109 年 國立臺灣大學分子暨比較病理研究所乙組《微生物學（C）》

此題旨在評量考生對於人畜共通疾病（Zoonoses）病毒的認識，以及對特定病毒的深入了解。人畜共通疾病是由動物傳染給人類，或由人類傳染給動物的疾病。

核心觀念： 人畜共通疾病的病毒種類、病原特性、傳播途徑、臨床症狀及防疫策略。

解題步驟：

1. 列舉 5 種人畜共通疾病病毒：

   • 狂犬病毒 (Rabies virus)
   • 流感病毒 (Influenza virus) - 某些株，如 H5N1, H1N1
   • 登革病毒 (Dengue virus)
   • 茲卡病毒 (Zika virus)
   • 冠狀病毒 (Coronavirus) - 如 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2

2. 選擇一種病毒詳細說明： 以狂犬病毒為例。

   • 感染宿主：

     • 主要宿主： 哺乳類動物，包括犬科（狗、狐狸、狼）、貓科（貓）、翼手目（蝙蝠）、食肉目（浣熊、臭鼬、黃鼠狼）等。
     • 人類： 為偶發性宿主，通常是因被感染動物咬傷、抓傷或黏膜接觸而感染。

   • 臨床症狀：

     • 潛伏期： 數週至數月不等，視病毒量、病毒株、侵入部位而定。
     • 前驅期： 發燒、倦怠、頭痛、噁心、嘔吐、喉嚨痛、傷口處感覺異常（如疼痛、搔癢、麻刺感）。
     • 神經侵襲期：

此題主要在探討病毒如何克服物種屏障，從一種動物宿主感染到另一種動物宿主（包括人類）的機制。

核心觀念： 病毒跨物種感染的分子與細胞機制。

解題步驟：

人畜共通疾病的跨物種感染，通常涉及病毒與宿主細胞之間一系列複雜的相互作用，需要克服多重障礙。以常見的跨物種傳播病毒（如流感病毒、冠狀病毒）為例，其致病機轉可歸納為以下幾個關鍵步驟：

1. 進入宿主細胞的障礙與克服：

   • 受體結合特異性： 病毒表面蛋白（如流感病毒的血球凝集素 HA，冠狀病毒的棘蛋白 S）需要與宿主細胞表面的特定受體結合，才能進入細胞。不同物種的細胞表面受體結構可能不同。病毒跨物種感染的關鍵在於，病毒能夠識別並結合新宿主的受體，或者病毒透過變異（如點突變）來改變其表面蛋白，使其能與新宿主的受體結合。例如，H5N1 禽流感病毒主要感染鳥類，但偶爾能感染人類，是因為病毒的 HA 蛋白變異後，能夠與人類呼吸道上皮細胞上的唾液酸受體（α-2,6 連結）結合，而不僅限於鳥類中的 α-2,3 連結。
   • 細胞進入途徑： 病毒進入細胞的方式（如膜融合或內吞作用）也可能受到宿主細胞因子的影響。

2. 細胞內複製與逃避免疫：

   • 細胞因子與酶的適應： 病毒進入細胞後，需要利用宿主細胞的複製機器來增殖。新宿主的細胞環境（如酶的種類、pH 值、核酸合成途徑）可能與原宿主不同。病毒必須能夠在新的細胞環境中有效複製，並逃脫宿主細胞的先天性免疫反應（如干擾素反應）。
   • 宿主因子差異： 某些病毒的複製可能需要特定宿主因子的參與，這些因子在新宿主中可能不存在或功能不同。反之，宿主細胞中的某些防禦因子，如限制性因子 (restriction factors)，也可能阻礙病毒複製。

此題要求考生闡述先天性免疫和後天性免疫在抵抗微生物入侵時各自扮演的角色與協同作用。

核心觀念： 先天性免疫與後天性免疫的組成、作用機制、特異性、記憶性及兩者之間的交互作用。

解題步驟：

宿主抵抗微生物入侵的防禦機制主要分為兩大系統：先天性免疫（Innate Immunity）和後天性免疫（Adaptive Immunity）。這兩者協同合作，構成了人體完整的防禦體系。

一、 先天性免疫 (Innate Immunity)

先天性免疫是人體的第一道防線，其特點是反應快速、非特異性，並且在個體出生時即已存在。

1. 物理與化學屏障：

   • 皮膚與黏膜： 形成物理阻隔，阻止微生物進入體內。
   • 黏液分泌： 黏附微生物，並隨纖毛運動排出。
   • 體液： 如淚水、唾液、鼻涕中的溶菌酶 (Lysozyme)；胃酸 (pH 值低)；陰道分泌物的酸性環境，都具有殺滅微生物的作用。
   • 正常菌群： 寄生在人體表面（如皮膚、腸道）的正常細菌，能與致病菌競爭營養和附著位點，或產生抑菌物質，從而抑制致病菌的生長。

