109 年 國立臺灣大學分子暨比較病理研究所乙組《病理學（C）》

此題主要在比較三種不同類型的細胞死亡機制：壞死（necrosis）、細胞凋亡（apoptosis）及細胞自溶（autolysis）。這三者在發生原因、細胞形態學變化、生化機制及對周遭組織的影響上都有顯著差異。

核心觀念： 細胞死亡是生物體維持穩態的重要過程，不同類型的細胞死亡具有不同的生理或病理意義。

解題思路：
針對這三種細胞死亡類型，可以從以下幾個面向進行比較：

1. 發生原因 (Cause)：

   • 壞死 (Necrosis)： 通常由外在的病理性傷害引起，如缺氧、毒素、創傷、感染、物理性傷害（高溫、低溫）、化學性傷害等。是不可控的、病態的過程。
   • 細胞凋亡 (Apoptosis)： 是一種程序性細胞死亡（programmed cell death, PCD），為生理性過程，也可能發生於病理情況。由基因調控，是細胞主動自殺的過程，用於清除老化、受損或不必要的細胞，維持組織恆定。
   • 細胞自溶 (Autolysis)： 是指細胞內的溶酶體（lysosomes）釋放出水解酶，自行分解細胞內物質的過程。通常發生在細胞死亡後，屍體現象的一部分，但也可能在特定生理或病理情況下發生，例如某些免疫細胞的死亡。

2. 細胞形態學變化 (Morphological Changes)：

   • 壞死 (Necrosis)：
     • 細胞腫脹 (cell swelling)。
     • 細胞膜破裂 (plasma membrane rupture)。
     • 細胞器腫脹 (organelle swelling)，如粒線體。
     • 細胞核的變化：從 the pyknosis (核固縮)、karyorrhexis (核碎裂) 到 karyolysis (核溶解)。
     • 細胞內容物釋放到細胞外，引起局部發炎反應 (inflammation)。
     • 常見的壞死類型包括凝固性壞死 (coagulative necrosis)、液化性壞死 (liquefactive necrosis)、乾酪樣壞死 (caseous necrosis)、脂肪壞死 (fat necrosis) 等。
   • 細胞凋亡 (Apoptosis)：
     • 細胞體積縮小 (cell shrinkage)。
     • 染色質濃縮固縮 (chromatin condensation) 並沿核膜聚集。
     • 細胞核斷裂成片段 (nuclear fragmentation)。
     • 細胞膜形成凋亡小體 (apoptotic bodies)，將細胞質和核碎片包裹起來。
     • 凋亡小體被吞噬細胞 (phagocytes) 清除，不引起發炎反應。
   • 細胞自溶 (Autolysis)：
     • 細胞溶解，細胞結構消失。
     • 溶酶體酶（如酸性水解酶）釋放，分解細胞成分。
     • 細胞內容物可能釋放，但通常不伴隨明顯的發炎反應，除非是大量細胞同時死亡。

3. 生化機制 (Biochemical Mechanisms)：

   • 壞死 (Necrosis)： 能量耗竭 (ATP depletion)、細胞膜通透性改變、離子穩態失調、鈣離子過度積聚、自由基損傷、發炎反應啟動。
   • 細胞凋亡 (Apoptosis)： 是一個高度受控的過程，涉及細胞內凋亡蛋白（如 caspases）的激活。通過內源性通路（粒線體途徑）或外源性通路（死亡受體途徑）啟動。
   • 細胞自溶 (Autolysis)： 主要由細胞內的溶酶體酶（如水解酶、蛋白酶）作用。

