109 年 國立臺灣大學獸醫學系碩士班乙組《免疫學（B）》

此題主要在探討因輸血錯誤所引發的免疫反應，特別是過敏反應的機制。這類型的反應通常與 ABO 血型系統的不相容有關。

當一個病人接受了與其自身血型不相容的血液輸注時，例如 O 型血的病人輸注了 A 型血，病人體內預存的抗體（例如 anti-A 抗體）會與輸注血液中的紅血球表面抗原（A 抗原）結合。這種結合會啟動補體系統的活化，導致紅血球的溶解（溶血）。同時，被活化的免疫細胞（如肥大細胞）會釋放出組織胺（histamine）和其他發炎介質，這些介質會引起血管擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮等過敏反應症狀。

可能的反應機制：

1. 抗原抗體反應 (Antigen-Antibody Reaction)：病人體內存在針對輸注血液紅血球表面抗原的預存抗體（例如，B 型血的病人輸注 A 型血，病人體內的 anti-A 抗體會與 A 型紅血球結合）。

疫苗失效的原因可能涉及疫苗本身、宿主反應、以及儲存運輸等多個層面。

疫苗失效的可能原因：

1. 疫苗本身的因素 (Factors related to the vaccine itself)：
   • 抗原性降低或改變 (Reduced or altered antigenicity)：疫苗中的抗原（如減毒活疫苗中的病原體、死菌/病毒疫苗中的抗原決定位）可能因製備或儲存不當而變性，失去原有的免疫原性。
   • 疫苗效價不足 (Insufficient vaccine potency)：疫苗生產過程中，抗原的含量或活體疫苗的活性未達標。
   • 佐劑問題 (Adjuvant issues)：佐劑是疫苗中幫助增強免疫反應的成分。若佐劑失效或與抗原結合不佳，會影響疫苗的效力。
   • 疫苗種類選擇不當 (Inappropriate vaccine type)：對於某些病原體，若選擇的疫苗類型（如滅活疫苗 vs. 活毒疫苗）無法有效誘發目標免疫反應，則可能失效。
2. 宿主因素 (Host factors)：
   • 免疫缺陷 (Immunodeficiency)：免疫功能低下者（如接受化療、免疫抑制劑治療、或患有免疫缺陷疾病者）對疫苗的反應可能較弱，無法產生足夠的保護性免疫。
   • 年齡 (Age)：嬰幼兒和老年人的免疫系統發育不全或功能衰退，對疫苗的反應可能不如成年人。

特異性的細胞毒殺反應主要由細胞毒殺性 T 細胞 (CTL) 和自然殺手細胞 (NK cell) 執行，而細胞激素在調節和增強這些細胞的毒殺功能中扮演關鍵角色。

參與特異性細胞毒殺反應的細胞激素及其機制：

1. 第一型干擾素 (Type I Interferons, IFN-α/β)：

   • 機制：IFN-α/β 主要由感染的細胞和樹突狀細胞產生，能增強 NK 細胞的細胞毒殺活性，促進 CTL 的生成和成熟。它們可以通過上調 MHC Class I 分子的表現，使感染細胞更容易被 CTL 識別；同時也能增加 NK 細胞表面 NKR（NK receptor）的敏感性，使其更容易識別標靶細胞。IFN-α/β 也能誘導目標細胞進入抗病毒狀態，使其對細胞毒殺作用更敏感。

2. 第二型干擾素 (Type II Interferon, IFN-γ)：

   • 機制：IFN-γ 是 T 細胞（特別是 Th1 細胞）和 NK 細胞產生的重要細胞激素，對特異性細胞毒殺反應至關重要。
     • 增強 CTL 活性：IFN-γ 促進 CTL 的增殖和分化，並增強其細胞毒殺能力，例如通過增加細胞毒殺分子（如穿孔素 perforin、顆粒酶 granzymes）的釋放。
     • 上調 MHC Class I：IFN-γ 強烈誘導所有有核細胞表達 MHC Class I 分子，這增加了感染細胞被 CTL 識別的機會。
     • 誘導目標細胞凋亡 (Apoptosis)：IFN-γ 可直接誘導某些細胞凋亡。
     • 促進抗原呈現：IFN-γ 增強抗原呈現細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）的抗原呈現能力，進一步促進 T 細胞的活化。

