108 年 國立臺灣大學獸醫學系碩士班甲組《獸醫流行病學》

本題主要在探討基本再生數（$R_0$）的概念及其在傳染病動力學中的意義。$R_0$ 是流行病學中用來預測傳染病傳播潛力及控制難易程度的重要指標。

基本再生數 ($R_0$) 的定義：
$R_0$ 是指在一個完全易感的族群中，一個感染者在整個傳染期內所能感染到的平均繼代數。簡單來說，它代表了在疾病剛開始傳播時，平均每位感染者會將疾病傳染給多少人。

$R_0$ 的值通常受以下幾個因素影響：

1. 感染者傳染期長度 (Duration of infectiousness, $D$)：感染者具有傳染力的時間長度。
2. 傳染力 (Infectivity, $\beta$)：疾病在接觸後傳播的機率。
3. 接觸率 (Contact rate, $c$)：在一個單位時間內，一個易感者與其他人的平均接觸次數。

在簡單的模型中，$R_0$ 可以表示為：
$R_0 = \beta \times c \times D$
或者，更精確地，如果我們考慮的是單位時間內的感染率 ($\lambda$)，則：
$R_0 = \lambda \times D$
其中 $\lambda$ 是感染者單位時間內將疾病傳染給一個易感者的機率。

$R_0$ 的值如何影響傳染病在爆發族群中的進展：

$R_0$ 的值是判斷傳染病是否能在一個族群中持續傳播的關鍵閾值：

• 當 $R_0 > 1$ 時： 傳染病將會傳播並可能演變成流行病（epidemic）。平均而言，每一位感染者會感染超過一人，導致感染人數隨時間呈指數級增長，直到族群中具有免疫力的人數增加（透過感染康復或疫苗接種），或採取了有效的控制措施，使得有效再生數 ($R_t$) 低於 1。

本題旨在探討世代研究（Cohort Study）的設計、資料分析及其在建立因果關係上的優勢。

世代研究的基本設計特徵：

世代研究是一種觀察性研究設計，其核心特徵是：

1. 前瞻性或回溯性追蹤： 研究者根據暴露（exposure）狀態將研究對象（cohort）分組（例如，暴露組和未暴露組），然後追蹤這些群體一段時間，觀察他們是否會發生特定的健康結局（outcome），例如疾病的發生。
2. 確定暴露狀態： 在研究開始時（或在回溯性研究中，根據過去的紀錄），研究對象的暴露狀態是確定的，並且他們尚未發生研究的健康結局。
3. 觀察結局的發生： 追蹤過程中，記錄各組研究對象發生健康結局的頻率。
4. 計算相對風險： 主要透過計算相對風險（Relative Risk, RR）或風險比（Risk Ratio）來評估暴露與結局之間的關聯性。

如何以世代研究的結果評估疾病之因果關係：

世代研究透過比較暴露組和未暴露組發生疾病的風險，來評估暴露與疾病之間的因果關係。其評估步驟及考量因素包括：

1. 計算相對風險 (RR)：
   $RR = \frac{\text{發病率 (Risk) in exposed group}}{\text{發病率 (Risk) in unexposed group}}$

   • 風險 (Risk) = (發生結局的人數) / (該群體總人數)
     如果 RR > 1，表示暴露因子增加了疾病的風險；如果 RR < 1，表示暴露因子降低了疾病的風險（保護因子）；如果 RR = 1，表示暴露因子與疾病的風險無關。

2. 考量偏倚 (Bias)： 世代研究相對不容易受到回憶偏倚（recall bias）的影響，因為暴露狀態是在研究開始前就確定的。但仍可能存在選擇偏倚（selection bias）和資訊偏倚（information bias，例如追蹤不完整導致的失訪偏倚）。

3. 排除干擾因子 (Confounding)： 透過統計方法（如分層分析、多變量迴歸分析）來調整潛在的干擾因子（例如年齡、性別、其他危險因子），以更準確地評估暴露與疾病的真實關聯。