4. 對周遭組織的影響 (Effect on Surrounding Tissue)：

   • 壞死 (Necrosis)： 引起局部發炎反應，可能損害周圍正常組織。

此題考查血鐵質沉著症（Hemosiderosis）的病因及其組織病理學特徵。

核心觀念： 血鐵質沉著症是指體內鐵質過度沉積，特別是在巨噬細胞系統中，表現為血鐵質（hemosiderin）的堆積。

解題思路：

1. 成因 (Cause)：
   血鐵質沉著症的成因可以分為兩大類：
   • 繼發性 (Secondary)：
     • 紅血球破壞增加 (Increased red blood cell destruction)： 例如溶血性貧血（hemolytic anemia）患者，紅血球壽命縮短，大量紅血球被吞噬細胞（主要是脾臟和肝臟的巨噬細胞）清除，釋放出的血紅素（hemoglobin）中的鐵質過量，超過轉鐵蛋白（transferrin）的運載能力，最終以血鐵質的形式沉積。
     • 輸血過多 (Multiple transfusions)： 反覆輸注含鐵的紅血球，導致鐵質攝入過多。
     • 鐵質吸收增加 (Increased iron absorption)： 雖然較少見，但某些情況下（如遺傳性血色病 Hemochromatosis，此為原發性，但若繼發於其他疾病，則可視為繼發性鐵質利用異常）鐵質吸收會增加。
     • 其他： 慢性出血（如消化道出血）導致代償性紅血球生成增加，長期下來也可能影響鐵代謝。
   • 原發性 (Primary)：
     • 遺傳性血色病 (Hereditary Hemochromatosis)： 這是一種基因突變導致的疾病，影響鐵質吸收和調節的通路，造成腸道對鐵質的吸收過度，進而導致全身鐵質，特別是肝臟、胰臟、心臟、內分泌腺體和關節的鐵質沉積，最終可能引起器官損傷。嚴格來說，遺傳性血色病是「鐵質沉積病」（Iron overload disease）的代表，而 Hemosiderosis 是其組織病理學上的表現。

此題旨在探討急性發炎反應（Acute inflammation）的三个主要階段，包括其特徵、發生時間點、主要事件以及對機體的重要性。

核心觀念： 急性發炎是身體對組織損傷或病原體入侵的第一道防線，是一個複雜但有序的生理反應過程，旨在清除病因、清除壞死組織、啟動修復。

解題思路：

急性發炎反應主要可分為三個相互關聯且部分重疊的時期：

1. 液體期 (Fluid Phase)：

   • 時間： 發生在損傷或感染後極短時間內，約幾分鐘到幾小時。
   • 特徵：
     • 血管擴張 (Vasodilation)： 主要是動脈血管擴張，導致局部血流量增加，引起組織紅腫（rubor）和熱感（calor）。
     • 血管通透性增加 (Increased vascular permeability)： 血管內皮細胞收縮，形成血管間隙，使血漿蛋白（如抗體、補體、纖維蛋白原）及水分滲出到血管外組織間隙。這會導致組織水腫（edema），並稀釋和清除病原體與毒素。
     • 組織液滲出： 滲出液（exudate）的特徵是富含蛋白質，比單純的水腫液（transudate）蛋白質含量高。
   • 重要性：
     • 稀釋與清除： 滲出液能稀釋引起發炎的物質（如毒素、病原體）。
     • 運輸： 促進抗體、補體、纖維蛋白原等免疫分子進入受損組織，協助殺滅病原體和啟動凝血過程。
     • 運輸： 方便白血球（特別是中性球）遷移到感染或損傷部位。

2. 細胞期 (Cellular Phase)：

   • 時間： 通常緊隨或部分重疊於液體期，從數小時到數天。
   • 特徵：
     • 白血球遷移 (Leukocyte emigration)： 這是細胞期的核心。在血管通透性增加後，白血球（主要是多形核白血球，PMNs，即中性球）開始從血管中遷移出來，到達組織間隙。這個過程包括：
       • 邊緣化 (Margination)： 白血球在血管壁上聚集。
       • 滾動 (Rolling)： 白血球通過黏附分子（如 P-selectin, E-selectin）與內皮細胞上的配體結合，發生低親和力、瞬時的結合與脫離。
       • 黏附 (Adhesion)： 白血球與內皮細胞之間形成更強的黏附，通過整合素（integrins）與免疫球蛋白超家族黏附分子（如 ICAM-1）結合。