3. 介白素-2 (Interleukin-2, IL-2)：

   • 機制：IL-2 主要由活化的 T 細胞（特別是輔助型 T 細胞 Th）產生，是 T 細胞生長和分化的關鍵細胞激素。

GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) 是位於腸道黏膜下的淋巴組織，是人體最大的免疫器官之一，負責監測腸道內的抗原並啟動免疫反應，以維持腸道免疫平衡。

GALT 的組成 (Composition of GALT):
GALT 主要由以下結構組成：

1. 派氏結 (Peyer's patches, PP)：這是 GALT 中最顯著的結構，主要位於小腸的迴腸壁。派氏結由聚集的淋巴濾泡組成，每個濾泡下有一個 B 細胞區（濾泡）和一個 T 細胞區（派氏結旁區，paracortex）。派氏結的特點是其上皮層含有特殊的 M 細胞（microfold cells），這些細胞能將腸腔內的抗原轉運到派氏結的免疫細胞中。
2. 散在的淋巴細胞 (Isolated lymphoid follicles, ILFs)：散佈於腸道黏膜層和黏膜下層，結構較小，不一定有 M 細胞。
3. 黏膜固有層的淋巴細胞 (Lamina propria lymphocytes, LPLs)：這是 GALT 中細胞密度最高的區域，含有大量的 T 細胞（主要是 CD4+ T 細胞，包括 Th1, Th2, Th17, Treg 等亞型）、B 細胞、漿細胞（主要產生 IgA）、NK 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等。
4. 黏膜相關上皮細胞 (Intraepithelial lymphocytes, IELs)：位於腸道上皮細胞之間，主要是 T 細胞，其中 γδ T 細胞佔有一定比例，它們能快速應對病原體。

GALT 的運作機制 (Mechanism of GALT function):
GALT 的運作是一個複雜的協調過程，旨在區分無害的食物抗原、共生菌群與有害的病原體，並做出適當的免疫反應。

1. 抗原採集與傳遞 (Antigen sampling and presentation)：
   • M 細胞是 GALT 中抗原採集的重要角色。它們通過胞飲作用（pinocytosis）或吞噬作用（phagocytosis）將腸腔內的微生物、食物顆粒、毒素等抗原攝取，並轉運到派氏結或 ILFs 的免疫細胞（如樹突狀細胞）面前。
   • 樹突狀細胞 (DCs) 也是重要的抗原呈現細胞，它們可以伸出樹枝狀突起穿過上皮層，直接採集抗原，或從 M 細胞接收抗原，然後將抗原呈遞給 T 細胞。

外來的病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）進入宿主體內後，會觸發一系列複雜的免疫反應，旨在識別、清除病原體並建立免疫記憶。這些反應包括先天免疫和適應性免疫。

病原體觸發宿主免疫系統的過程：

1. 識別病原體相關分子模式 (Recognition of Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs)：

   • 宿主的先天免疫系統（如巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞）通過其表面的模式識別受體（Pattern Recognition Receptors, PRRs），如 Toll-like receptors (TLRs)，識別病原體特有的分子結構，稱為 PAMPs（例如，細菌的脂多醣 LPS、肽聚醣 peptidoglycan；病毒的雙鏈 RNA dsRNA）。
   • 一旦 PRRs 與 PAMPs 結合，就會啟動細胞內的信號傳導通路，促使免疫細胞活化。

2. 啟動先天免疫反應 (Initiation of innate immune responses)：

   • 發炎反應 (Inflammation)：活化的免疫細胞釋放細胞激素（如 TNF-α, IL-1, IL-6）和趨化因子（chemokines），招募更多的免疫細胞（如中性粒細胞、單核細胞）到感染部位，引起局部紅、腫、熱、痛等發炎症狀。
   • 吞噬作用 (Phagocytosis)：巨噬細胞和中性粒細胞吞噬並殺死細菌等病原體。
   • 補體系統活化 (Complement activation)：補體系統可通過三種途徑（經典途徑、替代途徑、凝集素途徑）被激活，直接裂解某些病原體，或通過調理作用（opsonization）增強吞噬作用，或產生過敏毒素（anaphylatoxins）促進發炎。
   • NK 細胞殺傷 (NK cell killing)：NK 細胞識別被病毒感染的細胞或腫瘤細胞，通過釋放穿孔素和顆粒酶來殺傷這些細胞。

