112 年 國立成功大學環境醫學研究所丙組《流行病學》

這題考驗對病例對照研究（Case-Control Study）中「病例（Cases）」選取原則的理解，特別是在以人口為基礎（Population-based）的設計下。

核心觀念：
病例對照研究旨在探討特定疾病（病例）的發生與潛在暴露因子之間的關聯性。病例的選取是研究的基石，必須確保其代表性與研究目的的契合。

解題步驟：

1. 命名一種疾病：
   選擇一種相對常見且有明確診斷標準的疾病，例如：

   • 疾病名稱： 第二型糖尿病 (Type 2 Diabetes Mellitus)

2. 解釋如何選取病例（Population-based Case-Control Study）：
   在以人口為基礎的病例對照研究中，病例的選取應盡可能涵蓋目標研究範圍內（例如特定地理區域或人口群體）符合診斷標準的所有或具代表性的一部分病例。以下是具體的選取方法：

   • 定義病例（Case Definition）：
     首先，必須建立清晰、客觀且標準化的病例定義。這包括明確的診斷標準（例如，基於血糖值、糖化血色素 HbA1c、臨床症狀、診斷測試結果等），以及發病時間的界定（例如，在研究期間首次確診的病例）。對於第二型糖尿病，病例定義可能為：在研究期間（例如，2020年1月1日至2023年12月31日），居住於某特定縣市（例如，台南市），且經由內分泌專科醫師診斷為第二型糖尿病的成年人（年齡 $\ge 18$ 歲）。

   • 確定病例來源（Source of Cases）：
     以人口為基礎意味著病例應從該人口群體的各個醫療照護機構中獲取，而非僅限於單一醫院或診所。可能的來源包括：

     • 醫院記錄： 系統性地篩查該區域內所有醫院（包括醫學中心、區域醫院、地區醫院）的住院及門診電子病歷系統，尋找符合病例定義的患者。
     • 診所記錄： 聯繫該區域內的基層診所，特別是內科、家醫科、新陳代謝科等可能診斷糖尿病的診所，請求協助找出符合條件的患者。
     • 疾病登記系統： 如果該地區設有糖尿病或其他代謝性疾病的登記系統，可利用該系統的資料。
     • 篩檢計畫： 若有針對該區域人口進行的糖尿病篩檢計畫，可從篩檢出陽性結果並確診的參與者中選取病例。

這題考驗對世代追蹤研究（Cohort Study）中「差異性測量誤差（Differential Measurement Error）」的理解及其對研究結果的偏倚（Bias）影響。

核心觀念：
世代追蹤研究是前瞻性地追蹤一群暴露與未暴露的群體，觀察其疾病發生率的差異，進而評估暴露與疾病的關聯。測量誤差是指在收集暴露因子或結果變數時發生的系統性或隨機性偏差。當這種誤差在暴露組和未暴露組之間存在差異時，就稱為差異性測量誤差，它會導致研究結果產生系統性偏倚。

解題步驟：

1. 定義差異性測量誤差（Differential Measurement Error）：
   差異性測量誤差是指測量誤差的程度或方向在不同研究群體（例如，暴露組 vs. 未暴露組，或病例組 vs. 對照組，在世代研究中主要是暴露組 vs. 未暴露組）之間存在系統性差異。這種誤差不是隨機的，而是與研究群體的某個特徵（如暴露狀態）相關聯。

