112 年 國立臺灣大學免疫學研究所《免疫學（A）》

本題主要考查 T helper 2 (Th2) 細胞分泌的細胞激素 (cytokines) 與 M2 型巨噬細胞 (M2 macrophages) 的活化關聯。M2 型巨噬細胞主要參與組織修復、抗寄生蟲免疫以及免疫調節功能，與 Th2 細胞分泌的細胞激素高度相關。

Th2 細胞分泌的關鍵細胞激素包括 Interleukin-4 (IL-4) 和 Interleukin-13 (IL-13)。IL-4 是誘導 M2 巨噬細胞分化的主要因子，能促進巨噬細胞表面的標記物 (如 CD206) 的表現，並抑制 M1 型巨噬細胞的極化。IL-13 則與 IL-4 在功能上部分重疊，也能促進 M2 巨噬細胞的活化，並參與組織修復和纖維化。

選項分析：
(A) Lipopolysaccharides (LPS) 是革蘭氏陰性菌細胞壁的成分，主要刺激 Toll-like receptor 4 (TLR4)，誘導 M1 型巨噬細胞活化並產生促發炎細胞激素。

本題考查免疫檢查點 (immune checkpoint) 的概念，特別是 T 細胞上的抑制性受體及其對 CD8+ T 細胞反應的影響。免疫檢查點是 T 細胞活化過程中重要的調節機制，能夠防止過度的免疫反應，避免自體免疫疾病的發生。

免疫檢查點受體通常在 T 細胞活化後表達，並與其配體 (ligand) 結合，傳遞抑制性訊號，從而抑制 T 細胞的增生、細胞激素分泌和細胞毒殺活性。

選項分析：
(A) Cluster of differentiation 3 (CD3) 是 T 細胞受體 (TCR) 的一部分，是 T 細胞活化所必需的，而非免疫檢查點。
(B) Major histocompatibility complex class I (MHC class I) 分子主要呈遞內源性胜肽給 CD8+ T 細胞，是 T 細胞識別的標靶，而非 T 細胞上的免疫檢查點受體。

核心觀念

本題測驗 T 細胞在胸腺內的發育與成熟歷程（T cell development and thymic education）。
T 細胞發育過程依據表面共受體（Co-receptor）$CD4$ 與 $CD8$ 的表現分為三個主要時期：

1. 雙陰性階段（Double Negative, DN, $CD4^-CD8^-$）：進行 TCR $\beta$ 鏈基因重排與 pre-TCR 檢驗（$\beta$-selection），此時伴隨細胞劇烈增殖。
2. 雙陽性階段（Double Positive, DP, $CD4^+CD8^+$）：進行 TCR $\alpha$ 鏈基因重排，並於胸腺皮質（Cortex）接受正向選汰（Positive selection），測試 TCR 與胸腺皮質上皮細胞（cTEC）表面自體 MHC 的結合能力。
3. 單陽性階段（Single Positive, SP, $CD4^+CD8^-$ 或 $CD4^-CD8^+$）：通過正向選汰的細胞確立細胞譜系（Lineage commitment）——與 MHC-II 結合者分化為 $CD4^+$ 單陽性細胞；與 MHC-I 結合者分化為 $CD8^+$ 單陽性細胞。隨後移至胸腺髓質（Medulla）進行負向選汰（Negative selection），成熟後離開胸腺進入周邊淋巴系統。

解題方法

從 T 細胞發育的分化標記、選汰發生階段與周邊分佈特性切入分析：

• 功能定義：單陽性（SP）T 細胞即代表已分化為成熟的輔助型 T 細胞（Helper T cells, $CD4^+$）或胞毒型 T 細胞（Cytotoxic T cells, $CD8^+$）。
• 選汰先後：正向選汰發生在「DP 階段」，通過後才成為「SP 階段」，因此 SP 細胞不是正要進行正向選汰，而是準備進行負向選汰。
• 解剖分佈：離開胸腺進入周邊循環（淋巴結、脾臟、血液）的成熟初始 T 細胞（Naive T cells）均為單陽性表現型。

選項分析

• (A) 正確：單陽性（SP）T 細胞表現 $CD4$ 或 $CD8$，已確立細胞功能譜系，分別對應為成熟的輔助型 T 細胞（T helper cells, $CD4^+$）與胞毒型 T 細胞（Cytotoxic T cell

本題考查 B 細胞受體 (BCR) 和 T 細胞受體 (TCR) 的主要區別。BCR 和 TCR 都是參與適應性免疫的重要分子，它們負責識別特定的抗原，並啟動細胞應答。雖然它們有相似的功能，但在結構、識別機制、分佈和功能上存在顯著差異。

選項分析：
(A) TCRs are highly specific. - TCRs 的確高度特異，能識別 MHC 分子呈遞的胜肽片段。但 BCRs 的特異性也非常高。因此，這不是 BCR 和 TCR 的「主要」區別，因為兩者都具有高度特異性。
(B) TCRs are part of the adaptive immune system, while BCRs are part of the innate immune system. - 這是錯誤的。 BCRs 和 TCRs 都是適應性免疫系統 (adaptive immune system) 的關鍵組成部分。它們都通過 V(D)J 重組產生多樣性，並在接觸抗原後進行克隆擴增。先天免疫系統 (innate immune system) 則依賴於模式識別受體 (PRRs) 等，不需要基因重排。

本題考查 T 細胞受體 (TCR) 和 B 細胞受體 (BCR) 基因重排 (V(D)J recombination) 的過程及其產生的結果。V(D)J 重組是產生 TCR 和 BCR 多樣性的關鍵機制。

選項分析：
(A) Generate diversity of antigen binding by recombination of a large pool of germline V, D, and J segments. - 正確。 TCR 和 BCR 的可變區 (variable region) 基因由 V (variable)、D (diversity, 僅 TCR 和部分 BCR 基因有)、J (joining) 等多個基因片段組成。通過隨機組合這些片段，產生了極大的基因多樣性，進而產生了多樣化的抗原結合位點。
(B) Lead to CDR3 being the most hypervariable region in the receptor chains. - 正確。 在 V(D)J 重組過程中，V-J (或 V-D-J) 結合的隨機性，以及在結合位點可能插入或刪除的核苷酸 (N/P-nucleotide addition)，使得 CDR3 (Complementarity-determining region 3) 區域的胺基酸序列變化最大，成為抗原結合位點中變異性最高的部分。
(C) Require RAG-1 and RAG-2 - **正確。