本題探討在進行盛行率調查時，影響樣本大小決定的關鍵因素及其作用。

決定所需樣本大小的因素：

在流行病學調查中，樣本大小的決定是一個平衡精確度、成本和可行性的過程。影響盛行率調查所需樣本大小的主要因素包括：

1. 預期盛行率 (Expected prevalence, $\hat{P}$ 或 $P_0$)： 根據文獻、過去的調查或初步的試驗性調查，對研究對象中疾病或特定狀態的預期比例。
2. 可接受的抽樣誤差 (Acceptable margin of error, $d$)： 這是衡量樣本估計值與真實族群值之間預期差異的範圍，也稱為信賴區間的半寬度。希望估計值越接近真實值，這個誤差值就需要越小。
3. 預期的信賴水準 (Desired confidence level)： 這是指我們希望估計的真實盛行率落在由樣本計算出的信賴區間內的信心程度，通常設定為 95% 或 99%。對應的 z 值（標準常態分佈的臨界值）會影響樣本大小。
4. 族群的大小 (Population size, $N$)： 如果研究的母群體非常大（通常認為大於 20,000），其大小對樣本大小的影響很小，可以視為無限大。但若母群體較小，則需要考慮有限母群體修正因子。
5. 變異性 (Variability)： 盛行率本身代表了二元變數（有病/無病）的比例，其最大變異性發生在機率為 0.5 時 ($P(1-P)$ 最大)。

這些因素如何影響所需樣本大小：

樣本大小的公式（針對大族群，近似公式）通常如下：
$n = \frac{Z^2 \times P(1-P)}{d^2}$
其中：

• $n$ = 所需的樣本大小
• $Z$ = 對應於所需信賴水準的 z 值 (例如，95% 信賴水準對應 $Z \approx 1.96$)
• $P$ = 預期盛行率 (如果未知，通常使用 0.5 以獲得最大的樣本數，這是最保守的估計)
• $d$ = 可接受的抽樣誤差

基於此公式，我們可以分析各因素的影響：

1. 預期盛行率 ($\hat{P}$ 或 $P_0$)：
   • 影響： 盛行率的預期值會影響 $P(1-P)$ 的項。當預期盛行率接近 0 或 1 時，$P(1-P)$ 的值較小，所需樣本數較少。當預期盛行率接近 0.5 時，$P(1-P)$ 的值最大（0.25），所需樣本數最多。
   • 範例： 如果預期盛行率是 10% ($P=0.1$)，則 $P(1-P) = 0.1 \times 0.9 = 0.09$。

本題要求解釋三個核心的流行病學名詞：流行病（Epidemic）、累積發生率（Cumulative incidence）和發生率（Incidence rate）。

1. Epidemic (流行病)

• 定義：
  流行病是指在特定地理區域或特定人群中，某種疾病或健康相關事件的發生率，顯著高於其預期的常態水平。簡單來說，就是某種疾病的發病率突然顯著增加，超過了正常預期。
• 關鍵點：
  • 異常增加： 必須是相較於歷史平均水平或預期水平的顯著增加。
  • 特定區域/人群： 流行病通常發生在一個明確的地理範圍內或特定的人群群體中。
  • 時間性： 通常具有時間上的集中性，即在一段相對較短的時間內出現大量病例。
• 相關概念：
  • Endemic (地方性流行)： 指某種疾病在特定地區或人群中持續存在，發病率相對穩定，在預期水平內。
  • Outbreak (爆發)： 通常指流行病發生在一個更小、更集中的區域（如學校、醫院、社區）或特定事件（如食物中毒），其規模可能比廣泛的流行病小，但概念相似。
  • Pandemic (全球性大流行)： 指流行病擴散到全球範圍，影響多個國家和大陸。

2. Cumulative incidence (累積發生率)

• 定義：
  累積發生率，又稱發病風險（Risk）或發病率（Attack Rate, 在特定事件如食物中毒時常用），是指在特定時間段內，一個族群中新發生某疾病的個體比例。它反映了在該時間段內，一個易感個體罹患該疾病的風險。
• 計算公式：
  $\text{Cumulative incidence} = \frac{\text{在特定時間段內新發生的疾病病例數}}{\text{在該時間段開始時的易感個體總數}}$
• 關鍵點：
  • 時間段： 必須指定一個明確的研究時間段（例如，一年、五年）。
  • 易感個體： 分母是研究時間段開始時的易感個體總數。
  • 風險的衡量： 它衡量的是「風險」，即在該時間段內「可能」得病的比例。
  • 單位： 通常是一個比例，沒有時間單位，例如 0.05 或 5%。

