108 年 國立臺灣大學免疫學研究所《免疫學（A）》

此題考查先天淋巴細胞 (Innate Lymphoid Cells, ILCs) 的相關知識。ILCs 是一群起源於骨髓的淋巴細胞，屬於先天免疫系統的一部分，它們在組織駐留，並在感染或組織損傷時迅速反應，分泌細胞激素以調節局部免疫反應和組織修復。

選項 (A) 是正確的。ILC1 的主要功能是產生 IFN-γ，與 NK 細胞的功能類似，因此 NK 細胞常被歸類於 ILC1 的一員。

此題考查趨化因子 (chemokines) 及其受體 (receptors) 的相關知識。趨化因子是一類小分子細胞激素，主要功能是誘導細胞（特別是白血球）向其來源處遷移。

選項 (A) 是正確的。趨化因子依據其結構中兩個半胱氨酸殘基之間的排列方式，可以分為 CC, CXC, CX3C 和 C 四種主要類型。例如，CC 趨化因子有兩個半胱氨酸緊密相連，CXC 趨化因子則由一個胺基酸隔開。

選項 (B) 是正確的。趨化因子受體屬於 G protein-coupled receptors (GPCRs) 的大家族。

此題考查巨噬細胞 (macrophages) 的基本特性和功能。巨噬細胞是免疫系統中的重要吞噬細胞和抗原呈遞細胞，廣泛分佈於全身組織中，並根據其所處的組織環境發展出特定的形態和功能。

選項 (A) 是正確的。巨噬細胞存在於身體的幾乎所有組織和器官中，例如皮膚、肺臟、肝臟、脾臟、淋巴結、腸道以及中樞神經系統等，並在不同組織中可能具有不同的名稱，如庫佛氏細胞、小膠質細胞等。

選項 (B) 是不正確的。在中樞神經系統（大腦）中，專門化的巨噬細胞稱為「小膠質細胞」(microglia)，而不是庫佛氏細胞 (Kupffer cell)。庫佛氏細胞是存在於肝臟中的巨噬細胞。

此題考查補體系統 (complement system) 的作用機制。補體系統是免疫系統的一個重要組成部分，由一系列血漿蛋白組成，能夠識別病原體並觸發一系列反應，包括直接裂解病原體、促進吞噬作用以及引起炎症反應。補體系統有三條主要活化途徑：古典途徑、替代途徑和凝集素途徑。

選項 (A) 是正確的。古典途徑的起始需要抗體結合抗原，形成抗體-抗原複合物。單獨的、未與抗原結合的 IgM 分子（游離的 IgM）無法有效地結合 C1q，因此無法啟動古典途徑。雖然 IgM 是一種有效的補體活化者，但必須先結合抗原。

選項 (B) 是正確的。古典途徑的起始步驟是 C1 複合物（由 C1q, C1r, C1s 組成）的 C1q 部分結合到抗體的 Fc 片段上。通常需要至少兩個 IgM 分子或一個 IgM 與多個 IgG 分子結合形成複合物才能有效觸發 C1q 的結合。

此題考查 B 細胞的活化過程。B 細胞的活化是啟動後天免疫反應中體液免疫的重要環節，最終導致抗體的產生。

選項 (A) 是正確的。濾泡性 B 細胞 (follicular B cells) 的活化通常需要兩種類型的信號。信號一 (Signal 1) 是由 B 細胞受體 (BCR)，通常是表面 IgM，識別並結合外來抗原。信號二 (Signal 2) 通常來自輔助性 T 細胞 (Th cell) 提供的共刺激信號，其中 CD40-CD40L 相互作用是關鍵，它能促進 B 細胞的增殖、分化和類別轉換。

選項 (B) 是不正確的。B 細胞活化確實需要 T 細胞的輔助，特別是對於 T 細胞依賴性抗原 (T-dependent antigens)。但 B 細胞和 T 細胞識別的抗原形式不同。B 細胞的 BCR 直接識別天然形式的抗原（表位），而 T 細胞的 TCR 則識別由 MHC 分子呈遞的抗原肽段。

陽性選擇 (Positive selection) 是胸腺 (thymus) 中 T 細胞發育過程中的一個關鍵步驟，主要發生在胸腺皮質 (thymic cortex)。其目的是篩選出能夠識別自身 MHC 分子的 T 細胞。

