109 年 國立成功大學化學研究所《有機化學》

此題考驗親電加成反應的區域選擇性（Regioselectivity）與立體化學。DCI（Deuterium Chloride）是一種非對稱的鹵化氫，其加成反應遵循馬可尼可夫規則（Markovnikov's Rule），其中氘離子（D⁺）會加成到雙鍵上取代較多氫原子的碳原子，而氯離子（Cl⁻）則會加成到取代較少氫原子的碳原子。

首先，我們觀察目標產物。目標產物是一個鹵代烷，其中一個碳原子帶有氘（D），另一個碳原子帶有氯（Cl）。目標分子為：
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】

我們需要逆向思考，看哪一個烯烴在與 DCI 反應後，會得到這個產物。根據馬可尼可夫規則，D⁺ 會加成到較多氫的碳上，Cl⁻ 會加成到較少氫的碳上。在目標產物中，帶有 D 的碳原子有兩個氫原子（未標示），而帶有 Cl 的碳原子上只有一個氫原子（未標示）。這意味著在親電加成步驟中，D⁺ 加成到雙鍵的某個碳，Cl⁻ 加成到另一個碳。

我們來分析各個選項的烯烴結構：

I. 是一個環戊烯衍生物。
II. 是一個直鏈烯烴。
III. 是一個環己烯衍生物。
IV. 是一個環己烯衍生物。
V. 是一個環己烯衍生物。

我們將 DCI 的加成過程應用到每個烯烴上。
以目標產物為基準，我們可以推測 D 加成到 C1，Cl 加成到 C2。
目標產物中，帶有 D 的碳原子（假定為 C1）連接了兩個 CH₂ 和一個 CH。帶有 Cl 的碳原子（假定為 C2）連接了一個 CH₂ 和一個 CH。

我們需要找一個烯烴，在與 DCI 反應時，D⁺ 加成到 C1，Cl⁻ 加成到 C2，或者 D⁺ 加成到 C2，Cl⁻ 加成到 C1，最後能夠經過重排或以某種方式得到目標產物。然而，通常親電加成反應不會發生碳骨架重排，除非有特別的條件或結構。

我們假設反應是直接加成，沒有重排。
目標產物：
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】
其中，帶 D 的碳是 C1，帶 Cl 的碳是 C2。
C1 連接兩個 CH₂ 和一個 CH。
C2 連接一個 CH₂ 和一個 CH。

讓我們將 DCI 加成到每個烯烴上，並預測產物。

核心觀念

本題考查共軛二烯的 $1,2$-加成與 $1,4$-加成，以及後續氫鹵酸的 Markovnikov 加成。

• 共軛二烯與 HX 反應時，會先形成共振穩定的烯丙基碳正離子。
• 低溫通常偏向動力學產物 $1,2$-加成；高溫可達平衡，偏向熱力學上較穩定的 $1,4$-加成。
• 沒有過氧化物或自由基條件時，HBr 進行一般的 Markovnikov 加成。

解題方法

起始物為異戊二烯：

$$\mathrm{CH_2=C(CH_3)-CH=CH_2}$$

第一步加入 HCl。高溫下選擇 $1,4$-加成，形成較穩定、內部且較多取代的雙鍵：

$$\mathrm{CH_2=C(CH_3)-CH=CH_2} \xrightarrow[\text{高溫}]{\mathrm{HCl}} \mathrm{CH_3-C(CH_3)=CH-CH_2Cl}$$

接著對剩餘的雙鍵加入 HBr。氫加到靠近 $\mathrm{CH_2Cl}$ 的烯碳，使另一端形成三級碳正離子：

$$\mathrm{CH_3-C^+(CH_3)-CH_2-CH_2Cl}$$

最後由 $\mathrm{Br^-}$ 進攻碳正離子，得到：

$$\mathrm{CH_3-C(Br)(CH_3)-CH_2-CH_2Cl}$$

也可寫成：

此題考驗對芳香性的判斷。芳香性化合物必須滿足以下三個條件：

1. 具有環狀結構（Cyclic）。
2. 結構中所有原子都參與共軛 π 電子系統（Planar and conjugated）。
3. π 電子總數符合休克爾規則（Hückel's Rule），即 π 電子數為 $4n+2$，其中 $n$ 為非負整數（$n=0, 1, 2, ...$）。