此題旨在比較三種與發炎/修復反應相關的組織學結構：膿瘍（abscess）、肉芽腫（granuloma）及肉芽組織（granulation tissue），並闡述其病理特徵及在發炎/修復過程中的意義。

核心觀念： 這三者是組織對不同類型刺激（如細菌感染、異物、慢性炎症）所產生的不同反應模式，反映了炎症的性質、病原體的類型以及機體的應對策略。

解題思路：

1. 膿瘍 (Abscess)：

   • 病理特徵：
     • 定義： 膿瘍是一種局限性的化膿性感染，是組織中出現一個由膿液（pus）填充的腔隙。
     • 結構： 通常包含一個中央的膿液腔，其中充滿了死亡和存活的中性球（neutrophils）、壞死的組織碎片、細菌或異物，以及細胞溶解產生的滲出液。腔隙的外圍被一圈發炎細胞（包括中性球、巨噬細胞、淋巴球、漿細胞）和纖維母細胞所包圍，形成膿瘍壁。慢性膿瘍壁可能進一步增厚，並有纖維組織增生。
     • 病原體： 最常見是由細菌（特別是化膿菌，如金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus）引起。
   • 在發炎/修復反應中的意義：
     • 標誌： 膿瘍是急性細菌感染的典型表現，特別是當病原體能夠引起組織壞死和強烈中性球反應時。
     • 機體反應： 身體試圖通過形成膿瘍壁來局限感染，阻止病原體進一步擴散。然而，膿瘍本身也代表了組織的破壞和局部炎症的加劇。
     • 清除與修復： 如果機體能夠有效清除病原體，膿瘍可能會自行引流、吸收或纖維化。但若感染持續，可能導致周圍組織破壞，甚至全身性感染。

2. 肉芽腫 (Granuloma)：

   • 病理特徵：
     • 定義： 肉芽腫是一種特殊的慢性炎症病變，其特徵是聚集了大量的巨噬細胞（macrophages），這些巨噬細胞經過形態學改變，變為上皮樣細胞（epithelioid cells）。
     • 結構：
       • 中心： 可能包含壞死的組織（如乾酪樣壞死 caseous necrosis，常見於結核病），或異物，或無特異性改變。
       • 上皮樣細胞 (Epithelioid cells)： 這是肉芽腫的特徵細胞，由被激活的巨噬細胞分化而來，細胞質豐富，呈長方形或橢圓形，核較扁平。
       • 異物巨細胞 (Foreign body giant cells)： 數個上皮樣細胞融合形成，細胞核多數且位於細胞周圍，用於吞噬和處理較大的異物。
       • 多核巨細胞 (Multinucleated giant cells)： 在某些肉芽腫中（如結核瘤），可見特有的朗漢氏巨細胞（Langhans' giant cells），其細胞核呈弧形排列於細胞周圍。
       • 周圍： 常被淋巴球、漿細胞和纖維母細胞包圍。
     • 病因： 通常由難以被吞噬的病原體（如結核分枝桿菌 Mycobacterium tuberculosis、真菌）或非生物性異物（如絲線、粉塵）引起，也可能與某些免疫疾病（如類風濕關節炎、肉樣瘤病 Sarcoidosis）有關。
   • 在發炎/修復反應中的意義：
     • 標誌： 肉芽腫是慢性炎症和遲發性細胞免疫反應（Type IV hypersensitivity）的典型表現，是機體試圖隔離和清除難以根除的病原體或異物的策略。
     • 局限性： 通過形成肉芽腫，機體試圖將持續存在的刺激物局限在一個特定區域，防止其擴散。