本題考查淋巴細胞在接受抗原刺激後，訊號傳遞複合物中的磷酸化事件。當抗原與 T 細胞受體 (TCR) 或 B 細胞受體 (BCR) 結合後，會啟動下游的訊號傳遞級聯反應，其中磷酸化是關鍵的調節步驟。

TCR 和 BCR 的細胞內結構域 (intracellular domains) 含有特定的胺基酸序列，這些序列在受體與抗原結合後會被酪胺酸激酶 (tyrosine kinases) 磷酸化。這些被磷酸化的序列是訊號傳遞的起始點。

選項分析：
(A) ITAMS (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs) - 正確。 ITAM 是一種位於免疫受體細胞內結構域中的胺基酸序列，其特徵是包含酪胺酸 (Tyrosine) 殘基，這些酪胺酸殘基在受體活化後會被 Src 家族激酶 (如 Lck, Lyn, Fyn) 磷酸化。磷酸化後的 ITAM 能夠招募和活化下游的接頭蛋白 (adaptor proteins) 和激酶，啟動訊號傳遞。TCR 的 CD3 鏈和 $\zeta$ 鏈，以及 BCR 的 Ig$\alpha$/Ig$\beta$ (CD79a/CD79b) 均含有 ITAM。

本題考查細胞內訊號傳遞中，磷脂酶 C (Phospholipase C, PLC) 在產生第二信使二酰甘油 (DAG) 和三磷酸肌醇 (IP3) 中的作用。

當細胞接受細胞外訊號（如生長因子、神經遞質、抗原受體活化等）後，常常會啟動 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 或酪胺酸激酶受體 (RTK) 介導的下游訊號傳遞。其中一個重要的通路是磷脂酶 C 的活化。

PLC 是一種酵素，它能水解細胞膜上的磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2) 分子。PIP2 被 PLC 水解後，會產生兩個重要的第二信使：

1. 二酰甘油 (Diacylglycerol, DAG): 留在細胞膜上，並能活化蛋白質激酶 C (PKC)。
2. 三磷酸肌醇 (Inositol trisphosphate, IP3): 擴散到細胞質中，並與內質網上的 IP3 受體結合，引起鈣離子 ($Ca^{2+}$) 從內質網釋放到細胞質中。

本題考查四種類型的過敏反應 (hypersensitivity reactions) 及其介導機制，特別是 IgE 抗體在其中的作用。過敏反應是免疫系統對外來抗原或自身成分產生過度或不當反應的結果。

根據 Gell and Coombs 的分類，過敏反應可分為四種類型：

• Type I (Immediate Hypersensitivity): 由 IgE 抗體介導，主要發生在接觸過敏原後數分鐘至數小時內。IgE 抗體結合到肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 表面的 Fc$\epsilon$RI 受體上。當再次接觸過敏原時，過敏原會交聯這些 IgE 抗體，導致肥大細胞和嗜鹼性球釋放出組胺 (histamine)、白三烯 (leukotrienes) 等發炎介質，引起立即性過敏症狀。
• Type II (Cytotoxic Hypersensitivity): 由 IgG 或 IgM 抗體介導，這些抗體與細胞表面抗原結合，通過補體系統或抗體依賴性細胞毒殺作用 (ADCC) 殺傷細胞。例如，輸血反應、溶血性貧血。

本題考查 Type I 過敏反應中，介導肥大細胞 (mast cell) 脫顆粒 (degranulation) 的關鍵受體。

Type I 過敏反應的特徵是 IgE 抗體參與。在初次接觸過敏原時，B 細胞產生 IgE 抗體。這些 IgE 抗體會結合到肥大細胞和嗜鹼性球表面的高親和力受體上，這個受體就是 Fc$\epsilon$RI (Fc epsilon Receptor I)。

當個體再次接觸相同過敏原時，過敏原會與已經結合在肥大細胞上的 IgE 抗體發生交聯 (cross-linking)。這個交聯作用會激活 Fc$\epsilon$RI 受體下游的訊號傳遞通路，導致細胞內鈣離子濃度升高，並觸發肥大細胞釋放出預存的發炎介質（如組胺、肝素）以及新合成的介質（如白三烯、前列腺素）。這個過程就是肥大細胞的脫顆粒。

選項分析：
(A) Fc epsilon RI (FCERI) - **正確。

本題考查 Type 1 過敏反應的致敏 (sensitization) 過程。致敏是指個體首次接觸過敏原，並啟動免疫系統產生相應的免疫應答，特別是產生針對該過敏原的 IgE 抗體。

Type 1 過敏反應的致敏過程涉及以下關鍵步驟：

1. 過敏原的呈現: 抗原呈現細胞 (Antigen-presenting cells, APCs)，主要是樹突狀細胞 (dendritic cells, DCs)，吞噬、處理過敏原，並將其抗原胜肽呈遞到細胞表面。
2. T 細胞的活化: 樹突狀細胞遷移到淋巴結，並將抗原呈遞給 T 細胞。在過敏反應中，APC 會誘導 naive T 細胞分化為 T helper 2 (Th2) 細胞。
3. B 細胞的活化與類別轉換: 活化的 Th2 細胞分泌細胞激素（如 IL-4, IL-5, IL-13），這些細胞激素誘導 B 細胞進行類別轉換 (isotype switching)，使其產生 IgE 抗體。IL-4 是誘導 B 細胞進行類別轉換產生 IgE 的關鍵細胞激素。
4. IgE 的結合: 產生的 IgE 抗體結合到肥大細胞和嗜鹼性球表面的 Fc$\epsilon$RI 受體上，完成致敏。

選項分析：
(A) B cells stimulate cytotoxic T cells to activate T helper 1 cells. - 這描述了細胞免疫的通路，與 Type 1 過敏反應的致敏過程

