108 年 國立臺灣大學分子暨比較病理研究所乙組《病理學（C）》

此題旨在釐清學生對於兩種主要細胞死亡型態——細胞壞死與細胞凋亡——在病理學上的區別。兩者在發生原因、分子機制、細胞形態學變化以及對組織的影響上皆有顯著差異。

細胞壞死 (Necrosis)

• 定義與原因： 細胞壞死是細胞在活體內因非生理性損傷（如外傷、缺氧、感染、毒素、化學物質等）而發生的非預期性死亡。
• 分子致病機制：
  • 細胞膜完整性受損：外來損傷因子直接破壞細胞膜，導致細胞內容物外洩。
  • 能量耗竭：ATP 供應不足，無法維持離子平衡和細胞結構。
  • 酶的活化：溶酶體破裂釋放水解酶，或細胞質內酶被活化，導致細胞自體消化。
  • 離子不平衡：細胞內鈣離子濃度升高，活化磷脂酶、蛋白酶和核酸酶，進一步破壞細胞結構。
• 組織形態學變化：
  • 細胞腫脹：細胞膜通透性增加，水分和離子進入細胞，導致細胞體積增大。
  • 細胞器腫脹與破壞：線粒體腫脹，內質網斷裂，核膜破裂。
  • 細胞核變化：核固縮 (pyknosis)、核碎裂 (karyorrhexis)、核溶解 (karyolysis)。
  • 細胞質變化：細胞質變為嗜酸性 (eosinophilic)，出現顆粒。
  • 炎症反應：細胞內容物外洩會引發局部組織的炎症反應。
• 常見類型： 凝固性壞死 (coagulative necrosis)、液化性壞死 (liquefactive necrosis)、乾酪樣壞死 (caseous necrosis)、脂肪壞死 (fat necrosis)、纖維蛋白樣壞死 (fibrinoid necrosis)。

細胞凋亡 (Apoptosis)

• 定義與原因： 細胞凋亡是細胞主動、有序的「程式性細胞死亡」(programmed cell death)，是生理性或病理性過程的一部分，用於清除不需要或有害的細胞，維持組織穩態。
• 分子致病機制：
  • 凋亡信號啟動：可由內源性（如 DNA 損傷）或外源性（如死亡受體結合）信號觸發。
  • Caspase 級聯反應：關鍵是激活一系列稱為 caspases 的蛋白酶。caspases 負責分解細胞內的蛋白質和 DNA。
  • 線粒體途徑：內源性信號通過線粒體釋放細胞色素 C (cytochrome c) 到細胞質，與 Apaf-1 和 ATP 結合形成凋亡體 (apoptosome)，激活 caspase-9。
  • 死亡受體途徑：外源性信號通過細胞膜上的死亡受體（如 Fas）結合配體，直接激活 caspase-8。
  • 細胞凋亡體形成：細胞膜內陷形成凋亡小體 (apoptotic bodies)，其中包含被包裹的細胞器和 DNA 片段，避免內容物外洩，不引起炎症。
• 組織形態學變化：
  • 細胞體積縮小。
  • 細胞核濃縮、斷裂成碎片。
  • 細胞質濃縮，形成微絨毛。
  • 細胞膜完整，但表面形成凋亡小體。
  • 無炎症反應。
  • 凋亡小體被吞噬細胞清除。

比較總結

| 特徵 | 細胞壞死 (Necrosis) | 細胞凋亡 (Apoptosis)

