesicles）中的神經傳導物質釋放到突觸間隙。這個過程是通過小泡膜與突觸前膜融合來實現的。

核心觀念

本題考查「小分子神經傳遞物質」與「神經肽」的合成位置差異。

• 小分子神經傳遞物質：通常在軸突末梢合成，立即裝入突觸小泡。
• 神經肽：先在神經元細胞體的核糖體合成前驅蛋白，再經高基氏體加工，包裝於大型致密核心小泡中，沿軸突運送至末梢。

因此，判斷關鍵在於：該物質是否屬於需要由蛋白質前驅物加工而成的神經肽。

解題方法

逐一判斷各選項的化學性質與合成位置：

1. 若是小分子物質，通常於軸突末梢由酵素現場合成。
2. 若是神經肽，則由細胞體合成前驅蛋白，再經加工與運輸。
3. 找出屬於神經肽且典型在細胞體合成者。

本題的最佳答案為 endorphin，因為 endorphin 是由前驅蛋白加工而成的內源性類鴉片神經肽。

選項分析

(A) Nitric oxide

Nitric oxide（NO，一氧化氮）是氣體型神經傳遞物質，不是典型儲存在突觸小泡中的物質。

它由 nitric oxide synthase（NOS）催化精胺酸生成：

NO 通常在需要時於神經元局部合成，合成後立即擴散穿過細胞膜，不需先由細胞體合成並經軸突運輸。因此不是本題答案。

(B) opioid

「opioid」是類鴉片物質的總稱，並非一個明確指涉單一神經傳遞物質的名稱。

若指的是內源性類鴉片肽，例如 endorphin、enkephalin 或 dynorphin，其本質上屬於神經肽，前驅蛋白是在細胞體合成，再加工後運送至軸突末梢。不過本選項用語過於概括，無法像 endorphin 一樣明確指向特定神經肽。

在單選題中，應選擇描述最精確的 endorphin，因此本選項不作為最佳答案。

(C) dopamine

此題考查動作電位的閾值（threshold）是如何由離子通道的特性決定的。

動作電位是神經元和肌肉細胞產生的一種快速、短暫的電位變化。其產生需要跨膜電位達到一個特定的閾值。

動作電位的產生過程涉及多種離子通道的開放與關閉，特別是鈉離子和鉀離子通道。

1. 靜止膜電位：細胞膜內外存在離子濃度梯度，主要由鉀離子外流和鈉-鉀離子泵（sodium-potassium pump）維持，通常在 -70 mV 左右。
2. 去極化（Depolarization）：當接收到足夠的刺激（如通過突觸傳遞的興奮性神經遞質）時，細胞膜會發生去極化，即膜電位朝向正值變化。
3. 閾值（Threshold）：當膜電位達到一個特定的閾值（通常約為 -55 mV）時，會觸發一個「全有或全無」（all-or-none）的動作電位。閾值是觸發動作電位所必需的最小去極化程度。
4. 鈉離子通道的開放：在達到閾值時，電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels）會快速打開，導致大量鈉離子內流，膜電位迅速升高到正值（約 +30 mV）。這階段的鈉離子內流是動作電位上升相的主要驅動力。

核心觀念

神經元細胞骨架（cytoskeleton）由三大系統組成：

• 微管（microtubules）：提供細胞內長距離運輸的軌道，並維持軸突與樹突的結構。
• 肌動蛋白絲（actin filaments）：參與細胞移動、細胞膜形變、樹突棘變化及生長錐活動。
• 中間絲（intermediate filaments）：例如神經絲（neurofilaments），主要維持神經元的機械強度與軸突形狀。

細胞骨架不只是「支撐細胞形狀」的構造，也參與細胞內運輸、神經突生長、機械訊號傳遞，以及基因表現調控。因此，本題的關鍵在於判斷各選項是否都能成為神經元細胞骨架的功能。

解題方法

逐一對照細胞骨架的主要功能：

1. 是否參與細胞形態或細胞移動？
2. 是否作為細胞內運輸的軌道？
3. 是否能透過細胞骨架與細胞核之間的訊號連結影響轉錄？
4. 是否維持神經元特殊的細胞形狀？

若所有敘述皆成立，即選擇 all of above。

選項分析

(A) cell movement：正確

細胞移動需要細胞骨架不斷重組：

• 肌動蛋白絲在細胞前端聚合，使細胞膜向前伸展，形成片狀偽足或絲狀偽足。
• 肌球蛋白與肌動蛋白交互作用，產生收縮力，使細胞本體向前移動。
• 微管則協助維持細胞極性，並將細胞內物質運送至移動前端。