過程如下：

1. TCR 識別 MHC：在胸腺中的 T 細胞前驅細胞（thymocytes）會表達 T 細胞受體 (TCR)。在胸腺皮質，這些 T 細胞前驅細胞會遇到表達各種 MHC 類分子（MHC class I 和 MHC class II）的上皮細胞。
2. 信號傳導：如果 T 細胞前驅細胞的 TCR 能夠適度地結合（識別）自身 MHC 分子，就會接收到一個生存信號。這種結合表明該 T 細胞具有識別 MHC 分子的能力，這是其未來在周邊淋巴器官中識別抗原的基礎。

T 細胞耗竭 (T cell exhaustion) 是一種在長期或持續性抗原刺激下，T 細胞功能逐漸喪失的狀態。這種狀態在慢性感染（如 HIV、HBV、HCV）和癌症中非常常見。耗竭的 T 細胞與 anergy 的區別在於，耗竭通常是在 T 細胞已經被活化一段時間後出現的，並且涉及更複雜的分子調控機制。

T 細胞耗竭的主要特徵包括：

1. 表達抑制性受體上調：耗竭的 T 細胞會表達高水平的抑制性受體，如 PD-1 (Programmed cell death protein 1)、CTLA-4、LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3)、TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) 等。

核心觀念

本題考查抗原處理與呈現路徑中，MHC class I、MHC class II 相關分子的功能：

• $\beta_2$-microglobulin：MHC class I 的非多型性輕鏈。
• CLIP：由 invariant chain 分解而來，暫時佔據 MHC class II 的抗原結合溝。
• Invariant chain：協助 MHC class II 組裝，並將其運送至內吞性胞器。
• ERAP：位於內質網，將胜肽修剪成適合 MHC class I 結合溝的長度。

解題方法

先依分子所屬路徑分類：

• MHC class I 路徑：$\beta_2$-microglobulin、ERAP。
• MHC class II 路徑：invariant chain、CLIP。

再將每個分子的「結構角色」或「位置功能」與 Column B 配對。

配對推導

1. a. $\beta_2$-microglobulin → 3. MHC Class I-associated molecule

MHC class I 由一條具高度多型性的重鏈與 $\beta_2$-microglobulin 組成。$\beta_2$-microglobulin 不參與抗原胜肽的主要多型性，但負責穩定 MHC class I 的三維結構，使其能在細胞表面正常表現。

因此：

$$a \rightarrow 3$$

2. b. CLIP → 4. MHC Class II molecules in MIIC

CLIP 是 class II-associated invariant chain peptide 的縮寫。Invariant chain 在 MHC class II 的抗原結合溝中留下 CLIP，防止內質網中的內源性胜肽過早結合 MHC class II。

MHC class II 進入酸性的內吞性胞器 MIIC 後，CLIP 會被移除，並由外源性抗原胜肽取代。

因此：

$$b \rightarrow 4$$

3. c. Invariant chain → 6. Transports MHC molecules to endocytic vesicles

Invariant chain 又稱 $Ii$，在內質網中與 MHC class II 結合，具有三項重要作用：

• 遮蔽 MHC class II 的抗原結合溝。
• 協助 MHC class II 正確組裝。
• 利用其胞質尾端的運送訊號，將 MHC class II 導向內吞性胞器。

因此：

$$c \rightarrow 6$$

4. d. ERAP → 1. Trims peptides to fit MHC class I molecules

核心觀念

本題考查各類 T 細胞的主要轉錄因子、效應功能與所參與的免疫反應：

細胞類型	代表性轉錄因子／功能
CD4 TH1 cells	表現 T-bet，參與細胞性免疫
CD4 TH2 cells	促進 B 細胞抗體生成與抗體類別轉換
Regulatory CD4 T cells（Treg）	抑制 T 細胞增殖，維持免疫耐受
CD8 T cells	以細胞毒性作用殺死標的細胞

其中，TH17 細胞的代表性轉錄因子為 RORγt，主要促進嗜中性球募集；但 TH17 不在本題 Column A 中。

解題方法

配合題應先抓取各細胞最具代表性的「專一性線索」：

1. 看到 T-bet，直接對應 TH1。
2. 看到 抗體生成與 isotype switching，對應 TH2。
3. 看到 抑制 T 細胞增殖，對應 Treg。
4. 看到 誘導 apoptosis、殺死標的細胞，對應 CD8 T 細胞。