2. 說明差異性測量誤差在世代追蹤研究中發生的情境：
   在世代追蹤研究中，差異性測量誤差最常發生在以下兩種情況：

   • 暴露因子測量誤差（Exposure Measurement Error）：

     • 情境一：知識或記憶偏差（Knowledge or Recall Bias）： 雖然世代研究多為前瞻性，較少記憶偏差，但在回溯性世代研究（Retrospective Cohort Study）中，或是在前瞻性研究中評估過去的暴露時，如果研究參與者知道自己被追蹤的疾病結果，他們對過去暴露的記憶可能會受到影響。例如，對於某種已知與肺癌相關的職業暴露（如石綿），已知曾暴露於石綿的工人（暴露組）可能會比未暴露者更仔細地回憶或誇大其暴露史，或者研究者在訪談時，由於知道受試者是高風險群，會更仔細地詢問其暴露細節。反之，未暴露組的參與者可能對暴露史的記憶較為模糊或不準確。
     • 情境二：資訊來源的差異（Differences in Information Sources）：
       • 主觀報告： 如果暴露是透過問卷或訪談收集，而參與者對自身健康狀況的關注程度不同，可能影響其報告的準確性。例如，關注健康的暴露組可能更準確地報告其飲食習慣，而不太關注健康的未暴露組可能報告得較為隨意。
       • 客觀測量： 即使使用客觀測量儀器，也可能存在差異。例如，在追蹤某種工業化學物質的暴露時，暴露組的員工可能定期接受生物監測，而未暴露組的員工則沒有。若生物監測的準確性在低濃度和高濃度時有所不同，或操作者的技術在不同情境下有差異，也會造成差異性誤差。
       • 研究者期望偏差（Observer Expectation Bias）： 如果研究者或訪談者知道受試者的暴露狀態，他們在收集其他相關資訊（如症狀、生活習慣）時，可能會無意識地產生偏差，例如，對暴露組的某些症狀更敏感，或對未暴露組的某些報告更寬鬆。

   • 結果變數測量誤差（Outcome Measurement Error）：

     • 情境一：診斷標準的應用差異：
       • 研究者期望偏差： 如果研究者或臨床醫師知道受試者的暴露狀態，他們在判斷疾病診斷時，可能會有無意識的偏差。例如，對於已知暴露於某種致癌物（暴露組）的個體，研究者在判斷其腫瘤是否達到診斷標準時，可能會更傾向於「認為」是陽性，或者更仔細地尋找證據。反之，對於未暴露組，判斷標準可能更為嚴格。
       • 參與者對症狀的報告： 知道自己處於高風險暴露組的參與者，可能對身體的微小變化更為敏感，更頻繁地報告潛在的疾病症狀，即使這些症狀尚未達到臨床診斷標準。這可能導致「假陽性」報告或過度就醫，進而影響診斷結果的測量。

這題考驗對篩檢測試（Screening Test）特性（特別是假陰性結果）在流行病學控制中的影響的理解。

核心觀念：
快速抗原檢測（Quick Antigen Test）作為一種篩檢工具，其目的是快速識別潛在的感染者，以便及時隔離和治療，從而阻止病毒傳播。假陰性結果（False Negative）是指檢測結果為陰性，但實際上該個體是感染者。

解題步驟：

1. 理解假陰性結果（False Negative）的定義與影響：
   假陰性結果意味著檢測工具未能識別出一個真實的感染者。這會導致以下幾個關鍵問題：

2. 假陰性結果對 COVID-19 疫情控制的具體影響：

   • 延遲診斷與隔離（Delayed Diagnosis and Isolation）：
     當一個感染者持有假陰性的檢測報告，他可能會誤以為自己沒有被感染，從而放鬆警惕。這可能導致：

     • 繼續傳播病毒： 該個體可能不會進行自我隔離，繼續與他人接觸，包括前往公共場所、參加聚會等，從而將病毒傳播給更多人。
     • 延誤治療： 雖然 COVID-19 對許多人來說是輕症，但對於高風險族群，早期治療至關重要。假陰性結果會延誤患者獲得及時醫療照護和治療的機會，可能增加病情惡化的風險。

   • 錯誤的信任與安全感（False Sense of Security）：
     持有陰性檢測結果的人（尤其是假陰性）可能會產生虛假的信任感，認為自己是安全的，或者在參與高風險活動（如旅行、大型集會）時，認為自己不會傳播病毒。這種錯誤的安全感會破壞現有的防疫措施。