3. 橋接先天與適應性免疫 (Bridging innate and adaptive immunity)：

   • 抗原呈現 (Antigen presentation)：樹突狀細胞 (DCs) 在吞噬病原體後，會將其抗原片段加工處理，並呈遞在細胞表面的 MHC 分子上。
   • 遷移至淋巴器官 (Migration to lymphoid organs)：活化並載有抗原的 DCs 會遷移到附近的淋巴結或脾臟，在那裡與 T 細胞和 B 細胞接觸。

4. 啟動適應性免疫反應 (Initiation of adaptive immune responses)：

從免疫學的角度來看，發炎反應 (Inflammatory reaction) 是一種複雜的、由免疫細胞和血管系統介導的、針對組織損傷或病原體入侵的局部性反應。它是一種保護性機制，旨在清除有害刺激物，並啟動組織修復過程。

發炎反應的免疫學特徵：

1. 血管反應 (Vascular response)：

   • 血管擴張 (Vasodilation)：感染或損傷部位的免疫細胞（如肥大細胞、巨噬細胞）釋放血管活性物質（如組織胺、前列腺素），導致局部血管擴張，增加血流量，從而引起局部紅（rubor）和熱（calor）的症狀。
   • 血管通透性增加 (Increased vascular permeability)：血管擴張同時伴隨著血管內皮細胞間隙的增大，使得血漿蛋白（包括補體、抗體）和免疫細胞更容易滲出到組織間隙，引起局部腫（tumor）的症狀。

2. 細胞聚集與浸潤 (Cellular recruitment and infiltration)：

   • 趨化因子招募 (Chemokine recruitment)：損傷或感染細胞以及活化的免疫細胞釋放趨化因子（如 IL-8），精確地引導血液中的免疫細胞（主要是中性粒細胞，隨後是單核細胞、淋巴細胞）定向遷移到炎症部位。
   • 免疫細胞浸潤 (Immune cell infiltration)：這些被招募的免疫細胞穿過血管壁（通過黏附分子介導的滾動、黏附和跨膜過程），進入組織間隙，開始清除病原體或受損細胞。

3. 細胞因子和化學因子介導 (Mediated by cytokines and chemokines)：

   • 發炎反應的啟動、維持和消退都受到各種細胞因子（如 TNF-α, IL-1, IL-6）和趨化因子的嚴格調控。這些分子協調免疫細胞的功能，並影響局部組織的反應。

發炎反應對於驅除體內病原體的助益：

抗體（Antibody）的產生是 B 細胞在 T 細胞輔助下，經由抗原刺激和細胞因子調控而完成的適應性免疫反應的關鍵環節。抗原呈現細胞（Antigen-Presenting Cells, APCs），尤其是樹突狀細胞（Dendritic Cells, DCs），在啟動這一過程中的作用至關重要。

抗體產生的過程：

1. 抗原的攝取與處理 (Antigen uptake and processing)：

   • APC（主要是 DCs，但也包括巨噬細胞和 B 細胞本身）在感染部位或淋巴組織中攝取外來抗原（如細菌、病毒片段）。
   • APC 將這些抗原降解成小片段的多肽，並與 MHC Class II 分子結合，形成抗原-MHC II 複合物。

2. 抗原呈遞與 T 細胞活化 (Antigen presentation and T cell activation)：

   • APC 攜帶抗原-MHC II 複合物遷移到附近的淋巴結（如淋巴結或脾臟）。
   • 在淋巴結中，APC 的 MHC Class II 分子與輔助型 T 細胞（Helper T cells, Th）表面 T 細胞受體（TCR）識別的特定抗原片段結合。
   • 同時，APC 通過其表面的共刺激分子（如 B7-1/B7-2，與 T 細胞表面的 CD28 結合）向 T 細胞傳遞第二信號，確保 T 細胞的有效活化，而不是免疫耐受。
   • 活化的 T 細胞（稱為輔助型 T 細胞，Th）開始增殖並分化為具有不同功能的亞群（如 Th1, Th2, Th17, Tfh）。

3. B 細胞識別抗原 (B cell recognition of antigen)：

   • B 細胞在其表面表達膜結合的免疫球蛋白（mIg，即 B 細胞受體 BCR），能夠直接識別與 BCR 結合的天然構象抗原（通常是蛋白質、多醣等）。
   • B 細胞攝取與 BCR 結合的抗原，並將其在細胞內處理，與 MHC Class II 分子結合，形成抗原-MHC II 複合物。

