114 年 國立臺灣大學法醫學科暨法醫學研究所碩士班甲組《病理學》

本題主要在探討細胞適應性改變的兩種基本型態：細胞增生與細胞肥大。這兩者都是在特定刺激下，細胞為了適應生理或病理需求而發生的形態學改變，但其機轉與表現有所不同。

核心觀念：
細胞增生(Hyperplasia)是指細胞數目的增加；細胞肥大(Hypertrophy)是指細胞體積的增加。

詳解：

細胞增生 (Hyperplasia)

• 定義： 指特定組織或器官中，細胞數目的增加。這種增加是通過細胞分裂（mitosis）頻率的增加來實現的。
• 機轉： 通常由生理性或病理性的刺激引起，這些刺激會促使細胞週期加速，增加細胞分裂。
• 發生組織： 主要發生在能夠進行細胞分裂的組織，例如上皮細胞、腺體細胞、纖維組織細胞等。
• 生理性舉例：
  • 女性乳房在青春期、懷孕或哺乳期： 雌激素刺激下，乳腺上皮細胞增生，使乳房增大。
  • 子宮在懷孕期間： 雌激素和孕激素刺激下，子宮平滑肌細胞增生，使子宮體積顯著增大以容納胎兒。
  • 肝臟再生： 部分肝臟切除後，剩餘的肝細胞會增生，使肝臟恢復正常大小。
• 病理性舉例：
  • 良性前列腺增生 (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)： 老年男性因荷爾蒙失調，前列腺的腺體和間質細胞增生，導致前列腺腫大。
  • 皮膚因慢性刺激而增厚 (如老繭)： 表皮細胞增生。

細胞肥大 (Hypertrophy)

• 定義： 指細胞體積的增加，而細胞數目沒有顯著增加。細胞內合成的蛋白質增加，細胞器（如肌原纖維、內質網）體積增大。
• 機轉： 通常由持續性的機械性負荷、荷爾蒙刺激或生長因子刺激引起。細胞會啟動特定的信號傳導通路，增加蛋白質的合成。
• 發生組織： 主要發生在不能進行細胞分裂或分裂能力有限的細胞，例如心肌細胞、骨骼肌細胞、神經細胞。

本題考查血管損傷後，身體啟動的止血機制，即凝血過程及其分子機轉。這是一個複雜但精密的生理過程，確保在血管受損時，能夠迅速有效地形成血栓，阻止出血。

核心觀念：
凝血(Hemostasis)是身體保護機制，透過一系列複雜的步驟，在血管受損處形成血栓，達到止血的目的。

詳解：
血管受傷時的凝血反應是一個多階段的過程，主要包括以下幾個步驟：

1. 血管收縮 (Vasoconstriction)：

   • 機轉： 血管受損後，平滑肌會立即收縮，減少血流量。這受到神經反射和血管內皮細胞釋放的血管收縮因子（如血栓素 A2, Thromboxane A2; TXA2）的影響。
   • 作用： 立即減少出血量，為後續的止血步驟爭取時間。

2. 血小板黏附、活化與聚集 (Platelet Adhesion, Activation, and Aggregation)：

   • 血小板黏附： 血管內皮受損後，暴露出的膠原蛋白（collagen）會與血小板表面的 GPIb-IX-V 複合體結合。在血流較快的情況下，血管性血友病因子 (von Willebrand factor, vWF) 作為橋梁，進一步增強血小板與暴露膠原蛋白的黏附。
   • 血小板活化： 黏附後的血小板會發生形態學改變，釋放出其內含物，包括 ADP、血栓素 A2 (TXA2)、血小板因子 4 (PF4) 等。這些物質會進一步活化周圍的血小板。活化後的血小板會改變其表面受體，特別是 GPIIb/IIIa 受體，使其能夠結合纖維蛋白原。
   • 血小板聚集： 活化的血小板釋放的 ADP 和 TXA2 會促使更多的血小板聚集到損傷部位。血小板之間的聚集主要通過血小板表面的 GPIIb/IIIa 受體結合纖維蛋白原 (fibrinogen) 來實現，形成一個鬆散的血小板栓 (platelet plug)。
   • 作用： 形成一個初步的、可滲透的止血栓，暫時封堵血管破口。