我們逐一分析圖中的五個化合物：

化合物 I: 吡咯 (Pyrrole)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】

1. 環狀結構：是，五員環。
2. 平面共軛：是，五員環是平面的，且有四個碳原子和一個氮原子，共提供 4 個 $p$ 軌域參與共軛。氮原子上的孤對電子也參與共軛。總共有 4 個 $p$ 軌域來自碳原子（每個提供 1 個 π 電子）和 1 個 $p$ 軌域來自氮原子（提供 2 個 π 電子）。
3. 休克爾規則：總共有 4 個碳提供的 4 個 π 電子，加上氮原子提供的 2 個 π 電子，總共 $4 + 2 = 6$ 個 π 電子。$6 = 4n+2$，當 $n=1$。
   因此，吡咯是芳香性的。

化合物 II: 吡啶 (Pyridine)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】

1. 環狀結構：是，六員環。
2. 平面共軛：是，六員環是平面的，且有五個碳原子和一個氮原子，共提供 5 個 $p$ 軌域參與共軛。氮原子上的孤對電子不參與共軛，它位於一個 $sp^2$ 軌域中。每個碳原子提供 1 個 π 電子。
3. 休克爾規則：總共有 5 個碳提供的 5 個 π 電子，加上氮原子提供的 1 個 π 電子，總共 $5 + 1 = 6$ 個 π 電子。$6 = 4n+2$，當 $n=1$。
   因此，吡啶是芳香性的。

化合物 III: 呋喃 (Furan)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】

1. 環狀結構：是，五員環。
2. 平面共軛：是，五員環是平面的，且有四個碳原子和一個氧原子，共提供 4 個 $p$ 軌域參與共軛。

核心觀念

此題考察 $C-Br$ 鍵異裂（heterolysis）時生成的碳正離子穩定度。異裂速率主要取決於離去後碳正離子的穩定性：

$$\text{異裂速率} \propto \text{生成碳正離子的穩定度}$$

判斷碳正離子穩定度時，依序考慮：

1. 是否具有共振穩定；
2. 是否能形成芳香性；
3. 是否產生反芳香性；
4. 是否只是一般一級、二級或三級碳正離子。

解題方法

逐一假設圖中 $C-Br$ 鍵斷裂，觀察生成的碳正離子：

• 若能透過共振形成芳香性結構，異裂會大幅加快。
• 若形成 $4n$ 電子的環狀共軛碳正離子，會產生反芳香性，異裂受到抑制。
• 若只是一般烷基碳正離子，穩定度通常較低。

選項 V 中，$C-Br$ 鍵斷裂後，正電荷可與羰基及環內雙鍵共振，使環系形成具有 $6\pi$ 電子的芳香性共振結構，因此生成的碳正離子受到強烈穩定化，異裂最快。

選項分析

此題考驗紅外線光譜（IR spectrum）中羰基（C=O）伸縮振動頻率的影響因素。羰基的伸縮振動頻率主要與其鍵強度（Force constant）和連接在羰基上的原子或基團的質量有關。鍵強度越高，振動頻率越高；連接的原子質量越大，振動頻率越低。

對於羰基化合物，影響 C=O 伸縮振動頻率的主要因素是：

1. 共振效應 (Resonance)：如果羰基的孤對電子可以與羰基碳共振，會降低 C=O 鍵的鍵級，使其鍵強度減弱，從而降低振動頻率。
2. 電感效應 (Inductive effect)：連接在羰基碳上的吸電子基團會增加 C=O 鍵的極性，同時也會增加 C=O 鍵的鍵級（因為碳原子變得更「缺電子」，更傾向於與氧形成雙鍵），從而提高振動頻率。
3. 環張力 (Ring strain)：在環狀酮中，如果環的大小導致 C=O 鍵角發生扭曲，可能會影響鍵強度。

我們逐一分析各個化合物：

化合物 I: 醛 (Aldehyde) - 苯甲醛 (Benzaldehyde)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】
C=O 鍵連接了一個苯環和一個氫原子。苯環的共振效應會降低 C=O 鍵的鍵級，使其頻率降低。同時，氫原子是一個非常輕的原子，對頻率影響較小。

化合物 II: 酮 (Ketone) - 丙酮 (Acetone)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】
C=O 鍵連接了兩個甲基。羰基碳是飽和的，沒有直接的共振效應。酮的 C=O 伸縮振動頻率通常在 $1715 cm^{-1}$ 左右。

化合物 III: 醯胺 (Amide) - N,N-二甲基乙醯胺 (N,N-Dimethylacetamide)
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】
C=O 鍵連接了一個甲基和一個 N(CH₃)₂ 基團。氮原子上的孤對電子可以與羰基碳共振，形成 C=N 雙鍵和 O⁻。
R-C(=O)-NR'₂ ↔ R-C(O⁻)=NR'₂⁺
這種共振大大降低了 C=O 鍵的鍵級，使其鍵強度減弱，振動頻率顯著降低。