抗體（免疫球蛋白）對抗多樣化抗原的能力，主要歸功於其胺基酸序列的極大變異性，這種變異性使得免疫系統能夠產生數以億計種不同特異性的抗體。抗體多樣性的形成主要有以下幾個機制：

1. 基因重組 (Gene Rearrangement) / V(D)J 重組：

   • 概念：這是抗體多樣性形成的最主要和最根本的機制。抗體分子由重鏈 (heavy chain) 和輕鏈 (light chain) 組成。控制這些鏈的基因位點位於染色體上，但它們最初是以多個片段（基因節段）的形式存在的，包括變異區段 (V, Variable)、連接區段 (D, Diversity，僅存在於重鏈基因中) 和連接區段 (J, Joining)。
   • 機制：在 B 細胞發育的早期階段（骨髓中），這些 V, D, J 基因節段會通過一種稱為 V(D)J 重組的隨機重組過程，將其中一個 V、一個 D（重鏈）和一個 J 節段隨機組合連接起來，形成一個功能性的變異區基因。這個過程由 RAG1 和 RAG2 酶介導。
   • 多樣性貢獻：僅重鏈的 V(D)J 重組，就有可能產生數百萬種不同的重鏈變異區序列。

2. 連接區段的隨機核苷酸插入 (Junctional Diversity)：

   • 概念：在 V(D)J 重組過程中，當兩個基因節段（如 V 和 J，或 V 和 D，D 和 J）連接時，可能會有額外的核苷酸隨機插入到連接點。
   • 機制：TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) 是一種特殊的酶，它可以在 V-D、D-J 連接位點隨機添加核苷酸。這些隨機插入的核苷酸（稱為 N-區段）會產生移碼效應，進一步增加了變異區的胺基酸序列多樣性。
   • 多樣性貢獻：這大大增加了由 V(D)J 重組產生的多樣性，估計可達 $10^{12}$ 種以上。

3. 重鏈與輕鏈的隨機組合 (Combinatorial Association of Heavy and Light Chains)：

   • 概念：一個 B 細胞最終表達的抗體分子，是由一條重鏈和一條輕鏈組成的。
   • 機制：每個 B 細胞只會產生一種重鏈和一種輕鏈。然而，由於存在多種不同基因節段重組形成的重鏈變異區，以及多種基因節段重組形成的輕鏈變異區（輕鏈只有 V 和 J 基因節段），這兩類變異區可以像樂高積木一樣，以任意組合的方式配對形成一個完整的抗體分子。

A. Immunogen (免疫原)

• 定義：免疫原是指能夠誘導機體產生特異性免疫應答（包括細胞免疫和體液免疫）的物質。它必須能夠被免疫系統識別，並觸發免疫細胞（如 T 細胞、B 細胞）的活化、增殖和分化，最終產生效應分子（如抗體、細胞因子）或效應細胞（如細胞毒殺性 T 細胞）。
• 特徵：一個有效的免疫原通常需要具備一定的分子量（通常 > 10 kDa）、化學複雜性（如蛋白質、複雜多醣）、外來性（非自身成分）以及足夠的劑量和有效的遞呈途徑。

B. Idiotype (獨特型)

• 定義：獨特型是指抗體分子 V 區（變異區）的獨特抗原決定位（epitope）。每個抗體分子，由於其 V 區胺基酸序列的獨特性，都帶有一個獨特的抗原決定位，這個決定位可以被其他抗體分子（抗體抗體，anti-idiotypic antibody）識別。
• 概念：獨特型理論（Idiotype Network Theory）認為，免疫系統不僅能識別外來抗原，也能識別自身抗體的獨特型，形成一個複雜的網絡，相互調控免疫反應。

C. Positive selection (陽性選擇)

• 定義：陽性選擇是 T 細胞在胸腺中發育成熟過程中的一個關鍵步驟。
• 機制：胸腺上皮細胞會呈遞自身抗原與 MHC 分子的複合物。在胸腺皮質的 T 細胞，其 T 細胞受體 (TCR) 如果能夠以中等到較低的親和力識別這些自身 MHC-抗原複合物，則該 T 細胞會被「陽性選擇」，得以存活並繼續發育。