3. 凝血酶原活化複合物 (Prothrombinase Complex) 的形成與纖維蛋白形成：

   • 外源性凝血途徑 (Extrinsic Pathway)： 當組織因子 (tissue factor, TF) 暴露於血液中（通常由受損的血管外皮細胞釋放），組織因子會與血液中的因子 VII 結合，形成一個組織因子-因子 VIIa 複合物。此複合物能少量活化因子 X。

本題考查免疫系統的異常反應，即過敏反應的分類、機轉及臨床表現。過敏反應是免疫系統對外來抗原（過敏原）產生過度或不適當的免疫反應，對身體造成損害。

核心觀念：
過敏反應分為四種類型，每種類型都涉及不同的免疫分子和細胞，以及不同的時間尺度和病理表現。

詳解：
以下選擇 Type I 和 Type IV 過敏反應進行闡述：

Type I 過敏反應 (Immediate Hypersensitivity)

• 機轉：
  1. 致敏期 (Sensitization)： 初次接觸過敏原時，過敏原會被抗原呈現細胞（如樹突狀細胞）處理，並呈現在輔助型 T 細胞 (Th cells) 上。Th 細胞會誘導 B 細胞產生特異性的 IgE 抗體。
  2. IgE 結合肥大細胞/嗜鹼性球： 生成的 IgE 抗體會與肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 表面的高親和力 IgE 受體 (FcεRI) 結合。此時個體處於致敏狀態，但尚未出現過敏症狀。
  3. 再接觸與脫顆粒： 當個體再次接觸相同的過敏原時，過敏原會與細胞表面的 IgE 抗體橋接，導致 FcεRI 受體交聯 (cross-linking)。
  4. 介質釋放： 肥大細胞和嗜鹼性球在受體交聯後，會迅速啟動細胞內信號傳導，釋放出預先儲存的介質（如組織胺 histamine, 蛋白酶 proteases, 肝素 heparin）以及新合成的介質（如前列腺素 prostaglandins, 白三烯 leukotrienes, 細胞因子 cytokines）。
  5. 效應： 這些介質會引起局部或全身性的炎症反應，包括血管通透性增加、平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管擴張、發炎細胞浸潤等。
• 疾病範例：
  • 氣喘 (Asthma)： 吸入性過敏原（如塵螨、花粉）引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌增加、支氣管黏膜水腫和發炎細胞浸潤。
  • 過敏性鼻炎 (Allergic Rhinitis)： 吸入性過敏原引起鼻黏膜的組織胺釋放，導致鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞。
  • 蕁麻疹 (Urticaria)： 皮膚暴露於過敏原，引起皮膚局部肥大細胞釋放介質，導致皮膚出現風團（itchy wheals）和血管性水腫。
  • 嚴重的全身性過敏反應 (Anaphylaxis)： 快速、全身性的反應，可能由食物（如花生、海鮮）、藥物（如盤尼西林）、昆蟲叮咬（如蜂螫）引起，可導致血壓驟降、支氣管痙攣、呼吸困難，甚至死亡。

本題考查心肌梗塞的病理生理學。心肌梗塞是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧，導致心肌壞死。題目包含疾病機轉、病理變化以及再灌流傷害的討論。

核心觀念：
心肌梗塞是心肌因長期缺血而發生壞死，其機轉、病理變化和併發症（如再灌流傷害）是心臟病理學的重要內容。

詳解：

(1) 心肌梗塞的疾病機轉 (Pathogenesis of Myocardial Infarction) (3%)
心肌梗塞最常見的機轉是冠狀動脈粥狀硬化斑塊的急性破裂或潰瘍，隨後引發血小板聚集、血栓形成，最終導致冠狀動脈管腔的急性、嚴重狹窄或完全阻塞，造成心肌的缺血與壞死。