因此配對為：

$$a\to 3,\qquad b\to 2,\qquad c\to 7,\qquad d\to 5$$

選項分析

Column A

a. CD4 TH1 cells → 3. Express the T-bet transcription factor

TH1 細胞的分化受轉錄因子 T-bet 主導。T-bet 促進 TH1 細胞產生 IFN-$\gamma$，加強巨噬細胞活化及細胞性免疫反應。

因此：

$$\boxed{a\to 3}$$

b. CD4 TH2 cells → 2. Facilitate antibody production and isotype switching

TH2 細胞可分泌 IL-4、IL-5、IL-13。IL-4 尤其能協助 B 細胞增殖、抗體生成及抗體類別轉換，例如促進 IgE 生成。

因此：

$$\boxed{b\to 2}$$

c. Regulatory CD4 T cells（Treg）→ 7. Suppress T cell proliferation

Treg 主要負責抑制過度的免疫反應，常見標誌與調控因子包括 FoxP3、CD25。其可透過 IL-10、TGF-$\beta$、CTLA-4 等機制抑制其他 T 細胞活化與增殖。

因此：

$$\boxed{c\to 7}$$

d. CD8 T cells → 5. Kill target cells by inducing apoptosis

活化的 CD8 細胞毒性 T 細胞可利用 perforin／granzyme 路徑，或透過 Fas ligand 與標的細胞的 Fas 結合，誘導標的細胞進入 apoptosis。

因此：

本題為配合題，需要將左列的免疫學術語與右列的描述進行配對。左列有五個術語，右列有十二個描述，需要選擇最適合的配對。

我們逐一分析左列術語：
(1) serum sickness：血清病，通常是由於注射外來蛋白質（如抗體）引起的免疫複合物疾病，屬於 III 型過敏反應。
(2) cancer antigen：腫瘤抗原，是腫瘤細胞上表達的、可被免疫系統識別的分子，與 MHC class I 呈遞有關。
(3) contact hypersensitivity：接觸性過敏，是一種遲發型過敏反應，屬於 IV 型過敏反應。
(4) RAG gene：重組酶活化基因 (Recombination-Activating Gene)，編碼 RAG1 和 RAG2 蛋白，是 V(D)J 重組的關鍵酶，在 B 細胞和 T 細胞的免疫球蛋白 (Ig) 和 T 細胞受體 (TCR) 基因重排過程中必需。
(5) anaphylaxis：過敏性休克，是一種嚴重的、快速發生的 IV 型過敏反應，通常由 IgE 介導。

接下來，我們分析右列描述：
(A). MHC class I antigen presentation：MHC class I 分子主要呈遞內源性抗原（如病毒感染或腫瘤細胞產生的蛋白質片段），識別對象是 CD8 T 細胞。
(B). MHC class II antigen presentation：MHC class II 分子主要呈遞外源性抗原（如細菌、病毒或食物中的蛋白質片段），識別對象是 CD4 T 細胞。
(C). non classical MHC antigen：非典型 MHC 抗原，例如 CD1 分子，它們可以呈遞脂質抗原，或在某些情況下呈遞非肽類分子。
(D). antigen binding sites in T cell receptor (TCR)：TCR 的可變區負責識別 MHC-肽段複合物。
(E). NK cell receptor：NK 細胞表面的受體，用於識別異常細胞（如腫瘤細胞或病毒感染細胞）或被抗體標記的細胞。
(F). Initiate the cutting of recombination sequence-specific DNA cleavage during Ig gene rearrangement：這是 RAG 基因 (RAG1/RAG2) 的功能，啟動 V(D)J 重組，切割 DNA 序列。
(G). affinity maturation：親和力成熟，是 B 細胞在生髮中心 (germinal center) 經歷體細胞高突變 (somatic hypermutation) 和選擇後，產生高親和力抗體的過程。
(H). Class switching：類別轉換，B 細胞將其產生的抗體類型從 IgM/IgD 轉換為 IgG, IgA, IgE 的過程。

核心觀念

本題綜合考查四個主題：

1. T 細胞的發育場所與移行路徑。
2. T 細胞受體（TCR）與免疫球蛋白（Ig）的 V(D)J 基因重組。
3. T 細胞與 B 細胞辨識抗原的形式。
4. 胜肽與 MHC 分子結合的化學性質。

作答時應逐句找出錯誤的生物學概念，再改寫成完整正確的敘述。

解題方法

判斷本題四句敘述，可依序掌握：

• 造血來源與成熟器官：淋巴球前驅細胞來自骨髓，T 細胞在胸腺成熟。
• 受體基因重組：TCR 與 Ig 都依靠 RAG1/RAG2 進行 V(D)J 重組，並由 TdT 增加 N-region 核苷酸。
• 抗原辨識形式：BCR 可直接辨識天然抗原；TCR 必須辨識由 MHC 呈現的抗原胜肽。
• MHC 結合：胜肽與 MHC 之間是非共價作用，不是共價鍵。