此題主要探討心因性水腫 (cardiac edema) 的病生理學，包括其發生的機制以及在急性與慢性階段對肺臟和肝臟造成的病變。

心因性水腫的致病機制

心因性水腫主要是由於心臟功能不全（特別是右心衰竭）導致體循環靜脈壓升高，進而引發全身性水腫。其主要機制包括：

1. 靜脈壓升高 (Increased Venous Pressure)： 心臟無法有效搏出血液，尤其右心衰竭時，血液回流受阻，導致體靜脈系統壓力升高。
2. 組織間液壓力升高 (Increased Interstitial Fluid Pressure)： 靜脈壓升高傳遞至毛細血管，使毛細血管內壓力（靜水壓）升高。
3. 血漿膠體滲透壓相對不變或下降： 雖然水腫會稀釋血液，但肝臟合成白蛋白的能力可能受影響（慢性衰竭），或因腎臟蛋白質丟失等原因，膠體滲透壓的變化相對不是主要因素。
4. 淋巴回流受阻 (Impaired Lymphatic Drainage)： 組織間液增加可能超出淋巴系統的引流能力，加劇水腫。
5. 腎臟水鈉滯留 (Renal Sodium and Water Retention)： 心臟輸出量下降會刺激腎素-血管張力素-醛固酮系統 (RAAS) 活化，以及抗利尿激素 (ADH) 分泌增加。醛固酮促進腎小管重吸收鈉離子和水分；ADH 促進集合管重吸收水分。這兩者都導致體液總量增加，進一步加重心臟負擔和水腫。

總結來說，心因性水腫是心臟泵血功能下降，導致靜脈壓升高，毛細血管靜水壓升高，促使液體從血管滲出到組織間隙；同時，腎臟水鈉滯留進一步加劇體液過多。

肺臟病變

• 急性期 (Acute Phase)：
  • 肺水腫 (Pulmonary Edema)： 組織間液（肺間質液）增加，滲入肺泡。
  • 病變特徵： 肺泡腔內充滿富含蛋白質的漿液，導致氣體交換障礙。患者可能出現呼吸困難、咳嗽、咳出粉紅色泡沫痰。
  • 組織形態學： 肺泡壁增厚、充血；肺泡腔內可見出血、蛋白滲出物、泡沫狀物質（稀釋的血液和肺泡液的混合物）。
• 慢性期 (Chronic Phase)：
  • 長期肺淤血與水腫： 反覆的肺水腫和淤血導致肺間質纖維化。
  • 病變特徵： 肺組織變得堅實、暗紅色，間質增厚。

此題要求闡述急性炎症與慢性炎症的病理學，包含其致病機轉和組織病變的特徵。

急性炎症 (Acute Inflammation)

急性炎症是身體對組織損傷或病原體入侵的第一線、快速且短暫的防禦反應。其主要目標是清除致病因子、損壞的細胞和組織，並啟動組織修復。

• 致病機轉 (Pathogenesis)：

  1. 辨識病原體/損傷： 體內的免疫細胞（如巨噬細胞、樹突細胞）辨識病原體相關分子模式 (PAMPs) 或損傷相關分子模式 (DAMPs)，通過模式識別受體 (PRRs) 啟動。
  2. 血管反應 (Vascular Reactions)：
     • 血管擴張 (Vasodilation)： 組織胺 (histamine)、前列腺素 (prostaglandins) 等介質引起小動脈和毛細血管擴張，增加血流量，導致局部發紅 (rubor) 和發熱 (calor)。
     • 血管通透性增加 (Increased Vascular Permeability)： 內皮細胞收縮（由組織胺、緩激肽等引起）或內皮細胞損傷（由細菌毒素、缺氧等引起），導致血管間隙增大，血漿蛋白（如抗體、補體）和白血球能夠滲出到組織間隙，引起水腫 (tumor) 和疼痛 (dolor)。
  3. 白血球募集與活化 (Leukocyte Recruitment and Activation)：
     • 邊緣化 (Margination) 與滾動 (Rolling)： 白血球在擴張的血管壁上聚集，並與內皮細胞上的黏附分子（如 P-selectin, E-selectin）結合，開始緩慢滾動。
     • 黏附 (Adhesion)： 在趨化因子（如 IL-8）作用下，白血球與內皮細胞上的黏附分子（如 ICAM-1, VCAM-1）結合更緊密。
     • 遷移 (Transmigration/Diapedesis)： 白血球穿過血管壁進入組織間隙。
     • 趨化 (Chemotaxis)： 白血球受趨化因子引導，向感染或損傷部位移動。
     • 白血球活化： 吞噬作用 (phagocytosis)、產生殺菌物質（活性氧、溶酶體酶）、釋放細胞因子。
  4. 介質的產生與作用： 血管反應和白血球募集依賴於多種炎症介質，包括胺類（組織胺）、脂質介質（前列腺素、白三烯）、細胞因子（TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8）、趨化因子、補體系統、激肽系統等。