核心觀念

紅外光譜可藉由官能基的特徵吸收判斷結構：

• 伯胺 $-\mathrm{NH_2}$：在 $3500\sim3300\ \mathrm{cm^{-1}}$ 通常有兩個 N–H 伸縮吸收峰。
• 仲胺 $-\mathrm{NH}-$：通常只有一個 N–H 伸縮吸收峰。
• 醯胺：具有強烈的羰基 $\mathrm{C=O}$ 吸收，約在 $1690\sim1630\ \mathrm{cm^{-1}}$。
• 脂肪族 C–H：約在 $2960\sim2850\ \mathrm{cm^{-1}}$。

解題方法

由圖可觀察到：

1. $3500\sim3300\ \mathrm{cm^{-1}}$ 附近有兩個 N–H 吸收峰，表示分子含有 $-\mathrm{NH_2}$。
2. 約 $3000\ \mathrm{cm^{-1}}$ 附近有脂肪族 C–H 吸收。
3. $1700\ \mathrm{cm^{-1}}$ 左右沒有醯胺所應有的強烈 $\mathrm{C=O}$ 吸收。

因此，分子應為不含羰基的伯胺，符合結構 I。

選項分析

此題考驗核磁共振譜（NMR spectroscopy）中質子（¹H NMR）化學位移（Chemical shift）的影響因素。化學位移的大小與質子所處的電子環境有關。電子密度越高的環境，質子感受到的屏蔽效應（Shielding effect）越強，化學位移越小（向高場移動，δ值較小）；電子密度越低的環境，質子感受到的屏蔽效應越弱，去屏蔽效應（Deshielding effect）越強，化學位移越大（向低場移動，δ值較大）。

影響化學位移的主要因素包括：

1. 電負性 (Electronegativity)：與質子相連或相鄰的電負性較強的原子（如 O, N, halogen）會吸走質子周圍的電子密度，使其去屏蔽，導致化學位移增大。
2. 共振效應 (Resonance)：如果質子處於π電子系統（如雙鍵、苯環）的附近，π電子雲的環繞會產生一個感應磁場，這個磁場的方向與外加磁場相反或相同，取決於質子所處的位置。在苯環的平面外（高場區）的質子被屏蔽，化學位移較小；在苯環的平面上（低場區）的質子被去屏蔽，化學位移較大。
3. 誘導效應 (Inductive effect)：通過 sigma 鍵傳遞的電子效應。
4. 氫鍵 (Hydrogen bonding)：在醇、胺、羧酸等化合物中，質子參與氫鍵會使其周圍電子密度降低，去屏蔽效應增強，化學位移增大。

我們分析圖中各個質子的環境：
🖼️【此處有附圖，請對照原卷】

HA： HA 連接在一個氧原子（O）和一個溴原子（Br）之間。氧原子和溴原子都是電負性很強的原子，它們會吸走 HA 周圍的電子密度，使 HA 處於一個強烈的去屏蔽環境。HA 是一個 α-鹵代醚或 α-鹵代醇的質子。

此題考驗利用質譜（Mass spectrometry）中 M⁺ 和 M+1 峰的相對強度來估算分子中碳原子數的方法。

質譜中，M⁺ 峰代表分子離子峰，其強度通常設定為 100%。
M+1 峰是由於分子中存在 ${ }^{13}C$ 同位素而產生的。 ${ }^{13}C$ 的自然豐度約為 1.1%。
對於一個分子，如果含有 $n$ 個碳原子，則產生 M+1 峰的機率約為 $n \times 1.1\%$。
因此，M+1 峰的相對強度與 M⁺ 峰的相對強度之比，約等於 $n \times 1.1\%$。

數學公式為：

核心觀念

在寬頻去偶合的 $^{13}\mathrm{C}$-NMR 中，化學環境相同且可由對稱性互相對應的碳，只產生一個訊號。依圖，分子可表示為：

$$(\mathrm{CH_3})_2\mathrm{CH}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH_2}-\mathrm{C_6H_5}$$