在神經發育過程中，神經元的遷移、軸突延伸與生長錐（growth cone）前進，都需要肌動蛋白與微管協同作用。因此細胞骨架可參與 cell movement。

(B) retrograde transport：正確

逆向運輸（retrograde transport）是指物質由軸突末端往細胞本體，也就是朝向軸突起始部或細胞核方向運輸。

其主要機制為：

• 微管提供長距離運輸軌道。
• 細胞質 dynein為馬達蛋白。
• dynein 沿微管的負端方向移動，通常使囊泡、內吞受體、神經營養因子及受損胞器由軸突末端運回細胞本體。

相對地，順向運輸（anterograde transport）主要由 kinesin 沿微管正端方向進行。由於逆向運輸直接依賴微管與 dynein，因此此選項正確。

此題考查學習與記憶過程中，哪些分子是不可或缺的。這涉及到突觸可塑性（synaptic plasticity）的分子機制，特別是長期增強作用（Long-Term Potentiation, LTP）和長期抑制作用（Long-Term Depression, LTD），它們被認為是學習和記憶的細胞基礎。

學習和記憶的過程通常涉及突觸強度的改變，這需要細胞內一系列的信號傳導和分子事件。

(A) NMDA 受體 (NMDA receptors)：NMDA 受體是谷氨酸受體的一種，在突觸可塑性中扮演關鍵角色。它們是離子通道受體，對興奮性神經傳導物質谷氨酸（glutamate）和膜去極化敏感。NMDA 受體介導的鈣離子內流是觸發 LTP 的重要事件，因此對學習和記憶至關重要。

(B) AMPA 受體 (AMPA receptors)：AMPA 受體是另一種谷氨酸受體，也是離子通道受體。它們在突觸傳遞中負責快速傳導興奮性訊號。LTP 的一個重要機制是突觸後膜上 AMPA 受體的數量增加或其導電性增強，這會使突觸傳遞的效率提高，從而鞏固記憶。

此題考查髓鞘（myelin sheath）的功能和特性，要求選出「不正確」的描述。

髓鞘是由神經膠質細胞（在周圍神經系統是許旺細胞 Schwann cells，在中樞神經系統是寡樹突膠質細胞 oligodendrocytes）包裹軸突形成的絕緣層。

(A) 髓鞘包裹軸突，但並非「整個」神經元。神經元還包括細胞體、樹突等結構，這些結構通常沒有髓鞘包裹。髓鞘主要包圍軸突，並且在軸突上形成節段，節段之間有稱為郎氏結（Nodes of Ranvier）的間隙。因此，「wraps around the whole neuron」是不準確的。

1. 蘭氏器 (the organ of Corti)：
   蘭氏器是位於內耳耳蝸（cochlea）內的聽覺感受器，是聽覺訊息轉換為神經訊號的關鍵結構。它位於基底膜（basilar membrane）上，包含聽覺毛細胞（hair cells），這些毛細胞是主要的感受器。當聲波引起耳蝸內的液體振動時，毛細胞會受到機械刺激，進而產生電訊號，這些訊號通過聽神經傳遞到大腦，形成聽覺感知。蘭氏器包含內毛細胞（inner hair cells），主要負責將聲波訊號轉化為神經訊號；以及外毛細胞（outer hair cells），它們具有收縮和伸長的特性，能放大並精細調節耳蝸的響應，增強聽覺的靈敏度和解析度。
   【答案】蘭氏器是內耳耳蝸中的聽覺感受器，由聽覺毛細胞組成，負責將聲波訊號轉換為神經訊號，是聽覺感知的重要結構。

2. 細胞組合理論 (cell assembly theory)：
   細胞組合理論是由加拿大神經科學家唐納德·赫布（Donald Hebb）在1949年提出的學習和記憶的理論。該理論認為，當兩個神經元反覆或同時活躍時，它們之間的突觸連接會被加強，這使得它們能夠「一起」被激活。赫布將這種由相互連接的神經元組成的網絡稱為「細胞組合」（cell assembly）。他提出，學習的過程就是形成或改變這些細胞組合的過程，而記憶則儲存在這些組合的神經元之間的特定連接模式中。簡單來說，就是「一起激發的細胞，連接在一起」。
   【答案】細胞組合理論是由赫布提出的學習理論，認為當神經元共同活躍時，其突觸連接會加強，形成「細胞組合」，這成為儲存記憶的基礎。