2. 細胞性免疫：

   • 吞噬細胞 (Phagocytes)：
     • 巨噬細胞 (Macrophages)： 存在於組織中，能吞噬、消化微生物，並釋放細胞激素，啟動發炎反應及招募其他免疫細胞。它們同時也是抗原呈現細胞 (APC)，能將抗原片段呈遞給後天性免疫細胞。
     • 嗜中性球 (Neutrophils)： 血液中數量最多的白血球，能快速遷移至感染部位，吞噬並殺滅細菌，並釋放殺菌物質。
     • 樹突狀細胞 (Dendritic Cells)： 主要功能是捕捉抗原，並將其呈遞給 T 細胞，啟動後天性免疫反應。
   • 自然殺手細胞 (Natural Killer Cells, NK cells)： 能識別並殺死被病毒感染的細胞或腫瘤細胞，而無需預先致敏。
   • 肥大細胞 (Mast cells) 與嗜鹼性球 (Basophils)： 參與過敏反應，釋放組織胺等介質，促進發炎和血管通透性。
   • 嗜酸性球 (Eosinophils)： 主要對抗寄生蟲。

3. 體液性因子：

   • 補體系統 (Complement System)： 一組血清蛋白，可被活化後，通過多種途徑（經典途徑、替代途徑、琅寧途徑）殺死微生物（形成膜攻擊複合物 MAC）、促進吞噬作用（調理作用 opsonization）及吸引免疫細胞。
   • 細胞激素 (Cytokines)： 如干擾素 (Interferons, IFN) 能抑制病毒在細胞內的複製；腫瘤壞死因子 (TNF-α) 和介白素 (Interleukins, ILs) 則能調節發炎反應、促進細胞增殖和分化。
   • 急性期蛋白 (Acute-phase proteins)： 如 C 反應蛋白 (CRP)，能結合微生物表面，啟動補體系統。

二、 後天性免疫 (Adaptive Immunity)

此題考查考生對 ADCC 這個免疫機制及其組成細胞的理解。

核心觀念： ADCC 的定義、參與細胞、作用機制及功能。

解題步驟：

定義：
抗體依賴性細胞媒介的細胞毒殺作用 (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC) 是一種免疫效應機制，藉由抗體結合到目標細胞（如病毒感染的細胞、腫瘤細胞或寄生蟲）的表面，然後引起具有 Fc 受體的免疫細胞（如 NK 細胞）識別抗體，進而殺死目標細胞的過程。

參與細胞：

1. 目標細胞 (Target Cell)： 任何表面帶有抗原，且這些抗原被特異性抗體（主要是 IgG1, IgG3, IgG4）結合的細胞。例如：

   • 被病毒感染的細胞。
   • 腫瘤細胞。
   • 寄生蟲（如某些原蟲或蠕蟲）。

2. 抗體 (Antibody)： 主要為 IgG，特別是 IgG1 和 IgG3，因為它們的 Fc 片段與殺傷細胞上的 Fc 受體有較強的親和力。抗體的一端（抗原結合區 Fab）特異性地結合目標細胞表面的抗原，另一端（Fc 片段）則暴露在外，準備與效應細胞結合。

3. 效應細胞 (Effector Cell)： 具有 Fc 受體 (Fc Receptor, FcR) 的免疫細胞，能夠識別並結合抗體的 Fc 片段。主要的效應細胞包括：

   • 自然殺手細胞 (Natural Killer Cells, NK cells)： 這是 ADCC 中最主要的效應細胞。NK 細胞表面的 FcγRIIIa (CD16) 受體能與 IgG 的 Fc 片段結合。

此題要求考生對弓蟲感染症 (Toxoplasmosis) 進行全面的介紹，涵蓋病原體、傳播、宿主、致病機制及公共衛生意義。

核心觀念： 弓蟲的生物學特性、傳播途徑、感染與致病機轉，以及其對公共衛生的影響。

解題步驟：

一、 病原特性 (Pathogen Characteristics)

