113 年 國立臺灣大學獸醫學系碩士班乙組《免疫學（B）》

本題主要在探討宿主對抗病毒性病原的免疫機制。病毒感染會引發先天性免疫與適應性免疫的協同作用，以清除病毒並建立免疫記憶。

核心觀念： 病毒感染的免疫反應涵蓋先天性免疫（如干擾素、NK細胞）和適應性免疫（細胞免疫與體液免疫），以及兩者之間的交互作用。

解題步驟：

1. 病毒感染的起始與先天性免疫反應：

   • 病毒進入細胞後，會被細胞內的模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs)，如 Toll-like receptors (TLRs) 和 RIG-I-like receptors (RLRs)，識別出病毒的分子模式（如病毒 RNA 或 DNA）。
   • PRRs 的活化會誘導細胞產生第一型干擾素 (Type I Interferons, IFN-α/β)。
   • 第一型干擾素能誘導鄰近細胞進入抗病毒狀態，抑制病毒複製，並活化自然殺手細胞 (Natural Killer cells, NK cells)。
   • NK 細胞能識別被病毒感染但MHC class I表現下降的細胞，並直接殺死這些細胞，阻止病毒進一步擴散。
   • 樹突狀細胞 (Dendritic cells, DCs) 在識別到病毒後，會捕獲病毒抗原，並遷移至淋巴結，啟動適應性免疫反應。

2. 適應性免疫反應：

   • 細胞免疫 (Cell-mediated immunity)：
     • DCs 將病毒抗原處理後，呈獻給輔助型 T 細胞 (Helper T cells, $T_H$) 和細胞毒殺型 T 細胞 (Cytotoxic T lymphocytes, CTLs)。
     • $T_H$ 細胞（主要是 $T_{H}1$ 輔助型 T 細胞）在活化後，會分泌細胞激素（如 $IFN-\gamma$），增強巨噬細胞的殺菌能力，並輔助 CTLs 的活化與增生。

本題主要探討黏膜相關淋巴組織 (MALT) 的結構與功能。MALT 是免疫系統在黏膜表面的一道重要防線。

核心觀念： MALT 是一種分散的淋巴組織，遍佈於呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜表面，是免疫系統感知和應對黏膜病原體的重要部位。

結構 (5分)：
MALT 的結構相對分散，不像淋巴結或脾臟那樣有明確的包膜和完整的濾泡結構，但仍包含一些關鍵組件：

1. 聚集淋巴濾泡 (Aggregated lymphoid follicles)： 例如派氏結 (Peyer's patches) 位於小腸，是 MALT 中較為集中的結構，具有 B 細胞濾泡和 T 細胞區。
2. 孤立淋巴濾泡 (Isolated lymphoid follicles)： 分散在黏膜層和黏膜下層，由 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞等組成。
3. 黏膜相關的 T 細胞區 (Associated T-cell zones)： 位於淋巴濾泡周圍，富含 T 細胞。
4. 上皮層 (Epithelial layer)： MALT 的特殊之處在於其上皮層，其中包含特殊的 M 細胞 (Microfold cells)。
   • M 細胞 (M cells)： M 細胞是一種高度特化的上皮細胞，其頂端有皺褶，底部則伸入淋巴組織，能有效地將黏膜表面的抗原（如細菌、病毒、顆粒等）傳遞給其下方的抗原呈獻細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞），啟動免疫反應。
5. 漿細胞 (Plasma cells)： MALT 中富含漿細胞，特別是在黏膜下層，它們是產生 IgA 的主要細胞。

本題旨在探討免疫球蛋白 (抗體) 的多樣性如何產生，並以 B 細胞發育過程中的基因重組為例。抗體的巨大多樣性是適應性免疫系統能夠識別無數種抗原的關鍵。

核心觀念： 抗體基因的多樣性主要透過體細胞基因重組 (Somatic recombination) 和隨機組合 (Random association) 等機制產生，這使得單一 B 細胞株能夠產生具有特定抗原結合能力的抗體。

B 細胞發育與免疫球蛋白基因重組 (10分)：
B 細胞在骨髓中發育，其過程中免疫球蛋白基因（重鏈和輕鏈）會發生體細胞基因重組，以產生具有獨特抗原結合能力的 B 細胞受體 (BCR)。