3. 光遺傳學 (optogenetics)：
   光遺傳學是一種結合了光學（optics）和遺傳學（genetics）的新興技術，用於精確控制神經元或細胞的活動。它通常涉及將對光敏感的蛋白質（如視紫質光門，opsins）基因導入特定類型的神經元。這些光敏感蛋白能夠在特定波長的光照射下，改變細胞膜的離子通透性，從而引發或抑制神經元的興奮。透過光纖將光精確地傳輸到目標區域，研究人員就可以在時間和空間上精確地激活或抑制特定細胞群體的活動，從而研究它們在行為、認知或疾病中的作用。

此題要求探討思覺失調症（Schizophrenia）的神經傳導物質失調及其與症狀的關聯，並解釋如何透過調控神經傳導物質來改善症狀。

1. 思覺失調症的神經傳導物質失調與症狀關聯 (10%)

思覺失調症是一種複雜的精神疾病，其發病機制涉及多種神經傳導物質系統的失調，其中最被廣泛研究的是多巴胺（dopamine, DA）和谷氨酸（glutamate）系統。

• 多巴胺假說 (Dopamine Hypothesis)：

  • 證據：這是最經典的假說。早期觀察到，治療帕金森氏症（多巴胺缺乏）的藥物左旋多巴（L-DOPA）會誘發思覺失調症樣的症狀（如幻覺、妄想），而治療思覺失調症的抗精神病藥物（第一代）主要是通過阻斷大腦中的多巴胺 D2 受體來起作用，並且能有效改善陽性症狀。
  • 失調與症狀關聯：
    • 陽性症狀 (Positive Symptoms)：如幻覺（hallucinations）、妄想（delusions）、思維混亂（disorganized thinking）。多巴胺假說認為，這些症狀與大腦中多巴胺能神經傳導過度活躍有關，特別是中腦邊緣（mesolimbic）通路的多巴胺能過度活躍。
    • 陰性症狀 (Negative Symptoms)：如情感平淡（flat affect）、言語貧乏（alogia）、意志力減退（avolition）、社交退縮（asociality）。傳統的多巴胺假說較難解釋陰性症狀。後來的理論提出，前額葉皮質（prefrontal cortex）的多巴胺能傳導不足可能與陰性症狀和認知功能障礙有關（例如，在腹側被蓋區-前額葉通路，ventral tegmental area-prefrontal cortex pathway）。

• 谷氨酸假說 (Glutamate Hypothesis)：

  • 證據：NMDA 受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）功能低下與思覺失調症的病理生理學有關。例如，NMDA 受體拮抗劑（如氯胺酮 ketamine、苯環己哌啶 PCP）在健康人中會誘發類似思覺失調症的陽性、陰性和認知症狀，而在思覺失調症患者中，其症狀會加劇。此外，屍檢研究發現思覺失調症患者大腦中 NMDAR 的密度降低。
  • 失調與症狀關聯：
    • NMDA 受體功能低下：這可能導致 GABA（γ-aminobutyric acid，一種抑制性神經傳導物質）神經元的功能受損，進而間接導致多巴胺系統的過度活躍（特別是中腦邊緣通路）。同時，前額葉皮質谷氨酸能神經傳導的不足也可能直接導致陰性症狀和認知功能障礙。
    • 多巴胺與谷氨酸的交互作用：谷氨酸能神經系統調節多巴胺的釋放。谷氨酸能神經傳導的異常會影響多巴胺系統的功能，反之亦然。

• 其他神經傳導物質：

  • GABA（γ-氨基丁酸）：作為主要的抑制性神經傳導物質，GABA 系統的失調（特別是皮質和海馬體中 GABA 能神經元的缺陷）也被認為與思覺失調症的病理有關，可能導致神經興奮性增高，影響資訊處理。

此題要求闡述哺乳動物的嗅覺感知系統、嗅覺感受器的多樣性原因，以及 COVID-19 引起的嗅覺喪失的可能病理機制。

(1) 哺乳動物的嗅覺感知系統 (10%)