本題考查「分子模擬」(molecular mimicry) 的概念，這是自體免疫疾病 (autoimmune diseases) 的一個重要致病機制。

分子模擬是指，外來抗原（如微生物的成分）的結構或序列與人體自身成分（self-antigens）的結構或序列非常相似。當免疫系統識別並攻擊這些外來抗原時，由於其與自身成分的相似性，免疫系統也可能錯誤地攻擊自身組織，從而引發自體免疫反應。

選項分析：
(A) Destruction of healthy tissue cells because they resemble damaged tissue cells - 這描述了一種組織損傷的過程，但不是分子模擬的定義。
(B) A similarity of structures or sequences between self and foreign antigens, leading to autoimmunity - **正確。

本題考查多發性硬化症 (Multiple Sclerosis, MS) 的致病機制，特別是與之相關的自身抗體攻擊的目標。

多發性硬化症是一種中樞神經系統 (CNS) 的慢性發炎性脫髓鞘疾病。其主要特徵是中樞神經系統中的髓鞘 (myelin sheath) 被免疫系統攻擊而破壞，導致神經訊號傳導受阻。髓鞘是由神經膠質細胞（主要是寡樹突膠質細胞 Oligodendrocytes）形成的脂質外層，包裹著神經元的軸突。

在 MS 的發病機制中，免疫系統（包括 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等）攻擊髓鞘成分被認為是關鍵。自身抗體，特別是針對髓鞘成分的自身抗體，在 MS 的發病和進展中起重要作用。

選項分析：
(A) Acetylcholine receptor - 乙醯膽鹼受體 (Acetylcholine receptor) 的自身抗體主要與重症肌無力 (Myasthenia Gravis) 有關。

本題考查 Type II 過敏反應 (細胞毒殺型過敏反應) 的例子。

Type II 過敏反應的特點是，由 IgG 或 IgM 抗體與細胞表面或細胞外基質中的抗原結合，進而導致細胞損傷或組織破壞。這種損傷通常通過以下機制發生：

1. 補體依賴性細胞毒殺 (Complement-dependent cytotoxicity): 抗體與細胞表面抗原結合後，激活補體系統，形成膜攻擊複合物 (MAC)，直接裂解細胞。
2. 抗體依賴性細胞毒殺 (Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC): 免疫效應細胞（如 NK 細胞）表面的 Fc 受體識別結合在靶細胞上的抗體，進而殺傷靶細胞。
3. 抗體介導的細胞功能異常: 抗體結合到細胞表面受體，阻斷其功能（如重症肌無力中的乙醯膽鹼受體）或過度活化其功能（如格雷夫斯氏病的促甲狀腺激素受體）。

本題考查 Type III 過敏反應 (免疫複合物型過敏反應) 的致病機制。

Type III 過敏反應的特點是，可溶性的抗原-抗體複合物 (immune complexes) 在血液循環中形成，並沉積在組織中，特別是腎臟、關節、皮膚和血管壁等部位。這些沉積的免疫複合物會激活補體系統，釋放出補體裂解片段 (如 C3a, C5a)，這些片段是強效的趨化因子，能吸引中性粒細胞 (neutrophils) 和其他發炎細胞。中性粒細胞釋放出溶酶體酶和活性氧，對周圍組織造成損傷。

選項分析：
(A) The release of vasoactive amines and cytokines from mast cells. - 這是 Type I 過敏反應的主要特徵。

本題考查嵌合抗原受體 T 細胞 (Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T cells) 免疫療法的定義。CAR-T 細胞療法是一種創新的癌症治療方法，屬於過繼性細胞療法 (adoptive cell therapy)。

CAR 是一種人工設計的嵌合蛋白質，它結合了識別腫瘤細胞表面抗原的抗體片段（通常是單鏈可變區，scFv）以及 T 細胞活化所必需的細胞內訊號傳遞結構域。當 CAR-T 細胞表面的 CAR 分子識別並結合到腫瘤細胞上的特定抗原時，CAR 的細胞內結構域會被活化，從而傳遞訊號，誘導 T 細胞的活化、增殖、細胞激素分泌和細胞毒殺作用，最終殺死腫瘤細胞。

選項分析：
(A) Modification of T cells to proliferate at a higher rate - 雖然 CAR-T 細胞在活化後會增殖，但這不是 CAR-T 療法的「目的」或「定義」，而是其作用機制的一部分。

本題考查 B 細胞發育的正確時間順序。B 細胞在骨髓中經歷一系列階段，從幹細胞分化、基因重排到最終成熟並離開骨髓。

B 細胞發育的主要階段順序如下：

1. Hematopoietic Stem Cell (HSC) -> Early lymphoid progenitor
2. Early pro-B cell (a): 開始進行 VDJ 重排 (重鏈)。
3. Late pro-B cell (d): VDJ 重排完成，開始轉錄 μ 重鏈 mRNA。
4. Large pre-B cell (b): 成功進行 VDJ 重排，表達 μ 重鏈，與 VpreB 和 $\lambda 5$ 形成 pre-BCR (precursor B-cell receptor)。此時細胞體積較大，進行增殖。
5. Small pre-B cell (e): pre-BCR 訊號傳遞後，細胞停止增殖，體積變小，繼續進行 VJ 重排 (輕鏈)。

本題考查 IgG 抗體的結構及其分子量的關係。題目給出 IgG 單體約有 600-700 個胺基酸，預測分子量約 70-75 kDa，但完整的 IgG 分子量約為 150 kDa。需要解釋這個差異。

我們知道 IgG 分子是由四條多胜肽鏈組成的：兩條相同的輕鏈 (light chains) 和兩條相同的重鏈 (heavy chains)，通過二硫鍵連接。輕鏈和重鏈之間也有二硫鍵連接。

• 輕鏈 (Light chain): 約 25 kDa (約 220 個胺基酸)
• 重鏈 (Heavy chain): 約 50 kDa (約 450-470 個胺基酸)

一個完整的 IgG 分子由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，總分子量約為 2 * 25 kDa + 2 * 50 kDa = 150 kDa。