• 病原體： 弓蟲 (Toxoplasma gondii)。
• 分類： 屬於頂複器門 (Apicomplexa)，與瘧原蟲 (Plasmodium) 等為同門。
• 生命週期： 具有複雜的生命週期，涉及兩種宿主：
  • 終宿主 (Definitive Host)： 貓科動物。在貓的腸道內進行有性生殖，產生卵囊 (oocysts)。
  • 中間宿主 (Intermediate Host)： 幾乎所有溫血動物，包括人類、鳥類、囓齒類、反芻動物等。在中間宿主體內，弓蟲以滋養體 (tachyzoites) 和組織囊狀體 (bradyzoites) 的形式存在。
• 形態：
  • 卵囊 (Oocyst)： 在貓糞便中排出，約需 1-5 天在外界環境中成熟，內含兩個孢子囊 (sporocysts)，每個孢子囊內有 4 個孢子體 (sporozoites)。具有傳染性。
  • 滋養體 (Tachyzoite)： 快速增殖型，呈彎月形，是組織感染的活躍形式，存在於中間宿主細胞內。
  • 組織囊狀體 (Bradyzoite)： 緩慢增殖型，呈圓形或彎月形，形成囊腫 (cyst)，主要存在於肌肉和腦組織中，是潛伏感染的來源。

二、 生活史 (Life Cycle)

1. 貓感染： 貓食入含有弓蟲組織囊狀體的受污染肉類，或食入被感染的囓齒類動物。組織囊狀體在貓的腸道內釋放孢子體，孢子體侵入腸道上皮細胞，發育成滋養體，再發育成配子母細胞 (gametocytes)，最終進行有性生殖，形成卵囊。卵囊隨貓糞排出。
2. 中間宿主感染： 人類或其他中間宿主食入含有弓蟲卵囊的受污染食物（如未煮熟的肉、受污染的水或蔬菜）、吸入卵囊（較少見）或從受污染的土壤接觸。孢子體在腸道釋放，侵入腸道細胞，發育成滋養體，然後通過血液或淋巴系統擴散至全身。在各組織器官（尤其是腦、肌肉、心臟）內，滋養體可快速增殖，也可分化為組織囊狀體的緩慢增殖形式，形成組織囊腫，導致慢性潛伏感染。
3. 人傳貓： 中間宿主（如囓齒類）被貓捕食後，弓蟲進入貓體內，完成終宿主的生活史。

三、 宿主 (Host)

此題要求考生列舉四種經由食物傳播的細菌病原體，並詳細說明其特性、致病機轉及臨床表現。

核心觀念： 食物中毒（Foodborne illness）的細菌病原體、致病因子、感染途徑及臨床症狀。

解題步驟：

食媒性疾病（Foodborne illness）是指透過攝入受污染的食物或飲水而引起的疾病。以下列舉四種常見的食媒性疾病細菌：

1. 沙門氏菌 (Salmonella spp.)

• 病原特性：
  • 革蘭氏陰性桿菌，兼性厭氧。
  • 許多血清型，其中 Typhi、Paratyphi 引起傷寒和副傷寒，其他 Enteritidis、Typhimurium 等引起食物中毒。
  • 對環境具相當抵抗力，可在水中、土壤中存活。
• 致病機制：
  • 感染性腹瀉： 攝入被污染的食物（如未煮熟的禽蛋、肉類、乳製品）後，細菌進入腸道，侵入腸道黏膜細胞，引起炎症反應。
  • 毒素： 部分血清型可能產生腸毒素 (enterotoxin)。
  • 侵襲性： 能夠穿透腸道黏膜，進入淋巴系統，引起全身性感染（傷寒）。
• 臨床症狀：
  • 沙門氏菌食物中毒： 潛伏期 6-72 小時，腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、發燒。通常在數天內恢復。
  • 傷寒 (Typhoid fever)： 潛伏期 1-3 週，高燒不退（可達 40°C）、頭痛、肌肉痠痛、食慾不振、腹瀉或便秘，後期可能出現玫瑰斑 (rose spots)。嚴重者可導致腸穿孔、出血。

2. 志賀氏菌 (Shigella spp.)

• 病原特性：
  • 革蘭氏陰性桿菌，專性厭氧。
  • 主要有四個群組 (A-D)，其中 S. dysenteriae (群組 A) 產生志賀毒素 (Shiga toxin)，毒力最強。
  • 對酸性環境抵抗力強，能以較低劑量引起感染。
• 致病機制：
  • 侵襲性： 侵入大腸上皮細胞，在細胞內繁殖，並通過細胞間傳播，引起嚴重的炎症和組織破壞。
  • 志賀毒素 (Shiga toxin)： S. dysenteriae 產生的毒素可被細菌釋放到腸道，或在細菌死亡後釋出。毒素可抑制蛋白質合成，並引起全身性毒性作用，包括溶血性尿毒症候群 (Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)。
• 臨床症狀：
  • 痢疾 (Dysentery)： 潛伏期 1-3 天，起病急，腹痛（痙攣性）、腹瀉（初期為水樣便，後期帶血和黏液）、裡急後重 (tenesmus)、發燒。嚴重者可脫水、電解質紊亂。HUS 是嚴重的併發症，尤其在兒童。

