109 年 國立臺灣大學獸醫學系碩士班甲組《獸醫流行病學》

此題主要在考察學生對於人畜共通傳染病（Zoonotic disease）的知識，特別是與經濟動物相關，且經由蜱蟲（Tick-borne）傳播的疾病。考生需要選擇一個具體的案例，並從病原、傳播途徑、以及疾病的流行情況（流行模式與趨勢）等面向進行闡述。

核心觀念： 蜱蟲傳播的人畜共通傳染病、經濟動物、病原學、流行病學傳播模式、流行病學趨勢分析。

解題步驟：

1. 選擇一個適當的疾病案例： 必須是與經濟動物（如牛、豬、羊、禽類等）相關，且經由蜱蟲傳播，同時對人類也具有致病性的疾病。常見的例子包括：

   • 萊姆病 (Lyme disease)： 主要傳播給犬、貓、牛，但也可感染人類。病原為 Borrelia burgdorferi。
   • Q熱 (Q fever)： 主要影響牛、羊、山羊，病原為 Coxiella burnetii，可經由蜱蟲叮咬或吸入受污染的塵埃傳播給人類。
   • 蜱媒腦炎 (Tick-borne encephalitis, TBE)： 雖然主要影響人類，但牛、羊等家畜也可能被感染，成為病原的宿主或儲存宿主，並由蜱蟲傳播。病原為 TBE 病毒。
   • 巴貝氏蟲病 (Babesiosis)： 在犬、牛等動物中常見，嚴重時可致死。部分種類的巴貝氏蟲（如 Babesia microti）可感染人類。

   在此以「Q熱」為例進行說明，因為它與經濟動物（牛、羊）的關聯性高，且對人類有重要影響。

2. 詳細說明病原：

   • 病原名稱： Coxiella burnetii。
   • 病原特性： 為一種專性細胞內寄生的革蘭氏陰性菌，屬於立克次體 (Rickettsiales) 的一員，但其生物學特性與立克次體有所不同，被歸類於 Coxiellaceae 家族。它對環境具有高度抵抗力，尤其是在乾燥狀態下，可存活數月至數年。

3. 說明傳播模式：

   • 主要傳播媒介： 蜱蟲（Tick）。蜱蟲在叮咬感染的動物後，體內會感染 Coxiella burnetii，並在繁殖過程中將病原傳給下一代（經卵傳播，transovarial transmission）。
   • 動物間傳播： 感染蜱蟲叮咬動物，或動物接觸到受污染的環境（如羊水、胎盤、糞便、尿液）而感染。Q熱在反芻動物（牛、羊、山羊）中常表現為無症狀感染，但可能導致流產、死胎、胎盤滯留等繁殖障礙。
   • 人畜共通傳播：

此題主要在考察學生對「標記-釋放-再捕獲法」（Capture-recapture method）的理解，包括其基本原理、如何應用於估算族群大小，以及該方法在實際應用時可能面臨的限制。

核心觀念： 族群估計、標記-釋放-再捕獲法、基本模型、限制因子。

解題步驟：

1. 說明 Capture-release-recapture method 的基本原理與推估族群大小的方法：

   • 原理： 此方法基於「在一個封閉族群中，第二次採樣時，被標記的個體比例應與第一次採樣時標記的個體佔總族群的比例相似」這一假設。
   • 基本模型（Lincoln-Petersen Index）：
     • 步驟一：第一次採樣與標記 (Marking)
       在某一時段，對族群中的動物進行捕捉 (Capture)，然後對捕捉到的動物進行標記（如耳標、腳環、紋身、無線電項圈等），確保標記不會對動物的存活或行為產生顯著影響，也不會容易脫落。標記後，將這些動物釋放回原棲地 (Release)。假設第一次捕捉到的動物數量為 $M$。
     • 步驟二：第二次採樣 (Recapture)
       經過一段時間，讓標記的動物與未標記的動物充分混合。然後進行第二次捕捉，捕捉到的動物數量為 $n$。
     • 步驟三：計算
       在第二次捕捉到的 $n$ 隻動物中，記錄有多少隻是先前已經被標記過的 (recaptured marked individuals)，假設此數量為 $m$。
     • 族群大小估計 (N)： 根據比例假設，可以建立以下公式：
       $\frac{m}{n} = \frac{M}{N}$
       因此，族群大小 $N$ 可以估計為：
       $N = \frac{M \times n}{m}$
       這是一個最簡化的 Lincoln-Petersen estimator。更精確的估計式可能考慮到樣本的變異性，例如使用 Chapman estimator：
       $N = \frac{(M+1)(n+1)}{m+1} - 1$