• 主要機轉：
  1. 冠狀動脈粥狀硬化： 這是基礎。動脈粥狀硬化斑塊（由脂質、發炎細胞、纖維組織等組成）在冠狀動脈內壁逐漸形成和發展。
  2. 斑塊破裂/潰瘍： 當斑塊變得不穩定，內層的脂質核心暴露，或斑塊表面出現裂縫或潰瘍。
  3. 血栓形成： 暴露的斑塊內容物（尤其是組織因子）會激活血小板，導致血小板黏附、聚集並釋放促進凝血的物質。同時，凝血系統被激活，形成血栓（trombus）。
  4. 血管阻塞： 形成的血栓可能部分或完全阻塞冠狀動脈管腔。如果阻塞是持續性的（通常超過 20-30 分鐘），就會導致下游心肌細胞因缺血缺氧而壞死。
  5. 缺血程度與範圍： 壞死發生的程度和範圍取決於：
     • 阻塞的血管：主幹血管（如左前降支）阻塞比分支血管阻塞更嚴重。
     • 阻塞的程度：完全阻塞比部分阻塞更嚴重。
     • 側支循環：是否存在足夠的側支循環來供應缺血區域。
     • 缺血時間：缺血時間越長，壞死越嚴重。

(2) 心肌梗塞的病理變化 (Pathological Changes of Myocardial Infarction) (4%)
病理學上，心肌梗塞的變化是時間依賴性的，從肉眼和組織學上都可以觀察到。

• 肉眼變化 (Gross Changes)：

  • 早期 (0-12 小時)： 肉眼通常無明顯變化，或心肌呈暗紅色、腫脹。
  • 4-12 小時： 心肌呈暗紅色、微黃色或灰白色斑點（早期壞死灶）。
  • 12-24 小時： 壞死灶範圍擴大，顏色變為暗紫紅色，邊緣模糊。
  • 1-3 天： 壞死灶呈黃色、軟化。
  • 3-7 天： 壞死灶中央開始出現壞死組織液化，形成一個壞死區。
  • 7-10 天： 壞死區液化明顯，外圍有肉芽組織 (granulation tissue) 開始形成。
  • 2-3 週： 肉芽組織逐漸增生，覆蓋壞死區，並開始形成纖維瘢痕。
  • 數週至數月： 壞死區完全被纖維組織取代，形成一個薄的、灰白色的瘢痕。

• 組織學變化 (Microscopic Changes)：

  • 早期 (0-30 分鐘)： 早期無明顯變化。

本題考查 BRCA1 基因突變與癌症的關係，特別是乳癌。BRCA1 是一個重要的腫瘤抑制基因，其突變與多種癌症風險升高有關。

核心觀念：
BRCA1 基因在 DNA 修復中扮演關鍵角色，其突變會導致 DNA 損傷累積，增加癌症風險。

詳解：

(1) BRCA1 基因突變造成乳癌的機轉 (Mechanism of BRCA1 Mutation Leading to Breast Cancer) (5%)
BRCA1 (BReast CAncer gene 1) 是一個腫瘤抑制基因，其主要功能是參與 DNA 的損傷修復，特別是雙股斷裂 (double-strand breaks, DSBs) 的同源重組修復 (homologous recombination, HR)。