選項分析：
(A) IgG antibodies are produced as dimers of two identical IgG monomers. - 這是不正確的。IgG 不是由兩個單體 IgG 分子組成的二聚體。它是由四條鏈組成的單一結構。
(B) Each IgG antibody is a complex of two identical light chains and two identical heavy chains. - **正確。

本題考查抗體與細菌表面重複抗原決定基 (epitopes) 結合的現象，以及為何並非所有抗原決定基都被抗體結合。題目中提到，儘管抗原決定基是相同的，但並非所有的抗原決定基都被抗體結合。

我們需要從抗體結構、抗原結構以及兩者結合的物理限制來分析。

選項分析：
(A) There is an insufficient amount of antibody to saturate all the epitopes. - 雖然抗體量不足是可能的原因，但題目暗示的是「即使抗體存在」，為何有些抗原決定基無法被結合。這不是最根本的解釋。
(B) The pathogen has an immune evasion strategy to avoid antibody binding to all epitopes. - 雖然病原體可能採取免疫逃避策略，但題目描述的是一個物理或結構上的限制，而非主動的逃避行為。
(C) Some of the epitopes cannot bind antibody due to steric hindrance. - 正確。 抗體有其空間結構，抗原決定基也位於細菌表面的特定位置。

本題考查 IgM 在補體系統活化中的重要性，以及其原因。

IgM 是人體在初次免疫應答 (primary immune response) 中產生的第一種抗體，也是一種五聚體 (pentamer) 結構。相較於單體的 IgG，IgM 的五聚體結構使其在補體活化中具有獨特的優勢。

補體系統的經典途徑 (classical pathway) 是由抗體結合到抗原表面後啟動的。啟動因子是 C1q，它需要與抗體結合才能啟動後續的酶促反應。

選項分析：
(A) is a much larger antibody than the other isotypes - IgM 的五聚體結構確實使其分子量較大，但這本身並不是其高效固定補體的主要原因。
(B) has an extra CH domain - IgM 的重鏈 (H chain) 確實比 IgG 的重鏈多一個 CH4 結構域，這使得 IgM 的結構更複雜，但這也不是直接原因。

本題考查不同抗體類型 (isotypes) 激活補體經典途徑 (classical pathway) 的能力。

補體經典途徑的啟動需要抗體與抗原結合，並能與補體成分 C1q 結合。並非所有抗體類型都能有效啟動補體。

• IgM: 以五聚體形式存在，具有多個 C1q 結合位點，是激活補體經典途徑的最有效抗體類型。
• IgG: IgG 的不同亞型對補體活化的能力不同。
  • IgG1, IgG2, IgG3 能夠激活補體。其中 IgG3 是激活補體能力最強的亞型，其次是 IgG1，IgG2 較弱。
  • IgG4 則不能有效激活補體。

本題考查 B 細胞在淋巴結中的活化和增殖過程，特別是初級灶 (primary focus) 和次級灶 (secondary focus) 的形成。

B 細胞在淋巴結中的活化是一個複雜的過程，涉及抗原呈遞、T 細胞輔助和 B 細胞自身的增殖與分化。

1. 初級灶 (Primary Focus): 當循環中的 naive B 細胞進入淋巴結，並遇到與之特異性結合的抗原後，會在 T 細胞依賴性抗原的刺激下，與 輔助 T 細胞 (T helper cells) 形成共軛對 (conjugate pair)。這個過程通常發生在淋巴結的邊緣區 (marginal zone) 或皮質區，B 細胞開始增殖並分化為漿細胞 (plasma cells) 和記憶 B 細胞。這個初期的 B 細胞增殖和分化區域被稱為初級灶。
2. 次級灶 (Secondary Focus): 隨後，部分活化的 B 細胞會遷移到淋巴濾泡 (lymphoid follicle) 區域，並與 濾泡輔助 T 細胞 (Follicular helper T cells, TFH) 互動。在這裡，B 細胞會發生進一步的增殖、體細胞高頻突變 (somatic hypermutation) 和類別轉換 (isotype switching)，形成 生髮中心 (Germinal Center, GC)。生髮中心是 B 細胞發育和成熟的關鍵場所，其產物是高親和力的記憶 B 細胞和長壽漿細胞。

本題考查驅動免疫球蛋白（抗體）對抗原親和力選擇和提高的機制。

當 B 細胞受到抗原刺激並獲得 T 細胞輔助後，會進入生髮中心 (Germinal Center, GC)。在生髮中心，B 細胞會經歷兩個關鍵過程：

1. 體細胞高頻突變 (Somatic Hypermutation, SHM): 負責抗體可變區基因的點突變，尤其是在 CDR 區域。這些突變會導致抗體與抗原的結合親和力發生改變，有些突變會增加親和力，有些則會降低。
2. 選擇 (Selection): 經過突變的 B 細胞，其產生的抗體會與抗原結合。與抗原結合能力強（高親和力）的 B 細胞會獲得生存訊號，並進一步增殖和分化；而結合能力弱的 B 細胞則會凋亡。這個過程稱為「親和力選擇」。

這兩個過程結合起來，就形成了 親和力成熟 (Affinity Maturation)。

本題考查引起全球大流行性嚴重疾病的流感病毒演變方式。

流感病毒（尤其是流感 A 型病毒）之所以能夠引發全球大流行 (pandemics)，主要是因為其基因組的快速演變，導致其抗原性發生顯著變化，使得人群對其普遍缺乏免疫力。流感病毒的抗原演變主要有兩種機制：

1. 抗原漂移 (Antigenic drift): 這是由於流感病毒 RNA 聚合酶缺乏校對功能，在複製過程中會不斷累積小的點突變，導致病毒表面抗原（主要是血球凝集素 HA 和神經胺酸酶 NA）的胺基酸序列發生細微改變。這些細微的改變足以逃避先前感染或疫苗接種所產生的部分免疫記憶，但通常不會引起大規模的流行。抗原漂移是季節性流感流行的主要原因。
2. 抗原轉換 (Antigenic shift): 這是由於流感病毒基因重排 (reassortment) 產生的劇烈抗原變化。當兩種不同來源的流感病毒（例如，一種來自人類，另一種來自禽類或豬）同時感染同一細胞時，它們的基因片段可以在細胞內交換，產生具有全新組合的病毒。