選項分析與更正

（1）The developmental pathway for T cells is thymus → bone marrow → spleen

錯誤處：
T 細胞不是先在胸腺發育，再回到骨髓。

正確觀念：

T 細胞前驅細胞起源於骨髓，之後移入胸腺，在胸腺內進行成熟與選擇，包括：

• TCR 基因重組。
• 正選擇（positive selection）。
• 負選擇（negative selection）。
• 分化為 CD4⁺ 或 CD8⁺ T 細胞。

成熟的初始 T 細胞離開胸腺，進入周邊淋巴器官，例如脾臟與淋巴結。

因此正確路徑為：

$$\text{bone marrow} \rightarrow \text{thymus} \rightarrow \text{spleen and lymph nodes}$$

更正後敘述：
The developmental pathway for T cells is bone marrow → thymus → peripheral lymphoid organs such as the spleen and lymph nodes.

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（2）T-cell receptor rearrangements have many features in common with immunoglobulin rearrangement, including the use of TdT gene.

錯誤處：
TdT 是一種酵素，不是「TdT gene」本身。TdT 的全名為 terminal deoxynucleotidyl transferase，由 DNTT 基因編碼。

正確觀念：

TCR 與 Ig 基因重組具有許多共同特徵：

• 都採用 V(D)J recombination。
• 都需要 RAG1 與 RAG2 蛋白辨識 recombination signal sequences（RSS）。
• 都會產生 junctional diversity。
• TdT 會在 V、D、J 片段接合處隨機加入非模板來源的 N-region 核苷酸，增加受體多樣性。

因此，正確說法不是使用「TdT gene」，而是使用 TdT enzyme。此酵素由 DNTT gene 編碼。

更正後敘述：
T-cell receptor rearrangements share many features with immunoglobulin rearrangement, including V(D)J recombination mediated by RAG1/RAG2 and the addition of N-region nucleotides by the TdT enzyme, which is encoded by the DNTT gene.

補充：
TCR 與 Ig 的主要差異在於：

• Ig 的重鏈基因進行 V、D、J 重組，輕鏈基因進行 V、J 重組。
• TCR β鏈進行 V、D、J 重組，α鏈進行 V、J 重組。

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二次免疫應答 (secondary immune response)，也稱為記憶應答 (memory response)，之所以比初次免疫應答 (primary immune response) 更快、更有效，主要歸因於免疫記憶細胞的存在。對於 T 細胞而言，主要有以下三個原因：

1. 記憶 T 細胞的數量較多 (Higher frequency of memory T cells)：在初次免疫應答過程中，一部分活化的效應 T 細胞會分化成記憶 T 細胞（包括記憶 CD4+ T 細胞和記憶 CD8+ T 細胞）。這些記憶 T 細胞在數量上遠多於能夠識別相同抗原的初始 T 細胞 (naïve T cells)。因此，當再次接觸到相同的抗原時，能夠迅速被激活並擴增的 T 細胞群體更大。

2. 記憶 T 細胞更容易被活化 (Lower threshold for activation)：記憶 T 細胞相較於初始 T 細胞，其活化閾值更低。

在健康的個體中，成熟的初始 T 細胞 (mature naïve T cell) 在胸腺外遇到自身抗原（self-antigen）且沒有感染的情況下，免疫系統有嚴格的機制來防止自身免疫反應的發生。最可能出現的三種結果是：

1. 無反應 (Anergy)：這是最常見的結果之一。如果 T 細胞受體 (TCR) 識別到自身抗原，但同時沒有來自抗原呈遞細胞 (APC) 的共刺激信號（例如，APC 沒有表達 B7 分子，因為它們沒有被感染或炎症刺激），那麼該 T 細胞就會進入功能性無反應狀態（anergy）。這意味著 T 細胞無法被活化、增殖或產生細胞激素，從而避免了對自身組織的攻擊。

2. 誘導性免疫耐受 (Induction of tolerance) / 誘導性調節 T 細胞 (Induction of regulatory T cells)：在某些情況下，接觸自身抗原的初始 T 細胞可能會被誘導分化成調節性 T 細胞 (regulatory T cells, Treg)。