解題方法

逐一分類各組碳：

1. 異丙基上的兩個 $\mathrm{CH_3}$ 由對稱性互相等價，產生 $1$ 組訊號。
2. 異丙基上的 $\mathrm{CH}$ 為另一種碳環境，產生 $1$ 組訊號。
3. 雙鍵兩端的兩個烯碳，因兩側取代基不同，彼此不等價，產生 $2$ 組訊號。
4. 苄位的 $\mathrm{CH_2}$ 產生 $1$ 組訊號。
5. 單取代苯環具有對稱性：
   • 與側鏈直接相連的 ipso 碳：$1$ 組
   • 兩個 ortho 碳互等價：$1$ 組
   • 兩個 meta 碳互等價：$1$ 組

核心觀念

本題考查三類有機金屬試劑的親核性與反應性比較：

• 有機鋰試劑：$RLi$
• 格氏試劑：$RMgBr$
• 有機銅鋰試劑（Gilman reagent）：$R_2CuLi$

題目中的三種試劑分別為：

$$\mathrm{CH_3CH_2Li}$$ $$\mathrm{CH_3CH_2MgBr}$$ $$\mathrm{(CH_3CH_2)_2CuLi}$$

一般反應性順序為：

$$RLi > RMgX > R_2CuLi$$

其中 $RLi$ 的碳—金屬鍵極具離子性，使碳端帶有很強的負電性，因此親核性與鹼性最高。格氏試劑的反應性次之；有機銅鋰試劑中的有機基團與銅形成較具共價性的鍵，且銅為較柔軟、較不活潑的金屬中心，因此反應性最低。

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解題方法

判斷有機金屬試劑反應性時，主要比較碳端的負電性與碳—金屬鍵的極性。

1. 有機鋰試劑

在乙基鋰中，鋰的電負度低，碳與鋰之間的鍵高度極化：

$$\mathrm{CH_3CH_2^{\delta -}-Li^{\delta +}}$$

因此乙基碳具有很強的親核性，也具有很強的鹼性。乙基鋰能迅速進行羰基加成、質子轉移及金屬交換反應。

2. 格氏試劑

格氏試劑可表示為：

$$\mathrm{CH_3CH_2^{\delta -}-MgBr^{\delta +}}$$

碳端同樣具有負電性，但相較於有機鋰試劑，碳—鎂鍵的極化程度與有效親核性較低，因此反應性通常低於有機鋰試劑。

3. 有機銅鋰試劑

Gilman 試劑可表示為：

$$\mathrm{(CH_3CH_2)_2CuLi}$$

有機銅鋰試劑屬於較柔軟、較溫和的親核試劑。它不像有機鋰或格氏試劑那樣強鹼，因此不易直接對所有親電中心快速反應，但具有良好的選擇性。例如，它可與酰氯進行共軛加成或形成酮，而較少發生過度加成。

因此三者的反應性順序為：

$$\mathrm{CH_3CH_2Li > CH_3CH_2MgBr > (CH_3CH_2)_2CuLi}$$

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選項分析

A. $\mathrm{(CH_3CH_2)_2CuLi > CH_3CH_2MgBr > CH_3CH_2Li}$

錯誤。

此選項將有機銅鋰試劑列為反應性最高，並將有機鋰試劑列為最低，與實際的碳端負電性及試劑特性相反。

正確關係應為：

核心觀念

本題考查二級醇的立體化學轉化、親核取代反應（$S_N2$）之立體構型變化，以及腈基（nitrile）的合成與還原反應：

1. 醇的鹵化反應（$\text{PBr}_3$）：二級醇與三溴化磷反應時，先形成亞磷酸酯離子中間體（優良脫離基），隨後由溴離子（$\text{Br}^-$）進行背面攻擊（$S_N2$ 機構），導致掌性中心構型翻轉（inversion of configuration）。
2. 氰化反應（$\text{NaCN}$）：氰根離子（$\text{CN}^-$）為強親核試劑，與二級鹵烷進行第二次 $S_N2$ 取代反應，脫離溴離子，使掌性中心再次發生構型翻轉，且碳鏈骨架增加一個碳原子（生成腈基 $-\text{C}\equiv\text{N}$）。
3. 連續兩次 $S_N2$ 的淨立體化學結果：翻轉兩次即為淨保留（net retention）。
4. 腈基還原為一級胺（$\text{LiAlH}_4$）：四氫鋁鋰可將腈基（$-\text{C}\equiv\text{N}$）完全還原為一級胺（$-\text{CH}_2-\text{NH}_2$），該還原過程不影響相鄰掌性中心的立體組態。