本題考查單純疱疹病毒 (Herpes Simplex Virus, HSV) 感染的細胞為何較難被 CD8+ T 細胞殺傷。

CD8+ T 細胞通過識別細胞表面 MHC class I 分子呈遞的病毒胜肽來殺傷病毒感染的細胞。MHC class I 分子將細胞內的蛋白質片段（包括病毒來源的胜肽）呈遞給 CD8+ T 細胞。這個過程涉及病毒蛋白質的降解（通過蛋白酶體 proteasome）、胜肽的運輸（通過 TAP 轉運體）以及與 MHC class I 分子在內質網中的組裝。

選項分析：
(A) the virus inhibits HC class I expression - 正確。 HSV 病毒感染後，確實可以通過多種機制抑制宿主細胞 MHC class I 分子的表達，例如抑制 MHC class I 的轉錄、mRNA 的穩定性，或抑制胜肽運輸體 TAP 的功能，或干擾 MHC class I 與胜肽的組裝。當 MHC class I 分子表達降低時，CD8+ T 細胞就無法有效地識別被感染的細胞，從而難以將其殺傷。

本題考查微生物被補體和抗體覆蓋後，促進吞噬細胞（如巨噬細胞和中性粒細胞）吞噬的現象。

這個過程稱為 調理作用 (Opsonization)。調理作用是指通過免疫分子（如抗體和補體成分）在病原體表面形成「標記」，使得吞噬細胞表面的相應受體能夠識別這些標記，從而增強吞噬細胞對病原體的吞噬效率。

• 抗體: 抗體（特別是 IgG）通過其 Fc 片段與吞噬細胞表面的 Fc 受體結合。
• 補體: 補體裂解片段（如 C3b）可以與病原體表面結合，並通過吞噬細胞表面的補體受體 (CR) 識別。

選項分析：
(A) Opsonization (調理作用) - 正確。 這正是調理作用的定義。

本題考查初級淋巴器官 (primary lymphoid organs) 和次級淋巴器官 (secondary lymphoid organs) 的功能區別。

初級淋巴器官:

• 主要功能是 淋巴細胞的發育和成熟。
• 包括胸腺 (thymus) 和骨髓 (bone marrow)。
• 在胸腺，T 細胞發育和成熟；在骨髓，B 細胞發育和成熟，同時也是所有血細胞（包括淋巴細胞）的來源。
• 在這個階段，淋巴細胞還沒有接觸過外來抗原，因此它們的抗原受體是通過基因重排產生的，並經過正向和負向選擇，以確保它們能夠識別 MHC 分子且不攻擊自身。

次級淋巴器官:

• 主要功能是 淋巴細胞的活化，即淋巴細胞與抗原接觸，並啟動適應性免疫應答。
• 包括淋巴結 (lymph nodes)、脾臟 (spleen)、黏膜相關淋巴組織 (MALT) 等。
• 在這裡，抗原被呈遞給淋巴細胞，淋巴細胞發生克隆擴增、分化和產生效應細胞（如漿細胞、效應 T 細胞）和記憶細胞。

本題考查「抗原決定基」(epitope) 的定義。

抗原決定基 (epitope) 是抗原分子上能夠被免疫系統（如抗體、T 細胞受體、B 細胞受體）特異性識別和結合的最小結構單元。一個抗原分子可能包含一個或多個抗原決定基。

選項分析：
(A) is presented by T cell to the dendritic cell - T 細胞將抗原呈遞給樹突狀細胞是錯誤的。通常是樹突狀細胞呈遞抗原給 T 細胞。
(B) is a site on an antigen recognized by an antibody or an antigen receptor - 正確。 這正是抗原決定基的定義。它是一個抗原分子上的特定區域，能夠被抗體或 T 細胞受體（也包括 B 細胞受體）所識別和結合。

本題考查腸道免疫系統中，介於腸腔 (lumen) 和腸道淋巴組織之間的特殊細胞。

腸道黏膜相關淋巴組織 (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, MALT)，特別是位於派氏結 (Peyer's patches) 中的上皮層，存在一種特殊的細胞，稱為 M 細胞 (Microfold cells)。

M 細胞的功能是將腸腔中的抗原（如微生物、食物顆粒）運輸到派氏結的淋巴組織中，呈遞給下方的免疫細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞、B 細胞和 T 細胞）。M 細胞的上皮表面有許多皺褶 (microfolds)，而非吸收性微絨毛，並且它們的吞噬能力很強。

選項分析：
(A) make up the germinal center - 生髮中心是 B 細胞成熟和增殖的場所，主要位於淋巴濾泡中，與 M 細胞的功能不同。

本題考查免疫學上「冷腫瘤」(cold tumors) 的特徵。冷腫瘤是指腫瘤微環境中免疫細胞浸潤較少，特別是缺乏腫瘤殺傷性的免疫細胞（如 CD8+ T 細胞和 NK 細胞）。這類腫瘤通常對免疫治療反應不佳。

「熱腫瘤」(hot tumors) 則相反，具有較多的免疫細胞浸潤，特別是 CD8+ T 細胞，並且免疫檢查點分子表達較高，對免疫治療的反應較好。

冷腫瘤的特徵包括：

1. 免疫細胞浸潤少: 腫瘤微環境中缺乏 CD8+ T 細胞、NK 細胞等殺傷性免疫細胞。
2. 腫瘤抗原呈遞能力弱: 腫瘤細胞可能表達較少的 MHC class I 分子，或者抗原呈遞細胞 (APCs) 功能不足。
3. 免疫抑制微環境: 腫瘤微環境中存在免疫抑制細胞（如調節性 T 細胞 Treg, 髓源性抑制細胞 MDSC）和免疫抑制因子（如 TGF-$\beta$, IL-10）。
4. 預後較差: 由於免疫系統無法有效識別和殺傷腫瘤細胞，冷腫瘤通常預後較差，且對免疫治療的反應也較差。