1. 免疫球蛋白基因結構：

   • 免疫球蛋白由重鏈 (heavy chain) 和輕鏈 (light chain) 組成。
   • 每條鏈的基因座包含多個基因片段：
     • 重鏈 (Heavy chain) 基因座： 包含 V (Variable, 可變區), D (Diversity, 多樣區), J (Joining, 接合區), 和 C (Constant, 恆定區) 基因片段。
     • 輕鏈 (Light chain) 基因座： 包含 V, J, 和 C 基因片段（沒有 D 基因片段）。

2. 體細胞基因重組 (V(D)J recombination)：

   • 這是產生抗體多樣性的主要機制。在 B 細胞發育早期（骨髓中），特定的酵素（如 RAG1/RAG2 酵素複合物）會識別基因座上的 Recombination Signal Sequences (RSSs)。
   • 重鏈基因重組：
     • 首先，一個 D 基因片段隨機選擇並與一個 J 基因片段進行重組（D-J recombination）。
     • 接著，上一步產生的 DJ 組合，再隨機選擇一個 V 基因片段與之重組（V-DJ recombination）。
     • 經過 VDJ 重組後，形成一條可變區基因 (Variable region gene)。
   • 輕鏈基因重組：
     • 輕鏈基因座（kappa 或 lambda）也會發生類似的 V-J 重組。

3. 基因片段的數量：

   • 人類的重鏈基因座約有 40-50 個 V 基因片段、23 個 D 基因片段和 6 個 J 基因片段。
   • 人類的 kappa 輕鏈基因座約有 30-40 個 V 基因片段和 5 個 J 基因片段。
   • 人類的 lambda 輕鏈基因座則有不同的 V 和 J 基因片段數量。

本題主要探討抗原處理 (Antigen processing) 和抗原呈獻 (Antigen presentation) 的概念、過程及發生的場所。這是啟動適應性免疫反應（T 細胞免疫）的關鍵步驟。

核心觀念： 抗原處理是指將外來或內源性蛋白質抗原分解成胜肽片段的過程；抗原呈獻則是將這些胜肽片段呈現在細胞表面的 MHC 分子上，並被 T 細胞識別的過程。

定義 (5分)：

• 抗原處理 (Antigen processing)： 是指細胞內（或吞噬細胞吞噬後）將大分子蛋白質抗原分解成較小的胜肽片段的過程。這個過程通常由細胞內的蛋白酶體 (proteasome) 或溶酶體 (lysosome) 完成。
• 抗原呈獻 (Antigen presentation)： 是指將處理後得到的胜肽片段，結合到細胞表面的主要組織相容性複合體 (Major Histocompatibility Complex, MHC) 分子上，並將此 MHC-胜肽複合體呈現在細胞膜上，供 T 細胞識別的過程。

過程為何 (3分)：
抗原呈獻涉及到兩種主要的途徑，取決於抗原的來源：

1. 外源性抗原呈獻途徑 (Exogenous antigen presentation pathway)：
   • 抗原攝取： 抗原呈獻細胞 (Antigen-presenting cells, APCs)，如樹突狀細胞 (DCs)、巨噬細胞 (macrophages) 和 B 細胞，透過吞噬作用 (phagocytosis) 或胞飲作用 (pinocytosis) 攝取外來抗原（如細菌、病毒、過敏原）。
   • 抗原處理： 被攝取的抗原進入吞噬體 (phagosome)，隨後與溶酶體 (lysosome) 融合，形成吞噬溶酶體 (phagolysosome)。在溶酶體內的酸性環境和水解酶作用下，抗原被分解成小胜肽片段。
   • MHC class II 結合： 在內質網 (endoplasmic reticulum, ER) 中，MHC class II 分子會與一個稱為 invariant chain (Ii) 的蛋白質結合，阻止其在 ER 中與內源性胜肽結合。MHC class II-Ii 複合體被運送到含有胜肽的吞噬溶酶體。