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解題方法

依序追蹤反應機構與立體化學的變化：

1. 第一步：$\text{PBr}_3$ 鹵化（第一次 $S_N2$，構型翻轉）
   起始物為 $(1\text{-(cyclopentyl)ethanol})$ 的對映異構物，其掌性中心上的羥基（$-\text{OH}$）以虛線（dashed wedge）表示。

   • 羥基之氧原子親核進攻 $\text{PBr}_3$ 脫去一個溴離子，形成優良脫離基 $-\text{OPBr}_2$。
   • 解離出的 $\text{Br}^-$ 從背面攻擊該二級碳，發生 $S_N2$ 取代反應，脫去 $-\text{OPBr}_2$。
   • 此步驟產生構型翻轉（inversion），產物為實線楔形（solid wedge）的溴烷中間體。

2. 第二步：$\text{NaCN}$ 親核取代（第二次 $S_N2$，構型再次翻轉）

   • 氰根離子（$\text{CN}^-$）親核進攻帶有溴原子的碳中心，再度發生背面進攻之 $S_N2$ 反應，踢除 $\text{Br}^-$。
   • 再次翻轉（實線楔形轉為虛線），使氰基（$-\text{C}\equiv\text{N}$）重新回到**虛線（dashed bond）**位置。
   • 此時碳骨架在原本的甲基旁引入了一個新的碳原子：$-\text{CH}(\text{CH}_3)-\text{C}\equiv\text{N}$。

3. 第三與第四步：$\text{LiAlH}_4$ 還原與 $\text{CH}_3\text{OH}$ 淬滅（維持立體組態）

核心觀念

本題考兩個反應：

1. $\alpha,\beta$-不飽和酮的 Michael 共軛加成（1,4-加成）
2. Clemmensen 還原：$\mathrm{Zn/Hg,\ HCl}$ 將酮羰基 $\mathrm{C=O}$ 還原為亞甲基 $\mathrm{-CH_2-}$。

解題方法

圖中起始物為環戊-2-烯-1-酮。第一步中，$\mathrm{CH_3O^-}$ 進攻烯酮的 $\beta$-碳，發生 1,4-加成：

$$\text{環戊-2-烯-1-酮} \xrightarrow{\mathrm{NaOCH_3/CH_3OH}} \text{3-甲氧基環戊酮}$$

此步驟的結果是：

• $\mathrm{-OCH_3}$ 加到原本雙鍵的 $\beta$-碳。
• 原本的 $\mathrm{C=C}$ 變成單鍵。
• 羰基 $\mathrm{C=O}$ 仍然保留。

第二步：

$$\mathrm{C=O} \xrightarrow{\mathrm{Zn/Hg,\ HCl}} \mathrm{-CH_2-}$$

核心觀念

本題考查醇轉成良好離去基後的 E2 消去反應，以及反式共平面排列所決定的烯烴立體化學。

• $\mathrm{TsCl}$ 將 $\mathrm{-OH}$ 轉成 $\mathrm{-OTs}$，反應發生在氧上，原本帶有 $\mathrm{OH}$ 的碳不發生構型反轉。
• $\mathrm{(CH_3)_3CONa}$ 是體積大的強鹼，促進 E2 消去。
• E2 要求離去基與被移除的 $\beta$-氫呈反式共平面，即兩者的二面角為 $180^\circ$。

解題方法

1. 確認碳骨架與可消去的氫

將左側基團簡記為：

$$R=\mathrm{c\!-\!C_5H_9-C(CH_3)_2-}$$

原圖的主鏈可寫成：

$$\mathrm{R-CH(OH)-CH(CH_3)-CH_2CH_2CH_3}$$

帶有 $\mathrm{OH}$ 的碳是 $\alpha$-碳；它右側相鄰的碳是 $\mathrm{CH(CH_3)}$，具有一個 $\beta$-氫。左側相鄰碳則連接環戊基、兩個甲基及 $\alpha$-碳，沒有氫。

因此，消去只能發生在帶有 $\mathrm{OTs}$ 的碳與右側 $\mathrm{CH(CH_3)}$ 之間：

$$\mathrm{R-CH(OTs)-CH(CH_3)-CH_2CH_2CH_3} \xrightarrow{\mathrm{NaO^{t}Bu}} \mathrm{R-CH=C(CH_3)-CH_2CH_2CH_3}$$

2. 依原圖立體配置決定雙鍵幾何構型

原圖中，$\mathrm{OH}$ 是實楔線，右側 $\mathrm{CH_3}$ 是虛楔線。將 $\mathrm{OH}$ 轉成 $\mathrm{OTs}$ 後，保留這個立體配置。