選項分析：
(A) Exclusion of CD8+ T cells and NK cells from the tumor - **正確。

本題考查關於抗原決定基 (antigen epitopes) 的正確敘述。

抗原決定基 (epitope) 是抗原分子上能夠被免疫系統（如抗體、T 細胞受體、B 細胞受體）特異性識別和結合的最小結構單元。

選項分析：
(A) T cell and B cell recognize antigens identically - 錯誤。 T 細胞和 B 細胞識別抗原的方式和部位不同。B 細胞（及其受體 BCR）可以直接識別完整的、未經處理的抗原分子（包括蛋白質、多醣、脂質等），識別的是抗原的三維結構。T 細胞（通過 TCR）則識別經處理後的抗原胜肽，這些胜肽由 MHC 分子呈遞在細胞表面。T 細胞無法識別未經處理的抗原。
(B) A protein molecule usually contains multiple epitopes. - 正確。 一個蛋白質分子通常具有多個不同的抗原決定基，這些抗原決定基可以是連續的（由胺基酸序列組成）或非連續的（由蛋白質摺疊形成的空間結構組成）。

False。

免疫系統清除感染的效應機制 (effector mechanisms) 並非一成不變，而是高度依賴於病原體的類型。不同的病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）具有不同的結構、生活方式和致病機制，因此需要不同的免疫應答來有效清除。

例如：

• 胞外細菌：主要通過吞噬細胞（巨噬細胞、中性粒細胞）的吞噬作用、補體系統的溶解作用、以及抗體介導的中和、調理作用來清除。

False。

發炎 (Inflammation) 是免疫系統對病原體入侵或組織損傷的一種基本且重要的保護性反應。它在清除病原體、促進組織修復過程中起著關鍵作用。

發炎的典型特徵包括紅、腫、熱、痛和功能喪失。這些症狀是免疫細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞）募集到感染或損傷部位，以及血管通透性增加、血漿蛋白外滲等過程的表現。

False。

淋巴細胞（B 細胞和 T 細胞）與抗原的首次相遇和響應，通常發生在次級淋巴器官 (secondary lymphoid organs)，如淋巴結、脾臟和黏膜相關淋巴組織 (MALT)，而不是直接在感染部位。

其過程如下：

1. 抗原的捕捉與運輸: 感染部位的病原體或其成分，會被局部組織中的抗原呈現細胞 (APCs)，如樹突狀細胞、巨噬細胞，捕捉並處理。
2. APCs 的遷移: 這些 APCs 隨後會遷移到最近的次級淋巴器官。

True。

免疫系統最重要的功能之一是區分「自身」(self) 和「非自身」(non-self)。這種區分能力稱為免疫耐受 (immunological tolerance)。

• 自身 (Self): 指的是身體自身的細胞、組織和分子。免疫系統應該對自身成分產生耐受，避免攻擊自身。

False。

這個敘述是錯誤的，它顛倒了巨噬細胞和 T 細胞受體的特性。

• 巨噬細胞 (Macrophages): 巨噬細胞是先天免疫系統的組成部分，它們通過 模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs) 來識別病原體。PRRs 的特異性相對較廣，可以識別一大類病原體上保守的分子模式 (PAMPs)，例如 LPS（細菌細胞壁成分）、肽聚醣、病毒 RNA 等。巨噬細胞表達多種類型的 PRRs，並且這些 PRRs 的識別對象是多樣的，並非「只有一種受體」且「唯一特異」。

False。

這個敘述是錯誤的。先天免疫系統 (innate immune system) 是免疫系統的第一道防線，它能夠快速、非特異性地識別病原體，並啟動免疫應答，包括發炎反應。

事實上，大多數感染性病原體在進入人體後，首先會被先天免疫系統識別和應對。

1. 病原體識別: 先天免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞）通過其表面的模式識別受體 (PRRs) 識別病原體相關分子模式 (PAMPs)。

本題要求將人體對感染的應答過程按照時間順序排序。這是一個關於免疫應答整體流程的問題。

正確的應答順序應從抵禦外敵的第一道防線開始，然後是抗原的處理與呈遞，接著是適應性免疫的啟動，最後是效應細胞到達感染部位執行功能。

1. 第一道防線: 身體的物理屏障是抵禦病原體的第一道防線。

   • (E) The skin and the mucosal epithelia form a physical barrier to prevent pathogens from entering - 這是最開始的防禦。

2. 病原體入侵與先天免疫反應: 如果病原體突破了物理屏障，就會被先天免疫系統識別並應對。

   • (C) Neutrophils are recruited to the site of infection to phagocytose and kill pathogens - 中性粒細胞是重要的先天免疫細胞，會被快速募集到感染部位，並進行吞噬和殺滅。
   • (D) Phagocytes are activated by effector lymphocytes to digest and eliminate pathogens - 這裡的「Phagocytes」可能是指巨噬細胞等，它們的活化和更有效的吞噬作用，在一定程度上也受到適應性免疫（如 T 細胞）的影響，但在此處作為一個階段，表示吞噬細胞的活躍作用。不過，(C) 描述的是中性粒細胞的快速反應，(D) 描述的是吞噬細胞在適應性免疫啟動後的強化作用。
   • (B) Antigen-presenting cells process pathogens and migrate to the secondary lymphoid organs to activate lymphocytes. - 在感染過程中，抗原呈現細胞 (APCs) 會處理病原體，並遷移到次級淋巴器官，啟動適應性免疫。這發生在先天免疫應答的同時或稍後。

3. 適應性免疫的啟動: APCs 在次級淋巴器官呈遞抗原，啟動 T 細胞和 B 細胞。

   • (B) Antigen-presenting cells process pathogens and migrate to the secondary lymphoid organs to activate lymphocytes. - 這一步是適應性免疫啟動的關鍵。

SARS-CoV2 (嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2) 是一種引起 COVID-19 的病毒。它通過與宿主細胞表面的特定受體結合來感染細胞。

該受體是位於人體細胞（尤其是呼吸道上皮細胞）表面的 血管緊張素轉化酶2 (Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)。

這些正常情況下與宿主和諧共生、無害的微生物被稱為「共生菌」(commensals) 或「共生微生物」(microbiota)。

癌症免疫療法：免疫檢查點阻斷 (ICB) 與 CAR-T 細胞療法

第一部分：ICB 與 CAR-T 細胞療法的作用原理 (各 5 分)