本題主要探討免疫球蛋白 A (IgA) 的結構、產生方式與部位，以及其功能。IgA 是黏膜免疫中的核心分子。

核心觀念： IgA 是第二常見的免疫球蛋白，在體液免疫中扮演重要角色，尤其是在黏膜免疫防禦方面。

結構 (3分)：
IgA 是二價抗體，結構上與 IgG 相似，但有幾個特點：

1. 單體與二聚體： IgA 主要以單體 (monomer) 和二聚體 (dimer) 兩種形式存在。
   • 單體 IgA： 由兩條重鏈 ($H$) 和兩條輕鏈 ($L$) 組成，結構類似 IgG，分子量約 150 kDa。
   • 二聚體 IgA： 由兩個單體 IgA 分子，透過一個額外的胜肽鏈，稱為 J 鏈 (J chain)，連接而成。J 鏈位於兩個單體 IgA 分子的 Fc 片段之間，將其共價連接起來，形成一個較大的分子（分子量約 300-400 kDa）。
2. 分泌片段 (Secretory component)： 當 IgA 以二聚體形式分泌到黏膜表面時，它會與一個由上皮細胞分泌的醣蛋白（分泌片段）結合。這個分泌片段對於保護 IgA 免受黏膜消化酶的降解至關重要，並有助於 IgA 穿過上皮細胞。

如何與在何處產生 (4分)：

1. 產生部位： IgA 主要在黏膜相關淋巴組織 (MALT) 和相關的淋巴結中產生，特別是腸道相關淋巴組織 (GALT)，如派氏結 (Peyer's patches)。
2. 產生過程：
   • B 細胞識別抗原後，在 T 細胞輔助下（或獨立活化），在 MALT 中分化為分泌型漿細胞 (plasma cells)。
   • 這些漿細胞分泌的 IgA 單體，會與 J 鏈結合形成二聚體 IgA。

本題旨在探討細胞激素 (cytokine) 的定義、功能以及其在醫學上的應用。細胞激素是免疫系統中重要的信號分子。

核心觀念： 細胞激素是一類由免疫細胞（或其他細胞）分泌的、具有廣泛生物活性的可溶性蛋白質或胜肽，它們在細胞之間傳遞信息，調控細胞的生長、分化、活化、趨化和凋亡等。

定義 (4分)：
細胞激素 (cytokine) 是一類由細胞分泌的、分子量較小（通常為 5-20 kDa）、具有廣泛生物活性的蛋白質或胜肽。它們主要在細胞之間傳遞信號，調控細胞的行為，特別是在免疫反應、炎症反應、組織修復和細胞生長分化等過程中扮演重要角色。細胞激素的產生通常是暫時性的，並且作用於局部或全身。它們的命名多樣，如淋巴因子 (lymphokines)、單核因子 (monokines)、干擾素 (interferons)、介白素 (interleukins) 和腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factors) 等，這些名稱反映了它們的來源或最初發現的功能，但「細胞激素」是一個更廣泛的總稱。

功能是什麼 (3分)：
細胞激素的功能非常廣泛且多樣，主要包括：

1. 免疫調節：
   • 誘導免疫細胞的活化、增生與分化： 例如，IL-2 促進 T 細胞增生，IL-4 促進 B 細胞分化。
   • 調控免疫細胞的趨化： 趨化因子 (chemokines) 吸引免疫細胞到感染或發炎部位。
   • 誘導免疫細胞的殺傷力： 例如，$IFN-\gamma$ 增強巨噬細胞的殺菌能力。
   • 調控細胞因子產生： 促進其他細胞因子或趨化因子的釋放。
2. 炎症反應： 許多細胞激素（如 TNF-α, IL-1, IL-6）是促發炎因子，能誘導局部血管通透性增加、發熱、招募更多免疫細胞到組織，啟動和放大炎症過程。

本題探討 T 細胞與抗原呈獻細胞 (APC) 之間相互作用以啟動 T 細胞活化的關鍵分子。這是啟動適應性免疫反應的基礎。

核心觀念： T 細胞的活化需要三個主要的信號：T 細胞受體 (TCR) 識別 MHC-胜肽複合體（信號 1），共刺激分子（信號 2），以及細胞因子（信號 3）。本題主要關注前兩個信號涉及的表面分子。

