115 年 國立政治大學神經科學研究所（原：生命科學研究所）《神經生物學》

本題主要在探討神經傳導物質的分類。神經傳導物質的分類方式有多種，最常見的是根據其化學結構。

神經傳導物質的分類：

1. 胺基酸類 (Amino Acids)：

   • 抑制性神經傳導物質 (Inhibitory Neurotransmitters)：
     • GABA (γ-aminobutyric acid)：在中樞神經系統中最主要的抑制性神經傳導物質。它結合到GABA受體（GABA$_A$和GABA$_B$）上，引起氯離子通道開放，使細胞膜內負電位增加（超極化），抑制神經元的興奮性。
     • 甘胺酸 (Glycine)：主要在中樞神經系統（尤其是脊髓和腦幹）作為抑制性神經傳導物質。它結合到甘胺酸受體（GlyR）上，引起氯離子通道開放，產生抑制作用。
   • 興奮性神經傳導物質 (Excitatory Neurotransmitters)：
     • 麩胺酸 (Glutamate)：在中樞神經系統中最主要的興奮性神經傳導物質。它結合到多種受體，如NMDA受體、AMPA受體和Kainate受體，引起鈉離子和鈣離子內流，使細胞膜內正電位增加（去極化），增加神經元的興奮性。
     • 天門冬胺酸 (Aspartate)：與麩胺酸類似，也是一種興奮性胺基酸。

2. 單胺類 (Monoamines)：這類神經傳導物質由一個胺基連接到一個芳香環上。

   • 兒茶酚胺 (Catecholamines)：
     • 多巴胺 (Dopamine, DA)：參與運動控制、獎賞、動機、情緒和認知功能。其缺乏與帕金森氏症有關，過量則與思覺失調症有關。
     • 去甲腎上腺素 (Norepinephrine, NE)：在中樞神經系統和周邊神經系統中都有作用，參與警覺性、注意力、情緒和應激反應。
     • 腎上腺素 (Epinephrine, Epi)：主要由腎上腺髓質分泌，作為激素作用於全身；在腦部也有少量作為神經傳導物質。
   • 吲哚胺 (Indolamines)：

本題考查神經傳導物質在細胞層面的調控機制，涵蓋其合成、儲存、釋放、作用及回收/降解等環節。

神經傳導物質的細胞調控機制：

1. 合成 (Synthesis)：

   • 胺基酸類與單胺類：通常在中樞神經系統的突觸前神經元細胞體或軸突末梢合成。例如，麩胺酸和GABA直接由前驅胺基酸合成；兒茶酚胺（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素）則通過一系列酶促反應，從酪胺酸 (tyrosine) 循序漸進合成。
   • 胜肽類神經傳導物質：在粗糙內質網 (Rough Endoplasmic Reticulum, RER) 的核糖體上合成，然後在內質網和高爾基體 (Golgi apparatus) 中進行加工（如切割、摺疊、醣基化），最後包裝成囊泡。
   • 乙醯膽鹼 (ACh)：在軸突末梢的細胞質中，由膽鹼乙醯轉移酶 (choline acetyltransferase, ChAT) 將膽鹼 (choline) 和乙醯輔酶A (acetyl-CoA) 合成ACh。

2. 儲存 (Storage)：

   • 小分子神經傳導物質（胺基酸、單胺、ACh）：合成後，被主動運輸到突觸小泡 (synaptic vesicles) 中儲存。這個過程由囊泡單胺轉運體 (vesicular monoamine transporter, VMAT) 或乙醯膽鹼轉運體 (vesicular acetylcholine transporter, VAChT) 負責。儲存在囊泡中可以保護神經傳導物質免受細胞質酶的降解，並使其能快速釋放。
   • 胜肽類神經傳導物質：被儲存在較大的緻密核心囊泡 (dense-core vesicles) 中。

3. 釋放 (Release)：

   • 當動作電位傳遞到軸突末梢時，會引起電壓依賴性鈣離子通道 (voltage-gated calcium channels, VGCCs) 打開。
   • 鈣離子 (Ca$^{2+}$) 內流到軸突末梢。
   • 鈣離子是觸發神經傳導物質釋放的關鍵離子。鈣離子與囊泡上的蛋白質（如突觸囊泡糖蛋白2A, SV2A）和突觸前膜上的蛋白質（如突觸體相關蛋白, SNAREs：SNAP-25, VAMP2/synaptobrevin, Syntaxin）相互作用，引起囊泡與突觸前膜融合（外排作用, exocytosis），將神經傳導物質釋放到突觸間隙 (synaptic cleft)。
   • 小分子神經傳導物質通常在靠近活躍區 (active zones) 的小囊泡中，釋放速度較快。
   • 胜肽類神經傳導物質儲存在較遠的囊泡中，需要較強的鈣離子信號和較長的時間才能釋放，通常與慢速、持久的突觸傳導有關。