此題旨在探討腫瘤發生過程中，涉及的分子層級機制。腫瘤的發生是一個多步驟、多基因突變的複雜過程，涉及細胞生長、分化、凋亡、DNA修復等調控失常。

核心觀念： 腫瘤的發生與細胞內關鍵信號通路（如生長因子信號、細胞週期調控、DNA修復、細胞凋亡）的異常有關，這些異常通常源於基因的突變或表觀遺傳學改變。

解題思路：
腫瘤發生的分子機制非常廣泛，以下闡述四種主要的、常見的分子機制：

1. 原癌基因的活化 (Activation of Oncogenes)：

   • 機制： 原癌基因（proto-oncogenes）是正常細胞中參與細胞生長、分化和存活的基因。當它們發生突變、擴增或染色體易位等改變，轉變為癌基因（oncogenes）後，會持續、過度地激活細胞的生長信號通路，即使在沒有生長因子刺激的情況下，也會驅動細胞異常增殖。
   • 例子：
     • RAS 基因突變： RAS 基因（如 KRAS, HRAS, NRAS）編碼 GTP 結合蛋白，是細胞內信號傳導的關鍵開關。突變的 RAS 蛋白處於持續活化狀態（與 GTP 結合），不斷激活下游信號通路（如 MAPK 通路、PI3K/AKT 通路），促進細胞增殖和抑制凋亡。
     • MYC 基因擴增或易位： MYC 基因編碼一個轉錄因子，能促進細胞週期進展和抑制細胞凋亡。其過度表達（如基因擴增）或在不適當位置（如與免疫球蛋白基因區域易位）表達，會導致細胞無限增殖。
     • EGFR 基因突變或擴增： 表皮生長因子受體（EGFR）是細胞膜上的酪氨酸激酶受體。其突變（如常見的點突變）或基因擴增，導致受體持續活化，不依賴生長因子，持續發送信號。

2. 抑癌基因的失活 (Inactivation of Tumor Suppressor Genes)：

   • 機制： 抑癌基因（tumor suppressor genes）在正常細胞中起著抑制細胞生長、誘導細胞凋亡、修復 DNA 損傷等作用。當這些基因發生突變、缺失或表觀遺傳學沉默（如 DNA 甲基化）導致其功能喪失時，細胞失去對生長的抑制和對異常的糾正，從而更容易發生惡性轉化。抑癌基因的失活通常需要兩個拷貝（等位基因）都發生突變（兩次打擊假說, two-hit hypothesis）。
   • 例子：
     • TP53 基因突變： TP53 基因編碼的 p53 蛋白是細胞中的「基因組守護者」，在 DNA 損傷時啟動細胞週期停滯、DNA 修復或誘導細胞凋亡。TP53 基因的突變（在所有人類癌症中超過 50% 發生 TP53 突變）會解除細胞對損傷的反應，允許帶有損傷的細胞繼續分裂，積累更多突變，並逃避凋亡。
     • RB1 基因突變： RB1 基因編碼的視網膜母細胞瘤蛋白（pRB）是細胞週期 G1/S 期檢查點的關鍵調控者。pRB 正常時能結合 E2F 轉錄因子，阻止細胞進入 S 期。當 RB1 基因失活，pRB 功能喪失，E2F 就不再被抑制，細胞週期失控，驅動細胞進入 S 期。
     • APC 基因突變： APC 基因在 Wnt 信號通路中起負調控作用。APC 突變導致 Wnt 信號通路持續活化，促進 β-catenin 累積，進而激活下游的細胞增殖相關基因，常見於家族性結腸息肉症（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）及散發性結腸癌。

此題旨在定義並區分三種免疫系統狀態：過度免疫（hyperimmune）、免疫缺陷（immunodeficiency）及自體免疫（autoimmune），並要求舉例說明。