T 細胞活化過程中的表面分子結合 (10分)：

T 細胞活化是一個複雜的過程，涉及多種表面分子的相互作用。主要可分為三個信號：

信號 1：T 細胞受體 (TCR) 識別 MHC-胜肽複合體
這是 T 細胞活化最主要的起始信號，具有專一性。

• TCR (T Cell Receptor)： 位於 T 細胞表面，是一個異二聚體 (heterodimer)，通常由 $\alpha$ 和 $\beta$ 鏈組成（或 $\gamma/\delta$ 鏈）。TCR 能夠特異性地識別 APC 呈獻的抗原胜肽，並與其結合的 MHC 分子一起。
• MHC 分子 (Major Histocompatibility Complex)：
  • MHC class I 分子： 主要由細胞毒殺型 T 細胞 (CTLs, CD8$^+$) 識別。它們呈獻內源性抗原（如病毒胜肽、自身異常胜肽）。
  • MHC class II 分子： 主要由輔助型 T 細胞 (Helper T cells, $T_H$, CD4$^+$) 識別。它們呈獻外源性抗原（如細菌胜肽、過敏原胜肽）。
• CD3 複合體 (CD3 complex)： TCR 總是與 CD3 複合體（由 $\gamma, \delta, \epsilon, \zeta$ 鏈組成）共同表達在細胞膜上。CD3 複合體在 TCR 識別抗原後，負責將信號傳遞到 T 細胞內部，啟動細胞內的信號傳導級聯反應。
• CD4 或 CD8 分子：
  • CD4： 作為輔助受體，主要存在於 $T_H$ 細胞上，與 MHC class II 分子結合，穩定 TCR 與 MHC class II-胜肽複合體的結合，並增強信號傳導。
  • CD8： 作為輔助受體，主要存在於 CTLs 上，與 MHC class I 分子結合，穩定 TCR 與 MHC class I-胜肽複合體的結合，並增強信號傳導。

信號 2：共刺激分子 (Co-stimulatory molecules) 的結合
僅有信號 1 不足以完全活化 T 細胞，還需要共刺激信號，以確保 T 細胞只在遇到真正的病原體時被活化，而非自身組織或無害抗原。這通常涉及 APC 和 T 細胞之間共刺激分子的結合。

• CD28 (T 細胞) 與 B7 家族分子 (APC)：

本題探討被動免疫 (Passive immunization) 的概念、適用情境及臨床應用。被動免疫是一種快速獲得免疫保護的方法。

核心觀念： 被動免疫是指將預先產生的抗體（來自其他人類或動物）直接給予受體，使其立即獲得對特定抗原的保護，而無需自身免疫系統產生抗體。

定義 (5分)：
被動免疫 (Passive immunization) 是指將預先產生的、針對特定病原體或毒素的抗體（稱為免疫血清或抗毒素）或含有抗體的血漿，通過注射方式直接輸入受體體內。這些外源性抗體能夠立即在體內發揮作用，中和病原體或其毒素，提供即時的保護。與主動免疫（疫苗接種）不同，被動免疫的保護作用是暫時性的，因為外源性抗體會在體內逐漸被代謝清除，且受體自身並未產生記憶細胞。

在何種情況下使用 (3分)：
被動免疫主要用於以下情況：

1. 需要立即保護的情況： 當個體暴露於高度致命的病原體或毒素，且需要快速獲得免疫保護時。主動免疫（如疫苗）需要數週才能建立足夠的保護力，而在此之前個體可能已經受到嚴重傷害或死亡。
2. 免疫系統功能缺陷的個體： 對於免疫系統功能低下（如愛滋病患者、接受化療者、新生兒）的個體，他們無法產生有效的免疫反應，此時提供預製抗體是唯一的保護途徑。
3. 預防或治療毒素中毒： 當接觸到強效毒素（如蛇毒、破傷風毒素、肉毒桿菌毒素）時，需要立即注射抗毒素來中和毒素。

本題探討娟姍牛的牛奶過敏症，要求辨識其過敏類型、病因及緩解方法。這涉及動物免疫學和過敏反應的知識。

核心觀念： 牛奶過敏症（或更精確地說，牛奶不耐受或過敏反應）通常與免疫系統對牛奶中的蛋白質（如酪蛋白、乳清蛋白）產生異常反應有關。在動物中，這可能表現為多種類型的免疫反應。