2. 說明該方法的相關使用限制因子 (Limitations)：
   Capture-recapture method 的準確性高度依賴於一系列基本假設。當這些假設不成立時，估計結果就會產生偏差。主要的限制因子包括：

   • 族群的封閉性 (Closed Population)：
     • 假設： 在兩次採樣之間，族群的總數保持相對穩定，沒有顯著的出生、死亡、遷入或遷出。
     • 限制： 如果在兩次採樣之間有大量動物出生或遷入，會導致 $m$ 相對較小，估計的 $N$ 會偏高。反之，如果大量動物死亡或遷出（特別是已標記的動物），也會影響估計的準確性。
   • 標記的持久性與可辨識性 (Tag Persistence and Recognizability)：
     • 假設： 標記必須在整個研究期間保持牢固、不易脫落，且在第二次採樣時能被研究人員清楚識別。

此題主要在考察學生對 ROC 曲線的理解，特別是它在診斷試驗評估中的應用，以及如何利用 ROC 曲線來決定一個診斷試驗的「臨界點」（cut-off value）。

核心觀念： 診斷試驗評估、ROC 曲線、敏感性 (Sensitivity)、特異性 (Specificity)、真陽性率 (True Positive Rate, TPR)、假陽性率 (False Positive Rate, FPR)、臨界點 (Cut-off Value)、最佳診斷點。

解題步驟：

1. 什麼是 ROC 曲線？

   • ROC 曲線是診斷試驗評估常用的一種圖形工具。它描繪了在不同診斷臨界點 (cut-off value) 下，一個二元分類模型（如診斷試驗）的真陽性率 (TPR，即敏感性) 與假陽性率 (FPR，即 1-特異性) 之間的權衡關係。
   • 橫軸 (X-axis)： 假陽性率 (FPR)，表示實際為陰性者被誤判為陽性的比例 (FPR = 1 - Specificity)。
   • 縱軸 (Y-axis)： 真陽性率 (TPR)，表示實際為陽性者被正確判為陽性的比例 (TPR = Sensitivity)。

2. ROC 曲線的繪製：

   • 對於一個具有連續性或序數型分數輸出的診斷試驗，可以設定一系列不同的臨界點。
   • 對於每一個臨界點，計算其對應的敏感性和特異性。
   • 將 (FPR, TPR) 的配對點繪製在一個標準的 ROC 圖上。
   • 將這些點連接起來，就得到一條 ROC 曲線。

3. 如何利用 ROC 曲線決定臨界點的選取？
   決定「最佳」臨界點是一個權衡問題，需要在敏感性和特異性之間找到一個平衡點，以最小化總體的誤診率，或最大化正確診斷的比例。主要有以下幾種方法：