核心觀念： 免疫系統的正常功能在於識別並清除外來病原體，同時避免攻擊自身組織。這三種狀態都代表了免疫系統功能的失調。

解題思路：

1. 過度免疫 (Hyperimmune)：

   • 定義： 指免疫系統對外來抗原的反應過於強烈或不適當，導致對宿主產生不利影響。這通常不是指對病原體的反應過於強烈，而是指對無害物質（如過敏原）或自身成分產生異常強烈的免疫反應。
   • 表現：
     • 過敏反應 (Allergic reactions)： 對環境中常見的、對大多數人無害的物質（過敏原，如花粉、塵螨、食物中的蛋白質）產生 IgE 抗體介導的即時性免疫反應，釋放組胺等炎症介質，引起蕁麻疹、氣喘、過敏性鼻炎，甚至危及生命的過敏性休克。
     • 第三型過敏反應 (Type III hypersensitivity)： 抗原-抗體複合物沉積在組織中，激活補體和引起發炎，如局部或全身性血管炎、血清病（serum sickness）。
     • 某些自體免疫疾病的病理表現： 雖然自體免疫是另一類，但其部分病理機制也可能包含免疫系統對自身抗原的過度反應。
   • 舉例：
     • 花粉症 (Pollen allergy)： 對花粉產生過量的 IgE 抗體，引起鼻塞、流涕、打噴嚏等症狀。
     • 食物過敏 (Food allergy)： 如對花生、牛奶、雞蛋過敏，引發皮膚、消化道或呼吸道的症狀。
     • 氣喘 (Asthma)： 支氣管對過敏原產生過度收縮和發炎反應。

2. 免疫缺陷 (Immunodeficiency)：

   • 定義： 指免疫系統的某一部分或全部功能受損，導致機體無法有效地抵抗感染，或對腫瘤的監控能力下降。
   • 分類：
     • 原發性免疫缺陷病 (Primary immunodeficiencies)： 通常是遺傳性的，由基因突變引起，影響免疫系統的發育或功能。
     • 繼發性免疫缺陷病 (Secondary immunodeficiencies)： 由後天因素引起，如感染（如 HIV 感染）、營養不良、藥物治療（如化療、免疫抑制劑）、惡性腫瘤（如淋巴瘤、白血病）等。

此題考查腫瘤免疫逃逸（Tumor immune evasion）的機制，特別是腫瘤細胞如何規避免疫系統的監視（immunosurveillance），以達到增殖和轉移的目的。

核心觀念： 免疫系統能夠識別並清除異常細胞，包括腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞演化出多種策略來逃避免疫系統的偵測和攻擊，這是腫瘤發生和進展的重要因素。

解題思路：
腫瘤細胞逃避免疫監視的機制多樣，以下列舉四種常見的方式：

1. 腫瘤抗原表達的下調或喪失 (Downregulation or Loss of Tumor Antigens)：

   • 說明： 腫瘤細胞表面通常會表達一些異常的抗原（腫瘤相關抗原 Tumor-Associated Antigens, TAAs；或腫瘤特異性抗原 Tumor-Specific Antigens, TSAs），這些抗原是免疫系統識別腫瘤的標記。然而，為了逃避免疫攻擊，腫瘤細胞可以通過以下方式減少或喪失這些抗原的表達：
     • 基因突變或缺失： 直接導致編碼抗原的基因發生突變或被刪除。
     • 表觀遺傳學調控： 通過 DNA 甲基化或組蛋白修飾等機制，沉默抗原基因的表達。
     • 抗原加工和呈遞缺陷： 腫瘤細胞可能缺乏將抗原蛋白加工成肽段，或缺乏將肽段呈遞到細胞表面 MHC 分子（特別是 MHC Class I）的能力。MHC Class I 分子是 CD8+ T 細胞識別腫瘤細胞的關鍵。MHC Class I 表達的下調會使腫瘤細胞對 NK 細胞的殺傷變得更加敏感，但同時也逃過了 CD8+ T 細胞的識別。
   • 意義： 當腫瘤細胞表面缺乏足夠的標記時，免疫細胞（如 T 細胞）就難以辨識並啟動攻擊。

2. 免疫抑制微環境的建立 (Establishment of an Immunosuppressive Tumor Microenvironment, TME)：