1. 免疫檢查點阻斷 (Immune Checkpoint Blockade, ICB) 的原理

基本原理: ICB 療法是基於 T 細胞活化過程中存在的「免疫檢查點」機制。這些檢查點是細胞表面的受體，當它們與其配體結合時，會向 T 細胞傳遞抑制性訊號，從而關閉或減弱 T 細胞的活化，防止免疫系統過度反應，避免自體免疫。腫瘤細胞常常利用這些免疫檢查點通路來逃避免疫系統的識別和攻擊。

作用機制: ICB 療法通過使用單株抗體，阻斷這些免疫檢查點受體或其配體之間的結合。最常見的檢查點通路是 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4。

• PD-1/PD-L1 阻斷: PD-1 (Programmed cell death protein 1) 是 T 細胞上的抑制性受體，PD-L1 (Programmed death-ligand 1) 是其配體，常在腫瘤細胞表面過度表達。當 PD-1 與 PD-L1 結合時，會抑制 T 細胞的活化、增殖和細胞毒殺功能。ICB 療法中的抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗體可以阻止這種結合，解除對 T 細胞的抑制，恢復 T 細胞的抗腫瘤活性。
• CTLA-4 阻斷: CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 也是 T 細胞上的抑制性受體，在 T 細胞活化早期起抑制作用。阻斷 CTLA-4 可以增強 T 細胞的活化和增殖，特別是啟動階段。

訊號傳遞:

• PD-1 訊號傳遞: PD-1 結合 PD-L1 後，其細胞內結構域的 ITIM 序列被磷酸化，招募磷酸酶 SHP-1/SHP-2，這些磷酸酶會去磷酸化 TCR 訊號傳遞通路中的關鍵分子（如 ZAP-70, Lck），從而抑制 T 細胞的活化。
• CTLA-4 訊號傳遞: CTLA-4 競爭性地與 CD28 結合，CD28 是 T 細胞活化所需的共刺激受體。CTLA-4 結合後，會抑制 PI3K/Akt 訊號通路，並可能通過招募磷酸酶來抑制 T 細胞活化。

ICB 療法解除的是腫瘤細胞對 T 細胞的「剎車」，讓 T 細胞能夠重新識別並攻擊腫瘤細胞。

2. 嵌合抗原受體 T 細胞 (Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T) 療法的原理

基本原理: CAR-T 細胞療法是一種過繼性細胞療法 (adoptive cell therapy)，它涉及體外改造患者自身的 T 細胞，使其能夠特異性識別並殺死腫瘤細胞。CAR (Chimeric Antigen Receptor) 是一種人工設計的嵌合分子，它結合了識別腫瘤細胞表面抗原的抗體片段 (scFv) 和 T 細胞活化所需的細胞內訊號傳遞結構域。

作用機制:

1. CAR 的結構: CAR 通常包含：
   • 抗原結合域: 通常來自單株抗體的單鏈可變區 (scFv)，負責識別腫瘤細胞表面的特定抗原（如 CD19, BCMA）。
   • 連接區域 (Hinge/Spacer): 連接抗原結合域和細胞內訊號域。
   • 訊號傳遞結構域: 包含至少一個免疫酪胺酸活化基序 (ITAM)，通常來自 CD3$\zeta$ 鏈，負責 T 細胞的活化訊號。第二代和第三代 CAR 還包含一個或兩個額外的共刺激訊號域（如 CD28, 4-1BB），這些域能增強 T 細胞的活化、增殖、存活和細胞毒殺能力。
2. CAR-T 細胞的生成: 從患者體內抽取 T 細胞，在體外通過慢病毒或逆轉錄病毒載體將編碼 CAR 的基因導入 T 細胞。然後擴增這些基因改造的 T 細胞，再輸注回患者體內。
3. CAR-T 細胞的作用: 輸注回體內的 CAR-T 細胞，其表面的 CAR 分子能夠特異性識別腫瘤細胞表面的目標抗原。一旦 CAR 與抗原結合，CAR 的細胞內訊號傳遞結構域（尤其是 ITAM）會被活化，啟動 T 細胞的下游訊號傳遞通路（如 PI3K/Akt, MAPK 等），導致 T 細胞的活化、增殖、細胞因子分泌（如 IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$）以及對腫瘤細胞的細胞毒殺作用。

CAR-T 細胞繞過了 T 細胞在抗原呈遞細胞上進行抗原識別的過程，直接通過 CAR 識別腫瘤細胞，並由 CAR 自身傳遞活化訊號，因此能夠更直接、更有效地殺死腫瘤細胞。

第二部分：ICB 與 CAR-T 細胞療法的比較與對比 (5 分)

先天免疫的第一道防線：模式識別受體 (PRRs)

第一部分：兩種 PRRs 及其識別的 PAMPs 和訊號通路 (5 分)

先天免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞等）通過模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs) 來識別病原體相關分子模式 (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs)。PAMPs 是在微生物界普遍存在、在宿主細胞中不存在的保守分子，例如細菌的脂多醣 (LPS)、肽聚醣、鞭毛蛋白，真菌的幾丁質、β-葡聚醣，以及病毒的核酸（dsRNA, ssRNA, CpG DNA）。PRRs 識別 PAMPs 後，會啟動下游的訊號傳遞通路，引發先天免疫應答，包括發炎反應和細胞因子產生。

以下介紹兩種常見的 PRRs：

1. Toll-Like Receptor 4 (TLR4)

• 識別的 PAMPs: TLR4 主要識別 脂多醣 (Lipopolysaccharide, LPS)，這是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分。LPS 的脂質 A 部分是其生物活性部分。TLR4 通常需要與髓樣分化因子樣 2 (MD-2) 和淋巴毒素相關蛋白 (CD14) 協同作用來識別 LPS。
• 訊號通路: LPS 與 TLR4/MD-2/CD14 複合物結合後，TLR4 會發生二聚化，並招募接頭蛋白 MyD88 (髓樣分化因子相關 88)。MyD88 進一步招募和活化 IRAKs (IL-1 receptor-associated kinases) 和 TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6)。活化的 IRAKs/TRAF6 複合物最終激活 NF-$\kappa$B 和 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) 訊號通路。
• 簡述: LPS → TLR4/MD-2/CD14 → MyD88 → IRAKs/TRAF6 → NF-$\kappa$B 激活 及 MAPK 激活。