過敏類型 (3分)：
雖然題目稱為「牛奶過敏症」，但在動物醫學中，對食物的反應可能涵蓋多種機制。對於牛奶蛋白質引起的反應，最常見且符合「過敏」定義的是：

• 第一型過敏反應 (Type I hypersensitivity)： 這是 IgE 介導的速發型過敏反應。當動物首次接觸牛奶蛋白質（致敏期），B 細胞產生特異性的 IgE 抗體，IgE 結合到肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 的表面。當再次接觸相同蛋白質時，蛋白質會與細胞表面的 IgE 抗體結合，引發細胞釋放組胺 (histamine) 等介質，造成血管擴張、平滑肌收縮、黏膜分泌增加等症狀。
• 其他可能性 (但較少被歸類為典型「過敏」)：
  • 第三型過敏反應 (Type III hypersensitivity)： 免疫複合體介導，抗原-抗體複合物沉積在血管壁，引起補體活化和發炎。
  • 第四型過敏反應 (Type IV hypersensitivity)： T 細胞介導的遲發型過敏反應，通常需要較長時間出現症狀。
  • 食物不耐受 (Food intolerance)： 這不是免疫系統介導的，而是由於消化酶缺乏（如乳糖不耐受）或對某些食物成分的藥理學反應。

在本例中，若考慮典型的「過敏」，則 第一型過敏反應 (IgE 介導) 是最可能的情況，尤其是當症狀出現迅速且與反覆接觸牛奶有關時。

發生的原因 (4分)：

1. 遺傳易感性： 娟姍牛品種可能對牛奶中的蛋白質（主要是酪蛋白 $\alpha_{s1}$-casein 和 $\beta$-lactoglobulin）有較高的遺傳易感性，使其免疫系統更容易將這些蛋白質誤認為有害物質，進而引發免疫反應。

本題主要探討 mRNA 疫苗的原理、優缺點及應用實例。mRNA 疫苗是近年來發展迅速的一種新型疫苗技術。

核心觀念： mRNA 疫苗利用一段合成的 mRNA 分子，引導宿主細胞製造特定的蛋白質（通常是病原體的抗原），從而引發免疫反應。

原理 (6分)：
mRNA 疫苗的原理基於遺傳信息的傳遞過程，但其核心是利用細胞自身的機制來產生抗原：

1. mRNA 的製備： 首先，科學家會根據目標病原體（如病毒）的基因序列，設計並合成一段具有特定功能的 mRNA 分子。這段 mRNA 分子包含了製造特定蛋白質（如病毒的表面棘蛋白 Spike protein）的遺傳密碼。為了提高穩定性和效率，mRNA 通常會經過修飾，例如使用假尿苷 (pseudouridine) 取代尿苷，並優化其 5' 端帽結構 (cap structure) 和 3' 端多聚腺苷酸尾 (poly-A tail)。
2. 遞送系統： 為了保護 mRNA 免受核酸酶的降解，並幫助其進入細胞，mRNA 通常會被包裹在脂質奈米粒子 (lipid nanoparticles, LNPs) 中。LNPs 能夠與細胞膜融合，將 mRNA 遞送到細胞質中。
3. 細胞內的翻譯： 一旦 mRNA 被遞送到細胞質，細胞的核醣體 (ribosomes) 會識別 mRNA 上的遺傳密碼，並按照指示合成出目標蛋白質（例如，新冠病毒的 Spike 蛋白）。
4. 抗原呈獻與免疫反應： 細胞內合成的目標蛋白質會被細胞處理，並通過 MHC class I 分子呈獻在細胞表面。同時，這些蛋白質片段也可能通過其他途徑（如交叉呈獻）被 APCs 處理，並通過 MHC class II 分子呈獻。
   • 呈獻的抗原會被 T 細胞（特別是 CD4$^+$ 輔助型 T 細胞和 CD8$^+$ 細胞毒殺型 T 細胞）識別，從而啟動細胞免疫反應。
   • 同時，B 細胞也會識別這些抗原，並在 T 細胞輔助下，分化為漿細胞產生抗體（體液免疫），這些抗體能夠中和病原體，阻止其感染。
5. mRNA 的降解： mRNA 分子在細胞質中是暫時存在的，一旦完成蛋白質的合成，它會被細胞自身的核酸酶降解，不會整合到宿主細胞的基因組中。