3. Incidence rate (發生率)

本題主要探討診斷試驗的效能指標之一——陽性預期值（PPV），包括其定義及提升方法。

陽性預期值（Positive Predictive Value, PPV）的定義：

陽性預期值（PPV）是指在一個診斷試驗中，當試驗結果為陽性時，該個體實際上患有該疾病的機率。換句話說，它回答了「如果我這個檢測結果是陽性，我真的生病的可能性有多大？」這個問題。

其計算公式為：
$PPV = \frac{\text{真陽性 (True Positive, TP)}}{\text{所有陽性結果的總數 (TP + False Positive, FP)}} = \frac{\text{真陽性}}{\text{診斷為陽性的個體數}}$

其中：

• 真陽性 (TP, True Positive)： 實際患病且檢測結果為陽性。
• 假陽性 (FP, False Positive)： 實際未患病但檢測結果為陽性。

PPV 是評估一個診斷試驗在特定族群中診斷準確性的重要指標。

如何提升試驗的 PPV 值：

PPV 的值不僅取決於試驗本身的敏感度（Sensitivity）和特異度（Specificity），還強烈受到研究族群的「前測機率」（Prevalence of the disease in the population being tested）的影響。

提升 PPV 的方法主要有以下幾方面：

1. 提高試驗的特異度 (Specificity)：

   • 原理： 特異度是指在實際未患病者中，檢測結果為陰性的比例 (Specificity = TN / (TN + FP))。FP (False Positive) 是 PPV 分母中的一部分。提高特異度意味著減少假陽性結果。
   • 方法：
     • 改進檢測方法，使用更精確、能區分正常與異常變異的試劑或技術。
     • 優化檢測條件（如溫度、時間、pH 值）。
     • 選擇能夠更準確區分目標疾病與其他相似疾病的標記物。

2. 提高試驗的敏感度 (Sensitivity)：

   • 原理： 敏感度是指在實際患病者中，檢測結果為陽性的比例 (Sensitivity = TP / (TP + FN))。雖然敏感度直接影響 TP，但 PPV 的計算是 TP / (TP + FP)。然而，若要提升 PPV，確保 TP 的數量足夠很重要，這需要一定的敏感度。
   • 方法：

本題主要探討病毒核酸序列相似度分析在獸醫流行病學中的實際應用。隨著分子生物學技術的發展，基因序列分析已成為流行病學研究中不可或缺的工具。

病毒核酸序列相似度在獸醫流行病學上的應用性：

病毒核酸序列相似度分析（例如，透過比對基因序列的長度、鹼基組成、排列順序等）在獸醫流行病學中具有廣泛的應用，主要體現在以下幾個方面：

1. 病原體鑑定與分類：

   • 應用： 當分離出未知病毒時，可以通過比對其核酸序列與已知病毒庫中的序列，來鑑定該病毒的種類、亞型，甚至確定其與已知病毒的親緣關係。
   • 意義： 這對於了解疾病的性質、傳播途徑、診斷方法和治療策略至關重要。例如，確定一種新的貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）變異株是否與其近緣的犬冠狀病毒（CCoV）有相似之處，有助於理解其演化和致病機制。

2. 追溯病毒的來源與傳播途徑：

   • 應用： 在一次疫情爆發中，可以比較不同時間、不同地點分離到的病毒株的核酸序列。高度相似的序列表明這些病毒株可能來自同一源頭，或者通過同一傳播鏈傳播。
   • 意義： 通過序列比對，可以繪製出病毒的傳播路徑圖，識別傳播的關鍵節點（如動物的移動、接觸），進而制定更精準的疾病控制和撲滅策略。例如，追溯一種禽流感病毒在不同養禽場之間的傳播路徑。