• DNA 修復功能受損：
  • BRCA1 蛋白與其他蛋白質（如 BRCA2, RAD51）協同作用，構成一個蛋白質複合物，負責識別 DNA 雙股斷裂，並引導同源重組修復途徑，精確地修復損傷。
  • 當 BRCA1 基因發生突變（尤其是在其功能區域），導致產生無功能或功能減弱的 BRCA1 蛋白時，細胞修復 DNA 雙股斷裂的能力就會顯著下降。
• 基因組不穩定性增加 (Genomic Instability)：
  • DNA 損傷（如由環境因素、代謝產物或複製錯誤引起）的修復效率降低，導致 DNA 損傷在細胞內累積。
  • 這些累積的 DNA 損傷可能導致染色體結構異常（如染色體斷裂、易位）和數目異常（如非整倍體），進而引發基因組不穩定性。
• 腫瘤發生：
  • 在基因組不穩定性的基礎上，如果細胞發生其他額外的突變（例如在致癌基因或另一個腫瘤抑制基因上），這些細胞就可能獲得異常的增殖能力、逃避免疫監視、侵襲轉移等特性，最終發展成癌症，包括乳癌。
  • BRCA1 突變通常與雌激素受體陽性 (ER+) 的乳癌有關，但其突變本身影響的是 DNA 修復，而非直接調控雌激素信號通路。

本題考查癌症細胞區別於正常細胞的關鍵特徵，即「惡性特徵」。理解這些特徵對於診斷、治療和預後判斷至關重要。

核心觀念：
惡性腫瘤細胞具有一系列與正常細胞不同的生物學特性，這些特性使其能夠不受控制地生長、侵襲周圍組織並轉移到遠處。

詳解：
癌症的惡性特徵是指癌細胞在形態、功能和行為上與正常細胞相比所表現出的異常。以下列出至少五種關鍵的惡性特徵：

1. 失控的增殖 (Uncontrolled Proliferation)：

   • 描述： 癌細胞失去了對細胞週期調控的敏感性，能夠不斷進行細胞分裂，不受正常的生長抑制信號（如接觸抑制）的約束。它們的生長速度通常比正常細胞快，並且能夠形成腫瘤。
   • 機轉關聯： 涉及原癌基因的活化（如 RAS、MYC）和腫瘤抑制基因的失活（如 TP53、RB）。

2. 侵襲性生長 (Invasive Growth)：

   • 描述： 癌細胞能夠穿透並侵入周圍的正常組織。它們會分泌酶（如金屬蛋白酶, matrix metalloproteinases, MMPs）來降解細胞外基質 (extracellular matrix, ECM)，並通過改變細胞黏附分子（如 E-cadherin 的表達下降）來獲得移動能力，從而破壞組織結構。
   • 機轉關聯： 涉及細胞外基質的降解、細胞黏附性的改變、細胞骨架的重塑。

3. 轉移 (Metastasis)：

   • 描述： 這是惡性腫瘤最危險的特徵。癌細胞能夠脫離原發腫瘤，通過淋巴系統或血液循環擴散到身體的其他部位，並在遠處器官形成新的腫瘤（繼發性腫瘤）。

本題考查癌症治療的新興領域——標靶治療。標靶治療是針對癌細胞特有的分子標記或信號通路進行精準打擊的治療方法，與傳統化療相比，具有更高的選擇性和較低的副作用。

核心觀念：
標靶治療是利用藥物去干擾癌細胞生長、增殖和轉移過程中必需的特定分子。

詳解：
癌症的標靶治療 (Targeted Therapy) 是指利用藥物精確地識別並攻擊癌細胞所特有的分子標靶，這些標靶通常是癌細胞生長、存活或擴散所必需的異常分子，例如特定的基因突變、過度表達的蛋白質或異常的信號通路。其目標是阻斷這些分子發揮作用，從而抑制癌細胞的生長，或誘導其凋亡，同時盡量減少對正常細胞的損害。