2. Toll-Like Receptor 3 (TLR3)

• 識別的 PAMPs: TLR3 主要識別 雙鏈 RNA (double-stranded RNA, dsRNA)，這是許多病毒複製過程中的中間產物，對宿主細胞具有警示作用。
• 訊號通路: dsRNA 與 TLR3 結合後，TLR3 會招募接頭蛋白 TRIF (Toll-interleukin 1 receptor domain-containing adapter inducing interferon-β)。TRIF 通過激活 IRFs (Interferon Regulatory Factors)，特別是 IRF3，來誘導 I 型干擾素 (Type I Interferons, IFN-I) 的產生，同時也可能激活 NF-$\kappa$B 通路。

好的，這是一題關於 B 細胞受體 (BCR) 和 T 細胞受體 (TCR) 的比較題，主要在考驗你對這兩種適應性免疫系統中關鍵細胞表面受體的結構、功能以及辨識抗原機制的理解。

3. BCR and TCR are B-cell and T-cell antigen receptors, respectively. Please compare and contrast the similarity and differences between these two receptors. (5分)

核心觀念：
BCR 和 TCR 是 B 細胞和 T 細胞用來辨識抗原的表面受體，它們在結構、抗原辨識方式、以及與細胞訊號傳遞的連結上，既有相似之處，也存在顯著的差異。理解這些異同，是掌握適應性免疫辨識機制的基礎。

解題過程：

本題要求比較 BCR 和 TCR 的相似點與差異點，我們可以從以下幾個面向來分析：

相似點 (Similarities)：

1. 抗原辨識功能 (Antigen Recognition Function):

   • 為什麼： BCR 和 TCR 的最主要功能都是作為細胞表面的受體，負責辨識特定的抗原分子，進而啟動細胞的活化和後續的免疫反應。這是它們作為適應性免疫系統關鍵角色的根本。
   • 說明： B 細胞上的 BCR 辨識的是未經處理的完整抗原（native antigen），可以是蛋白質、多醣體、脂質等。T 細胞上的 TCR 則主要辨識由抗原呈現細胞 (APC) 處理過的、與 MHC 分子結合的胜肽片段 (processed peptide antigen)。

2. 結構組成 (Structural Composition):

   • 為什麼： 雖然結構細節不同，但兩者都由多個胜肽鏈組成，並且都與細胞膜結合。
   • 說明：
     • BCR： 主要由一個免疫球蛋白 (Ig) 分子組成，通常是膜結合型的 IgM 或 IgD。這個 Ig 分子由兩條重鏈 (heavy chains) 和兩條輕鏈 (light chains) 構成。
     • TCR： 通常由一個 $\alpha$ 鏈 (alpha chain) 和一個 $\beta$ 鏈 (beta chain) 組成，形成一個異質二聚體 (heterodimer)。也有少數 TCR 由 $\gamma$ 鏈 (gamma chain) 和 $\delta$ 鏈 (delta chain) 組成。

3. 抗原結合區域的變異性 (Variability of Antigen-Binding Region):

   • 為什麼： 為了能夠辨識種類繁多的抗原，BCR 和 TCR 的抗原結合區域都具有高度的變異性，這是透過基因重組 (gene rearrangement) 和體細胞超突變 (somatic hypermutation) 等機制產生的。
   • 說明： BCR 的重鏈和輕鏈的變異區 (V region)，以及 TCR 的 $\alpha$ 鏈和 $\beta$ 鏈的變異區，都包含高度變異的胜肽序列，特別是在互補決定區 (Complementarity-Determining Regions, CDRs)，這些區域直接與抗原結合。

4. 與訊號傳遞分子的連結 (Association with Signaling Molecules):

   • 為什麼： 單純的抗原結合不足以啟動細胞活化，受體必須與細胞內的訊號傳遞分子偶聯，才能將抗原結合的訊息傳遞至細胞核，啟動下游反應。
   • 說明：
     • BCR： BCR 的 Ig 結構會與一個稱為 Ig$\alpha$/Ig$\beta$ (CD79a/CD79b) 的異質二聚體結合，這個二聚體含有 ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs)，在抗原結合後被磷酸化，啟動下游的訊號傳遞路徑（如 Syk 激酶）。
     • TCR： TCR 的 $\alpha$/$\beta$ 異質二聚體則與 CD3 複合體 (CD3 complex) 結合，CD3 複合體包含 $\gamma$, $\delta$, $\epsilon$ 鏈，同樣含有 ITAMs，在抗原結合後被磷酸化，啟動下游的訊號傳遞路徑（如 ZAP-70 激酶）。

差異點 (Differences)：

1. 辨識的抗原種類與形式 (Type and Form of Antigen Recognized):

   • 為什麼： 這是兩者最核心的差異，決定了它們在免疫反應中的角色。
   • 說明：
     • BCR： 可以辨識未經處理的完整抗原 (native antigens)，包括蛋白質、多醣體、脂質、核酸等。抗原可以直接與 BCR 的結合位點結合，不需要 APC 的處理。
     • TCR： 主要辨識經處理的胜肽片段 (processed peptide antigens)，這些胜肽片段必須與主要組織相容性複合體 (MHC) 分子結合後，才能被 TCR 辨識。TCR 無法辨識完整抗原，也無法直接辨識游離的胜肽。

2. 抗原呈現機制 (Antigen Presentation Mechanism):

   • 為什麼： 由於辨識的抗原形式不同，其呈現給受體的方式也截然不同。
   • 說明：
     • BCR： 抗原不需要經過 APC 處理，可以直接與 B 細胞表面的 BCR 結合。
     • TCR： 抗原必須經過 APC (如巨噬細胞、樹突狀細胞、B 細胞) 的處理，將抗原分解成胜肽，然後與 MHC 分子結合，呈現在 APC 的細胞表面，才能被 T 細胞的 TCR 辨識。MHC Class I 呈現給 CD8+ T 細胞，MHC Class II 呈現給 CD4+ T 細胞。