   • 基於臨床目的和權衡 (Balancing Sensitivity and Specificity based on Clinical Context)：
     • 目標： 選擇一個臨界點，使其在滿足臨床上可接受的敏感性和特異性之間達到最佳平衡。
     • 方法：
       • 追求高敏感性： 如果該疾病非常嚴重，且漏診的代價極高（例如，早期癌症篩檢），則可能傾向於選擇一個能最大化敏感性的臨界點，即使這會犧牲一些特異性，導致較多假陽性（需要進一步確診）。此時，臨界點會相對較低。
       • 追求高特異性： 如果該疾病的治療方法副作用很大，或確診的成本很高，則可能傾向於選擇一個最大化特異性的臨界點，以減少假陽性，避免不必要的進一步檢查或治療（例如，大規模篩檢後，希望後續確診率高）。此時，臨界點會相對較高。
     • 視覺判斷： 在 ROC 曲線上，左上角（FPR 接近 0，TPR 接近 1）代表了理想的診斷點。通常會尋找最接近左上角的點，或是在曲線上的某個「彎曲」處，該點代表了敏感性和特異性之間的較好權衡。

此題主要考察學生對診斷試驗性能指標的理解，特別是陽性反應預測值 (Positive Predictive Value, PPV) 和陰性反應預測值 (Negative Predictive Value, NPV) 的計算及其臨床意義，以及盛行率 (Prevalence) 對這些指標的影響。

核心觀念： 診斷試驗評估、敏感性 (Sensitivity)、特異性 (Specificity)、盛行率 (Prevalence)、陽性反應預測值 (PPV)、陰性反應預測值 (NPV)。

解題步驟：

1. 定義與已知數值：

   • 總豬隻數 (Total Population, N) = 10000 頭
   • 盛行率 (Prevalence, P) = 1% = 0.01
   • 敏感性 (Sensitivity, Sens) = 0.99 (真陽性率, TPR)
   • 特異性 (Specificity, Spec) = 0.99 (1 - 假陽性率, 1 - FPR)

2. 計算患病與未患病個體數量：

   • 實際患病豬隻數 (True Positives + False Negatives) = $N \times P = 10000 \times 0.01 = 100$ 頭。
   • 實際未患病豬隻數 (True Negatives + False Positives) = $N \times (1 - P) = 10000 \times (1 - 0.01) = 10000 \times 0.99 = 9900$ 頭。

3. 計算各類別的豬隻數量（根據檢測結果）：

   • 真陽性 (True Positives, TP)： 實際患病且檢測為陽性。
     $TP = \text{實際患病數} \times \text{Sens} = 100 \times 0.99 = 99$ 頭。

   • 假陰性 (False Negatives, FN)： 實際患病但檢測為陰性。
     $FN = \text{實際患病數} \times (1 - \text{Sens}) = 100 \times (1 - 0.99) = 100 \times 0.01 = 1$ 頭。

   • 真陰性 (True Negatives, TN)： 實際未患病且檢測為陰性。
     $TN = \text{實際未患病數} \times \text{Spec} = 9900 \times 0.99 = 9801$ 頭。

   • 假陽性 (False Positives, FP)： 實際未患病但檢測為陽性。
     $FP = \text{實際未患病數} \times (1 - \text{Spec}) = 9900 \times (1 - 0.99) = 9900 \times 0.01 = 99$ 頭。

   • 驗算：

     • 總檢測陽性數 = TP + FP = 99 + 99 = 198 頭。
     • 總檢測陰性數 = TN + FN = 9801 + 1 = 9802 頭。
     • 總豬隻數 = 總檢測陽性數 + 總檢測陰性數 = 198 + 9802 = 10000 頭 (符合)。

4. 計算陽性反應預測值 (PPV)：

   • 定義： 在所有檢測結果為陽性的個體中，實際患病的比例。
   • 公式： $PPV = \frac{TP}{TP + FP}$
   • 計算： $PPV = \frac{99}{99 + 99} = \frac{99}{198} = 0.5$
   • 結果： PPV = 0.5 或 50%