沿 $\alpha$-碳指向右側 $\beta$-碳畫 Newman 投影，再旋轉單鍵，使前方的 $\mathrm{OTs}$ 與後方唯一的 $\beta$-氫呈反式共平面。符合原圖構型的一種排列如下：

核心觀念

本題考查過量氫化鋁鋰（$\mathrm{LiAlH_4}$）對酯與醯胺的還原反應。

依圖，反應物可表示為：

$$\mathrm{MeO-C(=O)-CH_2-C(=O)-NHMe}$$

$\mathrm{LiAlH_4}$ 的還原規則為：

$$\mathrm{RCOOR'} \xrightarrow[\text{過量}]{\mathrm{LiAlH_4}} \mathrm{RCH_2OH+R'OH}$$ $$\mathrm{RCONHR'} \xrightarrow{\mathrm{LiAlH_4}} \mathrm{RCH_2NHR'}$$

因此：

• 左側酯基 $\mathrm{MeO-C(=O)-}$ 還原成 $\mathrm{HOCH_2-}$，甲氧基離去後形成甲醇。
• 右側醯胺基 $\mathrm{-C(=O)-NHMe}$ 還原成 $\mathrm{-CH_2-NHMe}$。
• 最後經 $\mathrm{H_3O^+}$ 酸性處理，將鋁鹽中的烷氧基質子化為羥基。

所得主要產物為：

$$\mathrm{HOCH_2-CH_2-CH_2-NHCH_3}$$

選項分析

核心觀念

本題考查：

• 對映異構物的旋光方向相反、旋光度大小相等。
• 混合物的觀測比旋光度與對映體組成的關係。
• 對映體過量百分比（enantiomeric excess, ee）的計算。

已知純的 $(S)$-phenylalanine 比旋光度為 $+70^\circ$，因此純的 $(R)$-phenylalanine 比旋光度為 $-70^\circ$。

若混合物中 $(S)$ 與 $(R)$ 的比例分別為 $s$ 與 $r$，則：

$$s+r=1$$

混合物的比旋光度為兩者加權平均：

$$[\alpha]_{\text{mixture}} =s(+70^\circ)+r(-70^\circ) =70^\circ(s-r)$$

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解題方法

題目給混合物的比旋光度為 $+7.0^\circ$，代入公式：

$$7.0^\circ=70^\circ(s-r)$$

因此：

$$s-r=\frac{7.0}{70}=0.10$$

這表示 $(S)$ 對映體比 $(R)$ 對映體多出 $10\%$，也就是：

$$ee=10\%$$

聯立：

$$s+r=1$$ $$s-r=0.10$$

兩式相加：

$$2s=1.10$$ $$s=0.55$$

所以：

$$s=55\%$$

再由 $s+r=1$：

$$r=1-0.55=0.45$$

因此混合物組成為：

• $(S)$-phenylalanine：$55\%$
• $(R)$-phenylalanine：$45\%$

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選項分析

核心觀念

本題考查鈀催化的 aza-Wacker 氧化環化：分子內的胺基與烯烴反應，形成新的碳氮鍵；接著經氧化與脫水芳香化，生成喹啉環。Pd(OAc)₂ 為鈀催化劑，CuCl₂ 與 O₂ 協助氧化還原循環。

解題方法

依原圖，芳環上有一組鄰位取代基：一側是 NH₂，另一側連接 −CH(OH)−CH₂−CH=CH₂；反應條件為 Pd(OAc)₂、CuCl₂、O₂、MeOH。圖中沒有楔形鍵或虛線鍵。

核心觀念

本題考硝基甲烷的硝基醇反應（Henry reaction，也稱硝基醇縮合）。乙氧基鈉使硝基甲烷去質子化，形成可由碳端進攻醛的硝基負離子（nitronate）；碳碳鍵形成後，醛氧轉成烷氧負離子，再經質子化得到硝基醇。

解題方法

圖中受質是環戊基端接 $-\mathrm{CH_2CH_2CHO}$ 的醛，試劑為 $\mathrm{CH_3NO_2}$ 與 $\mathrm{NaOEt}$。先找出醛的羰基碳，再判斷硝基甲烷去質子化後由哪個原子進攻。