標靶治療的幾種主要類型及舉例：

1. 小分子抑制劑 (Small Molecule Inhibitors)：

   • 機轉： 這些藥物通常是口服的，能夠進入細胞內部，直接結合並抑制特定的異常蛋白質（如酪胺酸激酶）的活性。
   • 舉例：
     • Imatinib (Gleevec)： 治療慢性骨髓性白血病 (CML) 和胃腸道基質瘤 (GIST)。CML 患者的特徵是費城染色體 (Philadelphia chromosome)，產生融合基因 BCR-ABL，編碼一個持續活化的酪胺酸激酶。Imatinib 專門抑制 BCR-ABL 激酶的活性，阻斷癌細胞的生長信號。
     • Gefitinib (Iressa) / Erlotinib (Tarceva)： 治療非小細胞肺癌 (NSCLC)。這些藥物是表皮生長因子受體 (EGFR) 的酪胺酸激酶抑制劑。對於 EGFR 基因有特定突變（如外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 突變）的 NSCLC 患者，這些藥物能有效抑制癌細胞生長。
     • Sorafenib (Nexavar) / Sunitinib (Sutent)： 多激酶抑制劑，用於治療肝細胞癌、腎細胞癌等。它們可以抑制多種與腫瘤血管生成和細胞增殖相關的激酶。

2. 單株抗體 (Monoclonal Antibodies)：

   • 機轉： 這些是蛋白質藥物，通常通過靜脈注射。它們可以結合到癌細胞表面的特定抗原，或者結合到促進癌細胞生長的信號分子上。作用機制包括：
     • 阻斷生長信號傳遞。

本題考查腸道發炎疾病 (Inflammatory Bowel Disease, IBD) 的病理學。IBD 是一類慢性、反覆發作的腸道炎症性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎 (Ulcerative Colitis, UC) 和克隆氏症 (Crohn's Disease, CD)。

核心觀念：
IBD 是慢性腸道炎症，其病因複雜，涉及遺傳、免疫、環境等多種因素，臨床表現和病理特徵有明顯差異。

詳解：

I. 分類 (Classification)
腸道發炎疾病主要分為兩大類：

1. 潰瘍性結腸炎 (Ulcerative Colitis, UC)
2. 克隆氏症 (Crohn's Disease, CD)

II. 病理特性 (Pathological Characteristics)

(A) 潰瘍性結腸炎 (Ulcerative Colitis, UC)

• 部位： 僅限於結腸 (colon) 和直腸 (rectum)。炎症通常從直腸開始，向近端連續擴展，很少超過迴腸末端（稱為「逆行性結腸炎」）。
• 病變層次： 炎症主要局限於黏膜層 (mucosa) 和黏膜下層 (submucosa)。
• 肉眼特徵：
  • 腸壁增厚不明顯，或僅輕度增厚。
  • 黏膜呈瀰漫性充血、水腫、脆性增加，易出血。
  • 可見廣泛的潰瘍，潰瘍之間有正常的黏膜區（稱為「假息肉」pseudopolyps）。
  • 潰瘍通常是淺表的，但嚴重時可深達黏膜下層。
  • 長期慢性炎症可能導致腸壁纖維化、喪失結腸的正常 haustral folds，使結腸變短、變粗，呈「鉛管狀」。
• 組織學特徵：
  • 慢性炎症： 黏膜層和黏膜下層有淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤。
  • 隱窩膿腫 (Crypt abscesses)： 在腸腺（隱窩）內出現中性粒細胞聚集。這是 UC 的一個特徵性表現。
  • 黏膜層萎縮： 腺體結構破壞，數量減少。
  • 漿細胞浸潤： 漿細胞表達 IgG4 陽性可能與某些 UC 亞型有關。
  • 肉芽腫 (Granulomas)： 在 UC 中極少見。

(B) 克隆氏症 (Crohn's Disease, CD)

• 部位： 可發生於消化道的任何部位，從口腔到肛門，但最常見於迴腸末端 (terminal ileum) 和結腸。病變通常呈「跳躍狀」(skip lesions)，即病變區域之間存在正常的腸壁。
• 病變層次： 炎症是「全層性」(transmural)，即影響腸壁的全部層次，從黏膜到漿膜層。
• 肉眼特徵：
  • 腸壁顯著增厚，質地堅硬。
  • 黏膜可呈現「鵝卵石樣」(cobblestoning) 外觀，這是由於黏膜水腫、潰瘍和間質纖維化導致的。