此題為名詞定義題，共包含十個名詞，每題佔 3 分，總計 30 分。考生需要準確、簡潔地解釋每個名詞的含義，並在流行病學或統計學的語境下說明其應用。

核心觀念： 流行病學與統計學基礎概念。

解題步驟： 對每個名詞逐一進行定義和解釋。

1. Standardized mortality ratio (SMR)

   • 定義： 標準化死亡率比 (SMR) 是用來比較某一人群（如特定職業、地區或暴露組）的觀察死亡率與參考人群（如總人口或期望死亡率）的期望死亡率的比值。
   • 計算： $SMR = \frac{\text{觀察到的死亡數}}{\text{期望死亡數}} = \frac{\text{觀察到的死亡數}}{\text{參考人群的死亡率} \times \text{觀察人群的暴露量/人口數}}$
   • 意義： SMR > 1 表示該人群的死亡率高於參考人群；SMR < 1 表示死亡率低於參考人群；SMR = 1 表示死亡率與參考人群相當。常用於評估職業暴露、環境因素或特定疾病對死亡率的影響。

2. Placebo effect

   • 定義： 安慰劑效應是指病患在接受無實際療效的治療（如安慰劑藥丸、假手術）後，因其心理預期或信念而產生的症狀改善或生理反應。
   • 機制： 涉及複雜的心理生理學機制，包括期望、條件反射、神經內分泌反應等。
   • 重要性： 在臨床試驗中，安慰劑效應是需要被控制的因素，通常通過設立安慰劑對照組來區分真實療效與安慰劑效應。

3. Type I error

   • 定義： 第一型錯誤（Type I error）在統計學假設檢定中，是指當虛無假設 (Null Hypothesis, $H_0$) 為真時，卻錯誤地拒絕了虛無假設。
   • 機率： 其發生的機率通常用 $\alpha$ (alpha) 表示，也稱為顯著水準 (significance level)。常見的 $\alpha$ 值為 0.05 或 0.01。
   • 流行病學意義： 在研究中，可能導致錯誤地結論某個暴露與疾病有關聯，或者某個干預措施有效，而實際上它們之間沒有關聯。

4. Cohort study

   • 定義： 世代研究（Cohort study）是一種觀察性流行病學研究設計，它從一個或多個具有共同特徵（如出生年份、暴露狀態）的群體（世代）開始，追蹤這些群體一段時間，觀察其疾病的發生情況。
   • 類型：
     • 前瞻性世代研究 (Prospective Cohort Study)： 在研究開始時，確定暴露狀態，然後向前追蹤，觀察疾病的發生。
     • 回溯性世代研究 (Retrospective Cohort Study)： 利用歷史記錄，確定過去的暴露狀態，然後回溯追蹤，評估疾病的發生。
   • 優點： 可以研究多種疾病結果，可以計算發病率和相對危險度 (Relative Risk, RR)，是確定病因的有力設計。
   • 缺點： 耗時長（前瞻性），成本高，不適合研究罕見疾病。

5. Incidence density

   • 定義： 發病密度 (Incidence density, ID) 是衡量在特定時間段內，一個族群中新發生疾病的速率。它將新病例數除以觀察到的「人-時」 (person-time) 總暴露量。
   • 公式： $ID = \frac{\text{新病例數}}{\text{總人-時暴露量}}$
   • 單位： 通常是「每人-年」、「每千人-年」等。
   • 意義： 發病密度是衡量疾病發生風險的最精確指標，因為它考慮了個體暴露於風險中的實際時間。它與發病率 (Incidence rate) 概念相似，但更強調「速率」的概念。

6. Attributable risk (AR)

   • 定義： 歸因風險 (Attributable risk, AR) 是指在暴露人群中，由某特定暴露因素所引起（或可歸因於該暴露）的疾病發病率，與未暴露人群的疾病發病率之間的差異。
   • 公式： $AR = \text{暴露人群的發病率} - \text{未暴露人群的發病率}$ （常用於計算率的差異）
   • 或： $AR\% = \frac{AR}{\text{暴露人群的發病率}} \times 100\% = \frac{I_e - I_u}{I_e} \times 100\%$
   • 意義： AR 表示由某暴露因素直接導致的額外疾病負擔。AR% 表示在暴露人群中，有多少比例的疾病是可以通過消除該暴露因素來預防的。