硝基甲烷的 $\alpha$-氫具酸性，受到乙氧基鈉作用後形成硝基負離子。其碳端進攻醛的羰基碳，羰基 $\pi$ 電子移至氧原子，形成新的碳碳鍵與烷氧負離子。烷氧負離子質子化後，產物為：

$$\mathrm{C_5H_9CH_2CH_2CH(OH)CH_2NO_2}$$

核心觀念

本題考強鹼引發的 1,2-苯并異噁唑環轉化。NaH 使酯基 α 位去質子化後，底物進行環收縮，生成 2H-氮丙啶（2H-azirine）衍生物；後續水處理則將酚氧負離子質子化。文獻報導，α-單取代的 1,2-苯并異噁唑-3-乙酸酯可在強鹼作用下轉化為 2H-氮丙啶。(Ueda 等人，RSC 論文)

解題方法

圖中底物是苯并異噁唑環的 3 位連接 $\mathrm{CH(R)CO_2Me}$；試劑依序為 $\mathrm{NaH/DMF}$、$\mathrm{H_2O}$。NaH 先移除酯基 α 位的氫，形成穩定的碳負離子／烯醇負離子；

核心觀念

本題考查強鹼液氨條件下的苯炔反應，以及腈基 $\alpha$ 位去質子化後的分子內捕捉。$\mathrm{KNH_2}$ 可使芳香族氯化物消去 $\mathrm{Cl^-}$ 與鄰位氫，形成苯炔；腈基旁的氫也可被強鹼移除，產生碳負離子。

解題方法

圖中底物是氯與氰乙基位於鄰位的芳香環，側鏈為 $\mathrm{Ar{-}CH_2{-}CH_2{-}CN}$；試劑為 $\mathrm{KNH_2}$、液態 $\mathrm{NH_3}$，沒有標示楔形或虛線鍵。

核心觀念

本題考的是胺氧化物的熱分解，也就是 Cope 消去反應。胺氧化物受熱時，β-碳上的氫與氧原子以同面、近共平面的排列進行消去，形成烯烴，並生成羥胺副產物。反應通常傾向形成取代較少的烯烴，具有 Hofmann 消去的區域選擇性。

解題方法

圖中底物是環己烷椅式構形；同一個環碳連著甲基與帶有氧負離子的二甲基胺基（三級胺氧化物），反應條件為加熱。判斷時，逐一看 α-碳相鄰的 β-碳，並比較消去後的烯烴取代程度。

核心觀念

本題考 Reimer–Tiemann 反應：酚在氯仿與氫氧化鈉作用下，主要在芳環的鄰位引入甲醯基，生成水楊醛。

解題方法

圖中反應物是未取代苯酚，羥基連在苯環上；試劑為 $\mathrm{CHCl_3}$、$\mathrm{NaOH}$，圖中沒有其他取代基或立體化學資訊。

氫氧化鈉使苯酚形成酚氧負離子，氯仿在鹼性條件下產生二氯卡賓 $\mathrm{:CCl_2}$。酚氧負離子活化芳環，甲醯基前驅物主要在羥基的鄰位接上；後續水解形成醛基。

核心觀念

本題考自由基鏈反應，以及 β-pinene 中張力四員環的自由基開環重排。加熱使過氧化二叔丁基均裂，產生自由基；四氯化碳可提供氯原子，也會形成三氯甲基自由基 $\mathrm{\cdot CCl_3}$。

解題方法

圖中底物是 β-pinene，具有外環雙鍵、偕二甲基，以及含張力四員環的雙環骨架；圖上沒有標示楔形或虛線鍵。反應條件為 $\mathrm{CCl_4}$、過氧化二叔丁基及加熱，因此從自由基加成與四員環開環重排判斷。

首先，$\mathrm{\cdot CCl_3}$ 加到外環雙鍵的末端碳，形成 $\mathrm{-CH_2CCl_3}$ 取代基，並在另一端留下碳自由基。接著，該自由基中間體發生張力釋放的四員環開環重排，將雙環骨架轉成六員環，並形成環內雙鍵。

核心觀念

本題考 Diels–Alder 反應的立體專一性與 endo 選擇性。共軛二烯與烯烴親雙烯體進行協同的 $[4+2]$ 環加成，形成兩個新的 $\sigma$ 鍵及一個新的 $\pi$ 鍵。親雙烯體原有的順反立體化學會保留在產物中；環戊二烯的反應則主要生成 endo 加成物。

解題方法

圖中二烯是環戊二烯，親雙烯體是順式二甲基丁烯二酸酯：雙鍵兩端的 $CO_2CH_3$ 位於同一側。環加成後形成降冰片烯骨架，兩個酯基仍位於同一面；主要產物採 endo 取向，亦即兩個酯基朝向新形成的橋。