   • 說明： 腫瘤生長並非孤立進行，而是存在於一個複雜的微環境中，其中包含多種細胞（如腫瘤細胞、免疫細胞、基質細胞、血管內皮細胞）和分子（如細胞因子、趨化因子、酶）。腫瘤細胞及其相關細胞可以共同塑造一個免疫抑制性的微環境，抑制抗腫瘤免疫反應。
   • 機制與例子：
     • 分泌免疫抑制性細胞因子： 腫瘤細胞或腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）可以分泌 TGF-β、IL-10 等細胞因子，這些細胞因子能抑制 T 細胞的活化和功能，促進調節性 T 細胞（Tregs）的分化和功能，並抑制 NK 細胞的活性。
     • 招募免疫抑制性細胞： 腫瘤細胞分泌趨化因子（如 CCL2, CCL5）吸引具有免疫抑制功能的細胞，如調節性 T 細胞（Tregs）、骨髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），它們能產生免疫抑制因子，阻礙抗腫瘤免疫。

此題考查牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis）這一重要人畜共通傳染病原體的致病機轉、病理學表現以及預防方法。

核心觀念： M. bovis 是結核分枝桿菌複合群（Mycobacterium tuberculosis complex）的一員，與引起人類結核病（TB）的結核分枝桿菌（M. tuberculosis）親緣關係極近，主要感染牛隻，但也能感染人類及其他哺乳動物，是人畜共通傳染病的重要病原。

解題思路：

1. 致病機轉 (Pathogenesis)：

   • 傳播途徑：
     • 人畜共通： 主要通過飲用未經巴氏消毒的受污染乳汁或食用未煮熟的受污染肉品感染人類。
     • 呼吸道傳播： 雖然較少見，但感染牛隻的呼吸道分泌物或糞便產生的氣溶膠，也可通過吸入傳染給人或動物。
     • 直接接觸： 屠宰過程中接觸到病變組織也可能導致感染。
   • 感染與免疫反應：
     • 進入體內： 病原體進入人體後，主要被巨噬細胞吞噬。
     • 抵抗吞噬細胞殺滅： M. bovis 具有特殊的細胞壁結構（富含脂質和阿拉伯甘露聚醣），使其能夠抵抗巨噬細胞內的殺滅機制（如避免與溶酶體融合，在細胞內繁殖）。
     • 誘發細胞免疫反應： 巨噬細胞將抗原呈遞給 T 細胞，特別是輔助型 T 細胞（Th1）。Th1 細胞產生細胞因子（如 IFN-γ），激活巨噬細胞，增強其殺菌能力。
     • 肉芽腫形成： 這是對結核桿菌感染的核心免疫反應。被激活的巨噬細胞聚集，並分化為上皮樣細胞，與淋巴球、偶爾出現的巨細胞一起，形成肉芽腫。在人類結核病中，肉芽腫中心常發生乾酪樣壞死（caseous necrosis）。
     • 潛伏感染與再活化： 許多感染是潛伏的，病原體在肉芽腫內處於休眠狀態。當宿主免疫力下降時（如年老、營養不良、HIV 感染、接受免疫抑制治療），潛伏感染可能再活化，導致活動性結核病。
   • 與 M. tuberculosis 的差異： M. bovis 在致病機轉上與 M. tuberculosis 非常相似，但 M. bovis 對某些抗結核藥物（如吡嗪醯胺 pyrazinamide）具有天然抗藥性，這使得治療更為複雜。

2. 病理學表現 (Pathological Manifestations)：

   • 在牛隻：
     • 淋巴結腫大： 最常見的病變是胸腔、腹腔、頸部淋巴結的腫大和乾酪樣壞死。
     • 肺部病變： 肺部可能出現結節、乾酪樣壞死灶，嚴重時導致肺炎和呼吸困難。
     • 其他器官： 病變也可能擴散到乳腺、子宮、骨骼、關節、皮膚等。
   • 在人類：