此題為問答題，共分為四個部分，分別考查細胞激素受體信號傳導、單基因突變導致原發性免疫缺陷病 (PID) 的機制、CRISPR-Cas9 技術原理及其在基因治療中的應用考量。

第一部分：細胞激素受體下游的通用信號傳導通路 (4分)

細胞激素受體 (cytokine receptors) 是一大類膜蛋白，它們與細胞激素配體結合後，會啟動細胞內的一系列信號傳導級聯反應，調控免疫細胞的發育、增殖、分化、活化和存活。雖然細胞激素受體種類繁多，但它們的下游信號通路存在一些共有的特徵。

一個典型的通用信號通路是 JAK-STAT 途徑 (Janus kinase - Signal Transducer and Activator of Transcription)。其基本步驟如下：

1. 配體結合與受體二聚化/寡聚化: 細胞激素與其受體結合，導致受體亞基的聚集（二聚化或寡聚化）。
2. JAK 激酶的激活: 受體相關的酪氨酸激酶，即 Janus 激酶 (JAKs)，在受體二聚化後被激活，並對受體胞內結構域進行磷酸化。
3. STAT 蛋白的招募與磷酸化: 活化的 JAK 激酶接著招募並磷酸化 STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) 蛋白。STAT 蛋白是一類轉錄因子，它們通過其 SH2 結構域識別受體上的磷酸化酪氨酸殘基。
4. STAT 蛋白二聚化與核轉位: 被磷酸化的 STAT 蛋白在細胞質中形成同源或異源二聚體，然後轉位進入細胞核。
5. 基因轉錄調控: STAT 二聚體結合到細胞核內的特定 DNA 序列（如 GAS 順式作用元件），啟動或抑制靶基因的轉錄，從而調控細胞的功能。

除了 JAK-STAT 途徑，細胞激素信號還可以通過其他通路傳導，例如 PI3K-Akt 途徑、MAPK 途徑等，這些通路也參與調控細胞的存活、增殖和分化。

第二部分：單基因突變導致 PID 的機制舉例 (4分)

例子：X 連鎖嚴重聯合免疫缺陷病 (X-linked Severe Combined Immunodeficiency, X-SCID)
X-SCID 最常見的類型是 γc 亞基缺陷。γc 亞基（也稱為 IL-2Rγ）是多種細胞激素受體（包括 IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R）的共同亞基。

機制解釋:
γc 亞基是這些細胞激素受體的信號傳導部分。當 γc 亞基與其他亞基（如 IL-7Rα）結合形成 IL-7 受體後，它能夠通過 JAK-STAT 途徑傳遞信號。IL-7 是一個對 T 細胞和 B 細胞早期發育至關重要的細胞激素。
如果 γc 亞基的基因發生突變，導致其功能缺陷，那麼所有依賴 γc 亞基傳遞信號的細胞激素受體（如 IL-7R, IL-2R, IL-15R）都將無法正常工作。

• 對 T 細胞發育的影響: IL-7 信號通路受損會嚴重阻礙 T 細胞前驅細胞在胸腺中的發育。T 細胞數量會顯著減少，導致細胞免疫和體液免疫都出現嚴重缺陷。
• 對 B 細胞發育的影響: IL-7 和 IL-21 也對 B 細胞的發育和功能有影響。γc 缺陷會導致 B 細胞發育受阻，抗體產生能力嚴重下降。
• 結果: 這種情況下，患者會表現為嚴重的細胞免疫和體液免疫缺陷，對各種感染極易感，這就是 X-SCID。單一基因（γc 亞基基因）的突變，通過影響一個關鍵的信號傳導亞基，而這個亞基又參與多種細胞激素受體的功能，從而導致了免疫系統的全面崩潰。

第三部分：CRISPR-Cas9 技術的基本原理 (4分)

CRISPR-Cas9 是一種強大的基因編輯技術，其基本原理模擬了細菌的適應性免疫系統。它主要由兩部分組成：

1. Cas9 核酸酶 (Cas9 nuclease)：這是一種能夠切割 DNA 的酶。
2. 導向 RNA (guide RNA, gRNA)：這是一個短的 RNA 分子，包含兩部分：
   • crRNA (CRISPR RNA) 部分: 具有約 20 個核苷酸的序列，可以與目標 DNA 序列互補配對，從而精確地將 Cas9 酶導向基因組中的特定位置。