4. 作用 (Action)：

   • 釋放到突觸間隙的神經傳導物質，擴散到突觸後膜 (postsynaptic membrane)。

本題考查三種主要膠質細胞（星狀細胞、寡樹突膠質細胞、小膠質細胞）在維持腦功能中的作用。

腦部膠質細胞（Glial Cells）主要有三種類型，它們在維持神經系統穩態、支持神經元功能、參與神經傳導及免疫防禦等方面扮演著至關重要的角色。

1. 星狀細胞 (Astrocytes)：

   • 結構支持：星狀細胞具有星形形態，其足狀結構（endfeet）包圍著血管和神經元突觸，提供結構支架，將神經元與血管隔離，並在突觸周圍形成一個微環境。
   • 血腦屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB)：星狀細胞的足狀結構緊密接觸腦微血管的內皮細胞，是構成血腦屏障的重要組成部分。它們調節物質從血液進入腦組織的選擇性，保護腦免受有害物質的侵害。
   • 神經傳導物質穩態：星狀細胞通過其細胞膜上的轉運蛋白（如EAATs, GATs），快速清除突觸間隙中的興奮性神經傳導物質（如麩胺酸、GABA），防止神經元過度興奮。它們還參與神經傳導物質的代謝和再利用。
   • 離子平衡：它們是腦內離子（尤其是鉀離子 K$^+$）的主要緩衝者。當神經元興奮時，突觸外 K$^+$ 濃度升高，星狀細胞可以吸收過多的 K$^+$，防止其引起神經元過度興奮甚至癲癇。
   • 能量供應：星狀細胞能夠從血液中攝取葡萄糖，將其轉化為乳酸，然後釋放給神經元作為能量來源（星狀細胞-神經元乳酸運輸假說）。
   • 突觸可塑性：星狀細胞參與突觸的形成、成熟和功能調節，它們可以釋放某些訊號分子（如神經滋養因子、膠質細胞來源的神經滋養因子 GDNF）影響突觸功能。
   • 神經滋養：提供神經滋養因子（如BDNF），支持神經元的生存和生長。

2. 寡樹突膠質細胞 (Oligodendrocytes)：

   • 髓鞘形成 (Myelination)：在中樞神經系統 (CNS) 中，寡樹突膠質細胞通過其細胞膜的延展，包裹軸突形成髓鞘 (myelin sheath)。

本題要求比較失智症 (Dementia) 與帕金森氏症 (Parkinson's Disease, PD) 在臨床症狀、腦部病變區域、病理機制及治療上的差異。雖然帕金森氏症晚期可能伴隨失智，且兩者皆為神經退化性疾病，但它們的初發症狀、主要病理特徵和治療重點有所不同。

失智症 (Dementia)

• 定義：失智症是一個廣泛的術語，指一系列由腦部疾病引起的認知功能（如記憶、思考、語言、判斷、定向感）進行性下降，嚴重到影響日常生活。最常見的類型是阿茲海默症 (Alzheimer's Disease, AD)。

• 臨床症狀 (Clinical Symptoms)：

  • 核心症狀：記憶力減退（尤其是近期記憶）、語言能力下降、定向感喪失、執行功能障礙（規劃、解決問題能力下降）、判斷力變差、抽象思維困難。
  • 行為和心理症狀 (BPSD)：可能出現情緒波動、易怒、焦慮、憂鬱、妄想、幻覺、睡眠障礙、遊走行為等。
  • 運動症狀：通常不是主要的或初發的症狀，除非是特定類型的失智症（如額顳葉失智症的某些亞型，或路易氏體失智症）。

• 腦部病變區域 (Atrophic Brain Area)：

  • 阿茲海默症：早期主要影響內側顳葉（包括海馬迴和內嗅皮質），這解釋了為何記憶障礙是早期核心症狀。隨著疾病進展，病變擴散到整個大腦皮質，導致廣泛的認知功能下降。
  • 血管型失智症：通常與腦血管疾病（如中風）相關，病灶可能分散在大腦的不同區域，如皮質、皮質下白質、基底核等。
  • 額顳葉失智症：主要影響額葉和顳葉，導致行為改變、人格改變、語言功能障礙（如失語症）。

• 病理機制 (Pathological Mechanisms)：

  • 阿茲海默症：
    • β-澱粉樣蛋白 (Amyloid-beta, Aβ) 斑塊：細胞外異常蛋白質沉積。
    • ** Tau 蛋白過度磷酸化形成神經纖維糾結 (Neurofibrillary Tangles, NFTs)**：細胞內異常蛋白質沉積。
    • 神經元喪失、突觸功能障礙和發炎反應。
  • 血管型失智症：腦梗塞、腦出血、慢性腦缺血導致腦組織損傷。
  • 額顳葉失智症：神經元內出現 tau 蛋白異常沉積（不同於AD的NFTs）或 TDP-43 蛋白異常沉積。