本題考查潰瘍 (ulcer) 的病理學特徵，特別是在顯微鏡下的觀察。潰瘍是指由於組織的壞死和脫落，在體表或內臟器官表面形成的局限性缺損。

核心觀念：
潰瘍的形成是組織壞死、脫落和修復過程的結果，其顯微鏡下的病理特徵反映了這些過程。

詳解：
潰瘍在顯微鏡下觀察時，其病理特徵會因潰瘍的病因、部位、病程長短和是否合併感染等因素而有所不同。但一般而言，可以觀察到以下幾種關鍵的病理特徵：

1. 壞死組織 (Necrotic Tissue) / 纖維蛋白樣壞死 (Fibrinoid Necrosis)：

   • 描述： 潰瘍的底部和邊緣通常可見壞死的組織。在某些類型的潰瘍（如血管炎引起的潰瘍），血管壁可能出現纖維蛋白樣壞死，即血管壁成分（如膠原、纖維蛋白）出現嗜酸性、均質狀的物質沉積。
   • 意義： 這是潰瘍形成的最直接原因，代表了局部組織的死亡和破壞。

2. 急性炎症反應 (Acute Inflammation)：

   • 描述： 在潰瘍的邊緣和底部，尤其是早期或合併感染的潰瘍，會觀察到明顯的急性炎症反應。這包括血管擴張、血漿滲出，以及大量中性粒細胞 (neutrophils) 的浸潤。中性粒細胞會吞噬壞死組織和病原體。
   • 意義： 急性炎症是身體對組織損傷和感染的初步反應，有助於清除壞死組織和病原體，啟動修復過程。

3. 慢性炎症反應 (Chronic Inflammation)：

   • 描述： 對於慢性潰瘍，或急性炎症消退後的階段，會觀察到慢性炎症細胞的浸潤，如淋巴細胞 (lymph

本題考查動脈粥狀硬化 (Atherosclerosis) 的病理學。這是最常見的動脈疾病，是導致心血管疾病（如冠狀動脈心臟病、腦血管疾病）的主要原因。

核心觀念：
動脈粥狀硬化是一種慢性、進行性、炎症性疾病，特徵是在大、中型動脈的內膜層形成粥樣斑塊 (atheromatous plaque)。

詳解：
動脈粥狀硬化的病理特徵主要體現在動脈壁的改變，特別是大、中型彈性動脈（如主動脈、冠狀動脈）和肌性動脈（如頸動脈、股動脈）的內膜層。其主要病變是粥樣斑塊的形成和發展。

粥樣斑塊 (Atheromatous Plaque) 的結構與發展過程：

1. 早期病變：

   • 內皮功能障礙 (Endothelial Dysfunction)： 這是動脈粥狀硬化的起始環節。危險因素（如高血脂、高血壓、吸煙、糖尿病）損害內皮細胞，使其通透性增加，並降低其產生一氧化氮 (NO) 等血管舒張和抗血小板聚集物質的能力。
   • 脂質沉積： 血液中的低密度脂蛋白 (LDL) 滲入受損的內皮下，並在內皮下空間被氧化 (oxLDL)。
   • 單核細胞/巨噬細胞浸潤： oxLDL 吸引單核細胞 (monocytes) 遷移到內皮下，分化為巨噬細胞。巨噬細胞吞噬 oxLDL，形成「泡沫細胞」(foam cells)。
   • 脂肪條紋 (Fatty Streaks)： 這些積聚了泡沫細胞的區域在組織學上呈現為內膜層的黃色條紋，是動脈粥狀硬化的早期可逆性病變。

2. 中期病變 (粥樣斑塊形成)：

   • 脂質核心 (Lipid Core)： 隨著泡沫細胞的積聚和死亡，形成一個富含脂質（膽固醇酯）的細胞外核心。
   • 纖維帽 (Fibrous Cap)： 斑塊表面有一層由平滑肌細胞 (smooth muscle cells, SMCs) 和細胞外基質（膠原蛋白、彈性纖維）構成的纖維組織層，將脂質核心與血液隔開。
   • 內皮層改變： 斑塊表面的內皮細胞可能脫落，或失去正常功能。