哺乳動物的嗅覺感知系統是一個複雜的過程，涉及嗅覺上皮、嗅覺神經元、嗅球以及大腦皮層的多個區域。

• 嗅覺上皮 (Olfactory Epithelium)：

  • 位於鼻腔頂部，是嗅覺感受器的所在地。
  • 主要包含三種細胞：
    1. 嗅覺感受神經元 (Olfactory Sensory Neurons, OSNs)：這是主要的感受器細胞，每個神經元表面表達一種或少數幾種嗅覺感受器蛋白（olfactory receptors, ORs）。它們具有雙極結構，一端伸入鼻腔黏液層，通過其頂端的嗅覺纖毛（olfactory cilia）感知氣味分子；另一端則延伸到嗅球。
    2. 支持細胞 (Support Cells)：提供結構支持和代謝支持給 OSNs，並分泌嗅覺上皮黏液。
    3. 基底細胞 (Basal Cells)：是嗅覺感受神經元的幹細胞，負責補充因損傷而死亡的 OSNs。

• 嗅覺感受器蛋白 (Olfactory Receptors, ORs)：

  • OSNs 膜上的 G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）家族，是哺乳動物中最大的受體家族之一（人類約有 400 種功能性 ORs）。
  • 每種 OSN 主要表達一種 OR 亞型，一種 OR 能夠識別多種氣味分子，而一種氣味分子也可能激活多種 ORs。

• 訊號傳導途徑 (Signal Transduction Pathway)：

  • 氣味分子（odorant）溶解在鼻腔黏液中，與 OSNs 頂端嗅覺纖毛上的特定 OR 結合。
  • OR 激活 G 蛋白（Golf），進而激活腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase type III, ACIII）。
  • ACIII 催化 ATP 產生環磷酸腺苷（cAMP）。
  • cAMP 激活陽離子通道（例如，OLF 離子通道），導致 Na+ 和 Ca2+ 內流，引起 OSN 去極化。
  • Ca2+ 內流還會激活 Ca2+-activated Cl- 通道，導致 Cl- 外流（在 OSNs 中，Cl- 離子濃度相對較高），進一步增強去極化。
  • 當膜電位達到閾值時，OSN 產生動作電位，訊號沿軸突傳遞。

• 嗅球 (Olfactory Bulb)：

  • OSNs 的軸突匯聚成嗅神經（olfactory nerve），穿過篩骨板（cribriform plate）進入顱腔，並在嗅球的**腎小體（glomeruli）**處與嗅球內的第二級神經元——僧帽細胞（mitral cells）和叢狀細胞（tufted cells）——形成突觸。
  • 同一種 OR 亞型表達的 OSNs 的軸突會投射到嗅球中特定的幾個腎小體，形成一個「嗅覺地圖」（olfactory map）。

• 大腦皮層的嗅覺處理：

  • 僧帽細胞和叢狀細胞的軸突組成嗅束（olfactory tract），投射到大腦的初級嗅覺皮質區域，包括：

    • 梨狀皮質 (Piriform Cortex)：主要的初級嗅覺皮質，負責氣味識別和分類。
    • 前嗅核 (Anterior Olfactory Nucleus)：參與嗅覺資訊的整合和雙側腦半球的溝通。
    • 杏仁核 (Amygdala)：參與嗅覺的情緒和聯想。
    • 內嗅皮質 (Entorhinal Cortex) 和 海馬體 (Hippocampus)：參與嗅覺與記憶的聯繫。
    • 視丘（Thalamus）：通過前視丘核（anterior olfactory nucleus）和內嗅皮質，嗅覺資訊會被傳遞到視丘，再進一步投射到眶額葉皮質（orbitofrontal cortex, OFC）。

  • 眶額葉皮質 (Orbitofrontal Cortex, OFC)：是高級嗅覺處理中心，負責氣味的整體感知、質的判斷、與味覺的整合（形成風味），以及與情緒和決策的關聯。

總結：氣味分子→嗅覺上皮 OSNs 的 ORs→訊號傳導→OSN 動作電位→嗅神經→嗅球腎小體（OSN→僧帽細胞）→嗅束→初級嗅覺皮質（梨狀皮質、杏仁核、前嗅核）→視丘→眶額葉皮質。

(2) 與視覺和聽覺相比，為何需要多樣化的嗅覺感受器？(5%)

視覺和聽覺主要依賴於較少種類的感受器來解析複雜的環境資訊：

• 視覺：有三種視錐細胞（紅、綠、藍）和一種視桿細胞，它們通過組合不同比例的信號來解析顏色和亮度。