• 病變特徵 (Lesion Characteristics)：

  • 五大經典徵象： 紅 (rubor)、熱 (calor)、腫 (tumor)、痛 (dolor)、功能喪失 (functio laesa)。
  • 組織學上：
    • 血管擴張、淤血。
    • 血管通透性增加，漿液和蛋白質滲出（漿液性滲出）。
    • 大量白血球（早期以嗜中性球為主）聚集於組織間隙，尤其是在血管周圍。
    • 若有細菌感染，可見細菌及吞噬細菌的嗜中性球，形成膿瘍 (abscess)（化膿性滲出）。
    • 若血管損傷嚴重，可見紅血球滲出（出血性滲出）。
  • 病程： 通常在數分鐘到數小時內發生，持續數天。

慢性炎症 (Chronic Inflammation)

慢性炎症是持續性、長期的炎症反應，通常在急性炎症未能清除病原體或修復受損組織時發生，或由自身免疫疾病、長期接觸外來物質引起。其特點是同時存在組織損傷、炎症反應和組織修復（纖維化）。

• 致病機轉 (Pathogenesis)：
  1. 持續性病原體感染： 如結核桿菌、某些病毒、真菌等，難以被清除。
  2. 持續性外來物質刺激： 如矽塵、石棉、異物等。
  3. 自身免疫疾病： 機體對自身成分產生免疫反應。

此題要求學生舉例說明細菌毒素在動物疾病中的作用，特別是毒素作用機制不同所導致的病理病灶差異，並需包含「有病灶」與「無病灶」的例子。

致病機制核心：細菌毒素 (Bacterial Toxins)

細菌毒素是細菌產生的有毒物質，能引起宿主組織損傷、功能紊亂，是細菌致病的重要因素。毒素依其結構和作用機制可分為外毒素 (exotoxins) 和內毒素 (endotoxins)。

• 外毒素 (Exotoxins)： 通常由革蘭氏陽性菌和陰性菌分泌到外界的蛋白質、多肽或脂多糖。
  • 作用機制多樣： 破壞細胞膜、干擾細胞功能（如抑制蛋白質合成、影響神經傳導）、產生超抗原 (superantigens) 等。
  • 特異性強： 通常作用於特定的細胞或組織。
  • 可被抗體中和： 可轉化為無毒性的類毒素 (toxoid)，用於疫苗製造。
• 內毒素 (Endotoxins)： 主要存在於革蘭氏陰性菌外膜的脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 的脂質 A 部分。
  • 作用機制： 釋放到宿主體內後，主要通過激活宿主免疫系統（特別是通過 TLR4 受體）而引起廣泛的炎症反應，包括發熱、休克、凝血障礙等，引發的病變是全身性的炎症和組織損傷，而非直接細胞毒性。
  • 特異性較弱： 引起全身性反應。
  • 不易被中和。

舉例說明：

1. 產生病理病灶的細菌性動物疾病

• 疾病名稱： 破傷風 (Tetanus)
• 病原菌： 破傷風梭菌 (Clostridium tetani)，一種革蘭氏陽性厭氧菌。
• 致病因子： 破傷風外毒素 (Tetanospasmin)。
• 毒素致病機制： 破傷風外毒素是一種神經毒素。它通過周圍神經進入中樞神經系統，並逆行性地到達脊髓和腦幹。在那裡，它作用於神經元之間的突觸，阻止抑制性神經傳遞物質（如甘氨酸 Glycine 和 γ-氨基丁酸 GABA）的釋放。這導致運動神經元興奮性增強，肌肉持續收縮。
• 病理病灶：
  • 肌肉痙攣與僵直： 這是最主要的病灶。由於神經抑制作用受阻，導致全身肌肉（特別是咀嚼肌、頸部、背部肌肉）出現強烈、疼痛的痙攣和僵直，例如「角弓反張」(opisthotonos) 和「角弓緊」(risus sardonicus)。
  • 呼吸肌麻痺： 若呼吸肌受影響，可能導致呼吸困難甚至呼吸衰竭。
  • 心血管系統紊亂： 可能出現心律不整、高血壓。
  • 局部病灶： 雖然全身性神經毒性是主要表現，但感染部位（如傷口）可能出現壞死、膿腫，但這更多是細菌本身的炎症反應，而非毒素直接造成的組織破壞。這裡強調毒素造成的神經肌肉病變。