   • 增加社區傳播的風險（Increased Risk of Community Transmission）：
     假陰性結果的累積會導致大量未被發現的感染者在社區中自由活動，成為隱藏的傳播源。這會大大增加病毒在人群中無聲無息傳播的機會，使得疫情監測和控制變得更加困難。

     • 例如： 在學校、工作場所、養老院等密集場所，一個持有假陰性結果的感染者，可能在被發現前就已經感染了許多同事、同學或機構內的其他人。

   • 影響接觸者追蹤（Impact on Contact Tracing）：
     如果一個感染者在出現症狀或被檢測出陽性之前，其檢測結果一直為假陰性，那麼他的接觸者追蹤將會變得非常困難。一旦他最終被確診，其傳播鏈可能已經蔓延開來，追蹤和管理將會非常耗時且效率低下。

這題考驗對流行病學中幾個重要術語的定義和理解。

核心觀念：
本題要求解釋三個不同的流行病學術語：病例死亡率、第二型基因-環境交互作用、以及自然實驗。

解題步驟：

a). Case fatality rate (CFR) - 病例死亡率

• 定義： 病例死亡率（Case Fatality Rate, CFR）是指在特定時間內，某種疾病的確診病例中有多少比例最終死亡。它衡量的是某種疾病的嚴重程度或致死性。
• 計算公式：
  $\text{CFR} = \frac{\text{特定時間內某疾病的死亡病例數}}{\text{同一時間內該疾病的確診病例數}} \times 100\%$
• 解釋：
  • CFR 是一個疾病指標，而不是一個暴露與疾病關聯性的指標。
  • 它通常用於評估急性傳染病（如流感、COVID-19）的致死率，或某些已知診斷且預後較差的疾病。
  • 計算時，分母（確診病例數）和分子（死亡病例數）的時間範圍必須一致。
  • CFR 的值可能受到診斷的準確性、報告的完整性、治療的可及性等因素的影響。例如，如果只有嚴重的病例才被診斷出來，那麼 CFR 可能會被高估。

b). Type 2 gene-environment interaction - 第二型基因-環境交互作用

• 定義： 基因-環境交互作用（Gene-Environment Interaction, GxE interaction）是指某種基因型對疾病風險的影響程度，取決於個體所處的環境暴露狀態。換句話說，基因與環境之間的交互作用會影響疾病的發生。
• 第二型（Type 2）交互作用的特點：
  在描述 GxE 交互作用時，有時會用到「類型」的分類。第二型 GxE 交互作用通常指的是：某個環境因素對疾病風險的影響，僅在特定基因型存在的個體中才顯著，而在其他基因型個體中則幾乎沒有影響，或影響非常小。
  • 換句話說： 基因是「必要條件」，環境暴露是「觸發因子」。沒有特定的基因，環境暴露就無法導致疾病；或者說，環境暴露的影響被該基因「調節」或「放大」。
• 舉例說明：
  假設有一種基因變異（例如，基因 A 的某個等位基因）。
  • 情境一（無交互作用）： 如果環境因素（如吸菸）對肺癌風險的影響，在攜帶基因 A 變異者和不攜帶者之間沒有差異，那麼這不是 GxE 交互作用。
  • 情境二（第二型 GxE 交互作用）：
    • 攜帶基因 A 變異的個體：如果他們吸菸，肺癌的風險會顯著升高。如果不吸菸，風險相對較低。
    • 不攜帶基因 A 變異的個體：即使他們吸菸，肺癌的風險變化不大，或者風險僅輕微升高。
      在這個例子中，吸菸（環境因素）對肺癌風險的影響，僅在攜帶基因 A 變異（特定基因型）的個體中才顯著，這就符合第二型 GxE 交互作用的定義。環境暴露（吸菸）的作用被基因型「門控」或「放大」。

c). Natural experiment - 自然實驗