3. 監測病毒的演化與變異：

   • 應用： 病毒（特別是 RNA 病毒）的核酸序列會隨著時間發生變異。通過定期監測病毒序列的變化，可以了解病毒的演化速率，識別出現的新變異株。
   • 意義： 這些變異可能影響病毒的傳染性、致病性、抗原性（影響疫苗效果）或對抗病毒藥物的敏感性。

本題要求以非洲豬瘟（African Swine Fever, ASF）為例，闡述疾病控制的策略。非洲豬瘟是一種由非洲豬瘟病毒（ASFV）引起的、對豬隻具有高致病性和高度傳染性的病毒性疾病，對全球養豬業造成嚴重威脅，因此其控制策略至關重要。

控制疾病的策略可以從多個層面進行，主要包括以下幾個方面：

一、預防與偵測 (Prevention and Detection)

這是疾病控制的首要環節，目標是防止疾病進入一個區域或一個養豬場，並能及早發現潛在的疫情。

1. 邊境檢疫與口岸管制 (Border Control and Biosecurity)：

   • 措施： 嚴格禁止或限制來自疫區的豬肉及其製品的進口。對旅客攜帶的食品進行檢查，嚴禁攜帶含有豬肉成分的食品入境。在口岸設立消毒站，對過往車輛、人員進行檢查和消毒。
   • 重要性： 由於 ASF 病毒對熱和酸性環境有較強抵抗力，豬肉製品（如香腸、火腿）是主要的傳播媒介之一。嚴格的邊境管制是防止 ASF 引入非疫區的第一道防線。

2. 場內生物安全措施 (On-farm Biosecurity)：

   • 措施：
     • 人員與車輛管理： 實施人員進出管制，設置更衣、淋浴和消毒程序。對進入場區的車輛進行徹底清潔和消毒。
     • 動物管理： 嚴格控制新引進豬隻的隔離檢疫期。確保飼料、飲水、墊料等來源安全，避免使用未經處理的廚餘（尤其是含有豬肉殘渣的廚餘）作為飼料。
     • 廢棄物處理： 對豬隻屍體、排泄物、墊料等廢棄物進行妥善處理，例如高溫焚燒或深埋，以殺滅病毒。
     • 病媒控制： 控制野豬、囓齒動物、昆蟲（如蜱蟲，雖然在某些地區，但 ASFV 病毒株的傳播鏈中，蜱蟲可能扮演媒介角色，尤其是在野外環境）等可能攜帶病毒的媒介進入場區。
   • 重要性： 即使疾病發生，嚴格的生物安全措施也能最大限度地降低病毒在場內或場間傳播的風險。

3. 早期偵測與監測系統 (Early Detection and Surveillance)：

   • 措施： 建立完善的監測網絡，包括對野豬和家豬進行定期抽樣檢測。鼓勵養豬戶及時報告疑似病例，並建立快速響應機制。
   • 診斷技術： 採用分子診斷技術（如 PCR）進行快速、準確的檢測。
   • 重要性： 早期發現並隔離疫情，是控制疫情擴散的關鍵。延誤診斷和報告會導致病毒在更廣泛範圍內傳播。

二、疫情控制與撲滅 (Outbreak Control and Eradication)

一旦確診疫情發生，需要採取果斷措施來控制和撲滅疫情。

1. 撲殺與無害化處理 (Culling and Disposal)：

   • 措施： 對疫點內所有豬隻進行撲殺，並對撲殺的豬隻屍體、豬舍、設備等進行徹底的無害化處理（如焚燒、高溫高壓滅菌、化學消毒或深埋）。
   • 重要性： 這是消滅病毒的根本手段，防止感染豬隻成為病毒的持續傳播源。

2. 疫點封鎖與疫區劃定 (Quarantine and Zoning)：

   • 措施： 對疫點及其周邊一定範圍劃定為疫區，實施嚴格的封鎖措施，禁止所有豬隻、產品、車輛、人員的進出，除非經過嚴格消毒和批准。
   • 重要性： 阻止疫情向外擴散。