• 治療 (Treatment)：

  • 藥物治療：
    • 膽鹼酯酶抑制劑 (Cholinesterase inhibitors)，如Donepezil, Rivastigmine, Galantamine：增加突觸間隙的乙醯膽鹼濃度，改善認知症狀（對AD和路易氏體失智症有效）。
    • NMDA受體拮抗劑 (NMDA receptor antagonist)，如Memantine：調節麩胺酸能神經傳導，改善中度至重度AD的症狀。
    • 針對BPSD的藥物，如抗精神病藥物（需謹慎使用）、抗憂鬱藥物、鎮靜劑。
  • 非藥物治療：認知訓練、行為管理、環境支持、家屬支持。
  • 針對原發疾病的治療：如控制高血壓、糖尿病、高血脂以預防或減緩血管型失智症的進展。

帕金森氏症 (Parkinson's Disease, PD)

• 定義：帕金森氏症是一種以運動症狀為主的慢性、進行性神經退化性疾病，主要影響基底核中的黑質緻密部 (substantia nigra pars compacta, SNc) 的多巴胺能神經元。

• 臨床症狀 (Clinical Symptoms)：

  • 運動症狀 (Motor Symptoms)：
    • 靜止性顫抖 (Resting tremor)：常從一側肢體開始，呈「搓丸樣」顫抖。
    • 肌肉僵直 (Rigidity)：關節活動時感到阻力增加，呈「齒輪樣」或「鉛管樣」僵硬。
    • 運動遲緩 (Bradykinesia/Akinesia)：動作變慢、幅度減小，是影響生活品質最主要的運動症狀。
    • 姿勢不穩 (Postural instability)：平衡感變差，容易跌倒（通常是晚期症狀）。
  • 非運動症狀 (Non-motor Symptoms)：
    • 嗅覺減退 (Hyposmia/Anosmia)
    • 睡眠障礙（如REM睡眠行為障礙 RBD）
    • 便秘
    • 憂鬱、焦慮
    • 自主神經功能障礙（如體位性低血壓）
    • 認知障礙/失智症：約20-40%的PD患者在疾病晚期會發展出帕金森氏症失智症 (Parkinson's Disease Dementia, PDD)。

• 腦部病變區域 (Atrophic Brain Area)：

本題要求舉例說明結構性腦影像技術與功能性腦影像技術在原理上的差異。這兩種技術都是神經科學研究和臨床診斷的重要工具，但它們觀察的層面不同。

結構性腦影像技術 (Structural Brain Imaging Techniques)

• 原理：這類技術主要用於觀察大腦的解剖結構，例如腦組織的形態、大小、密度、是否有病變（如腫瘤、出血、萎縮）。它們提供的是大腦的「靜態」圖像。
• 例子：
  • 磁振造影 (Magnetic Resonance Imaging, MRI)：
    • 原理：利用強大的磁場和無線電波，測量水分子（氫原子核）在不同組織中的弛豫時間。不同組織（如灰質、白質、腦脊液）對磁場和無線電波的反應不同，因此能生成高解析度的腦部結構圖像。
    • 舉例說明：一位病人出現記憶力逐漸減退的症狀。進行腦部MRI掃描，可以清晰地看到其內側顳葉（特別是海馬迴區域）出現明顯的萎縮 (atrophy)，這支持了阿茲海默症的診斷。MRI能顯示出腦組織的體積變化，但無法直接說明該區域的神經活動狀態。
  • 電腦斷層掃描 (Computed Tomography, CT)：
    • 原理：利用X射線穿透身體不同組織的衰減程度不同來成像。對骨骼和鈣化組織敏感，常用於快速診斷急性出血、骨折或大範圍腦組織損傷。
    • 舉例說明：一位病人突然頭痛欲裂並失去意識，進行CT掃描可以快速發現腦內是否有出血（如蜘蛛膜下腔出血或腦出血），顯示出異常的密度區域。

功能性腦影像技術 (Functional Brain Imaging Techniques)

• 原理：這類技術主要用於觀察大腦的活動狀態，例如神經元的興奮程度、腦血流變化、代謝活動、神經化學物質的變化等。它們提供的是大腦的「動態」圖像，顯示大腦在執行特定認知任務或處於特定狀態時的活動模式。
• 例子：
  • 功能性磁振造影 (Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)：
    • 原理：基於血氧水平依賴性對比 (Blood-Oxygen-Level-Dependent, BOLD) 信號。當某個腦區神經元活躍時，需要更多的氧氣，腦血流量會增加，血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例發生變化，這種變化會被MRI偵測到。fMRI可以測量腦部活動的空間位置，但時間解析度相對較低。
    • 舉例說明：讓受試者在fMRI掃描儀中進行閱讀任務。掃描結果會顯示出負責語言處理的腦區（如左側顳葉的韋尼克區 Wernicke's area 和額葉的布羅卡區 Broca's area）出現明顯的BOLD信號增強，表明這些區域在此任務中活躍。這能幫助研究者理解語言處理的神經基礎。
  • 正子斷層造影 (Positron Emission Tomography, PET)：
    • 原理：注射放射性示蹤劑（如帶有放射性同位素的葡萄糖 FDG），這些示蹤劑會被大腦特定組織攝取。示蹤劑衰變時釋放正子，正子與周圍電子湮滅產生γ射線，被偵測器捕捉成像。