2. 不會產生明顯病理病灶（或病灶不顯著）的細菌性動物疾病

• 疾病名稱： 某些形式的犬鉤端螺旋體病 (Canine Leptospirosis) 的早期或輕症。
• 病原菌： 鉤端螺旋體 (Leptospira spp.)，一種螺旋狀細菌。
• 致病因子： 鉤端螺旋體本身及其產生的某些代謝產物或內毒素樣物質。
• 毒素（或致病因子）致病機制： 鉤端螺旋體主要在血液中循環，並可能侵襲多個器官，但其致病機制相對複雜，且不一定依賴於強烈的單一毒素。在某些輕症或早期階段，細菌可能引起輕微的內皮細胞損傷、全身性炎症反應（如發熱、精神沉鬱），但這些反應不一定會導致明顯、局限的組織病變，或者病變非常輕微且可逆。

此題要求解釋「腫瘤發生前期變化」(preneoplastic changes) 的概念，並描述其不同階段的細胞特徵。

腫瘤發生前期變化 (Preneoplastic Changes)

腫瘤發生前期變化是指從正常細胞演變成惡性腫瘤之前，在組織或細胞層面上發生的一系列可逆或不可逆的形態學和功能學改變。這些變化是腫瘤發生過程中，細胞在致癌因子作用下，經歷一系列基因突變、表觀遺傳學改變，導致細胞增殖失控、分化異常的過程。這些變化通常是漸進的，從輕微的形態學異常到嚴重的異型增生，最終可能發展為原位癌 (carcinoma in situ) 或浸潤性癌 (invasive carcinoma)。

腫瘤發生的階段性演變 (多階段致癌模型)：

腫瘤的發生通常遵循一個多階段過程，涉及多個基因的突變累積。這個過程可以概括為：

1. 起始 (Initiation)： 基因發生不可逆的突變，使細胞獲得異常增殖的潛力。
2. 促進 (Promotion)： 在致癌物或促癌因子的作用下，起始的細胞開始異常增殖，突變累積，形態學變化逐漸明顯。
3. 進展 (Progression)： 發生更多基因突變，細胞獲得更強的惡性表型，如侵襲和轉移能力。

腫瘤發生前期變化的細胞特徵 (依嚴重程度分類)：

這些變化通常在組織學上進行分類，從輕微到嚴重，反映了細胞的去分化 (dedifferentiation) 和異型增生 (atypia) 的程度。

1. 輕度異型增生 (Mild Dysplasia) / 癌前病變 (Precancerous Lesion)：

   • 細胞特徵：
     • 細胞大小和形狀不規則： 相較於正常細胞，細胞大小和形態可能略有變化。
     • 核質比增加： 細胞核相對於細胞質的比例增大。
     • 核染色質改變： 染色質可能變得粗糙、不均勻，或出現深染（高染色性）。
     • 核分裂象： 可能出現少數異常的核分裂象，但通常位於細胞層的基底部。
     • 極向異常 (Polarity)： 細胞核可能失去原有的極性排列。
     • 分化程度： 細胞仍保留一定程度的正常分化特徵。
   • 組織特徵： 組織結構可能略有紊亂，但層次感尚存。

2. 中度異型增生 (Moderate Dysplasia)：

   • 細胞特徵：
     • 更明顯的細胞大小和形狀不規則。
     • 核質比顯著增加。
     • 核染色質粗糙、深染，核仁可能變大。