3. 產毒性大腸桿菌 (Enterotoxigenic Escherichia coli, ETEC) / 腸道出血性大腸桿菌 (Enterohemorrhagic E. coli, EHEC)

此題考查考生對蟲媒傳播的立克次體感染症的認識，包括病原體、媒介昆蟲及傳播方式。

核心觀念： 立克次體 (Rickettsia) 的傳播方式，特別是經由節肢動物媒介的疾病。

解題步驟：

蟲媒立克次體疾病 (Vector-borne Rickettsial diseases) 是指由立克次體屬細菌引起，經由節肢動物（如蜱、蝨、跳蚤、螨）傳播給人類的疾病。

這裡舉出一個代表性的疾病：斑疹熱 (Spotted Fever)，其中以落磯山斑疹熱 (Rocky Mountain Spotted Fever, RMSF) 為典型。

1. 病原特性：

   • 病原體： 立克次體屬細菌 (Rickettsia spp.)。具體來說，落磯山斑疹熱是由 Rickettsia rickettsii 所引起。
   • 性質： 嚴格的細胞內寄生菌，革蘭氏陰性，形態為微小球桿菌。
   • 致病性： 能夠感染內皮細胞，導致血管發炎 (vasculitis)，引起廣泛的微血管損傷，是導致斑疹熱類疾病的主要原因。

2. 病媒 (Vector)：

   • 主要病媒： 蜱 (Ticks)。
   • 具體種類： 對於落磯山斑疹熱，主要的傳播媒介是硬蜱 (hard ticks)，例如 Dermacentor 屬的蜱（如 Dermacentor variabilis 和 Dermacentor andersoni）。
   • 傳播性： 蜱可以透過其生命週期的各個階段（幼蜱、若蜱、成蜱）感染和傳播立克次體。立克次體可以在蜱體內垂直傳播給下一代（經卵傳播，transovarial transmission）。

此題考查考生對犬貓傳染給人類的寄生蟲疾病的認識，包括病原體、傳播方式及臨床表現。

核心觀念： 人畜共通寄生蟲疾病，特別是與寵物（犬貓）相關的。

解題步驟：

許多寄生蟲可以透過犬貓傳染給人類，形成人畜共通傳染病。這裡選擇一個常見的例子：弓形蟲感染症 (Toxoplasmosis)，雖然此題在前一題已介紹過，但其與貓的關聯性非常高，且符合「犬貓傳染給人類」的條件。另一常見且經典的例子是鉤蟲感染症。我們以鉤蟲感染症為例來回答。

疾病名稱： 鉤蟲感染症 (Hookworm infection)

1. 病原特性：

   • 病原體： 主要由兩種鉤蟲引起：
     • 人類十二指腸鉤蟲 ( Ancylostoma duodenale )
     • 美國鉤蟲 ( Necator americanus )
   • 形態： 屬於線蟲 (Nematode)。成蟲寄生於人類小腸，體型小，呈鉤狀。
   • 生命週期： 鉤蟲的生命週期較為特殊，幼蟲可以在土壤中自由生活，並具有感染力。
   • 傳染性幼蟲： 主要是絲狀幼蟲 (filariform larvae)，可在土壤中存活數週至數月。

2. 傳染途徑：

   • 皮膚接觸： 這是最主要的傳染途徑。人類赤腳接觸到含有傳染性幼蟲的受污染土壤（通常是受感染者糞便污染的土壤），幼蟲會主動鑽入皮膚，進入血液循環，然後到達肺部，再經由氣管、食道到達小腸，發育成成蟲。
   • 食入幼蟲： 較少見，但若食入受污染的食物或水，也可能被感染。
   • 犬鉤蟲 (Ancylostoma caninum) 和貓鉤蟲 (Ancylostoma braziliense)： 這些鉤蟲主要寄生於犬貓。雖然牠們通常不成熟並在人類體內產卵，但其絲狀幼蟲在人體皮膚上游走，會引起一種稱為「幼蟲移行症」(Larva Migrans) 的皮膚病變，稱為「幼蟲遊走症」(Cutaneous Larva Migrans, CLM)，俗稱「糞鉤蟲皮炎」。