產物判定

核心觀念

本題考查 Oppenauer 氧化：鋁異丙醇鹽 $\mathrm{Al(Oi\text{-}Pr)_3}$ 與丙酮作為氫受體，將一級醇氧化成醛。反應轉移的是醇羥基所在碳上的氫；碳碳雙鍵不參與反應。

解題方法

圖中底物為 $\mathrm{CH_2{=}CHCH_2C(CH_3){=}CHCH_2OH}$，具有一個末端雙鍵、一個內部雙鍵，以及末端的一級醇；內部雙鍵為 $E$ 構型。先找出帶有 $\mathrm{-CH_2OH}$ 的碳，將其氧化為醛基 $\mathrm{-CHO}$，並保留兩個碳碳雙鍵。

反應可概括為：

$$\mathrm{RCH_2OH + (CH_3)_2C{=}O \xrightarrow{Al(Oi\text{-}Pr)_3} RCHO + (CH_3)_2CHOH}$$

核心觀念

此題考查末端炔的去質子化與炔負離子的碳烷基化。末端炔先被強鹼去質子化，形成具親核性的炔負離子，再與一級烷基鹵化物進行 $S_\mathrm{N}2$ 反應，延長碳鏈。

解題方法

圖中起始物是帶有末端烯烴與末端炔的碳鏈；學生提出以 $BrCH_2CH_2OH$ 作為親電子試劑，試圖把 $-CH_2CH_2OH$ 接到炔端。

合成陷阱在於：$BrCH_2CH_2OH$ 上的醇羥基有酸性氫。炔負離子的共軛酸（末端炔）$pK_a$ 約為 $25$，醇的 $pK_a$ 約為 $16$，因此炔負離子會優先從醇羥基取走質子，而不是進行預期的碳烷基化：

$$R-C{\equiv}C^- + HOCH_2CH_2Br \longrightarrow R-C{\equiv}CH + ^-OCH_2CH_2Br$$

這會消耗炔負離子；生成的烷氧負離子也可能分子內取代溴離子，形成環氧乙烷。

替代親電子試劑與反應

核心觀念

本題考的是 Stork 烯胺反應：酮與二級胺形成烯胺後，烯胺的 α-碳對 α,β-不飽和羰基化合物進行 1,4-共軛加成（Michael 加成）；最後以酸性水解移除胺，恢復羰基。

解題方法

圖中的起始物是羰基兩側各有三個碳的對稱酮 4-庚酮；胺試劑是吡咯烷，第二個試劑是丙烯醛 $\mathrm{CH_2=CHCHO}$，最後以 $\mathrm{H_3O^+}$ 水解。解題時先形成烯胺，再判斷烯胺的 α-碳與丙烯醛的 β-碳形成新鍵。

反應機構

1. 形成烯胺
   在微酸條件下，吡咯烷進攻 4-庚酮的羰基碳，經質子轉移與脫水形成亞胺鎓離子。接著移除 α-氫，形成烯胺。其結構可寫為：

   $\mathrm{CH_3CH_2CH_2C(N\text{-吡咯烷})=CHCH_2CH_3}$

核心觀念

這題考查 β-酮酯的活性亞甲基形成烯醇負離子、異氰酸酯的親核加成，以及分子內 $S_\mathrm{N}2$ 關環。異氰酸苯酯為 $\mathrm{Ph{-}N{=}C{=}O}$；其中心碳可接受親核攻擊，氧原子則可成為環中的醚氧。

解題方法

圖中起始物為 $\mathrm{CH_3CH(Br)C(=O)CH_2CO_2Et}$，與異氰酸苯酯在三乙胺作用下反應。產物的五員環保留了原酮羰基；原本帶溴的碳成為環上的甲基取代碳，而異氰酸苯酯提供環氧、帶 $\mathrm{NHPh}$ 的碳及氮。

1. **形成碳烯醇負離子並加成異氰酸酯：**三乙胺移走酮羰基與酯基之間活性亞甲基的一個氫，形成烯醇負離子。該碳進攻異氰酸苯酯的中心碳，$\mathrm{C{=}O}$ π 電子移向氧，形成新的碳—碳鍵及氧負離子中間體。

核心觀念

本題考查烯烴的逆合成拆解與Wittig 烯化反應。將目標雙鍵拆成酮的羰基碳與膦葉立德的碳，再由丙醛分別製備兩部分。非穩定化烷基膦葉立德在適當條件下可偏向生成 $Z$-烯烴；酮的選擇性會受試劑與反應條件影響，因此須採用 $Z$-選擇性條件並分離目標異構物。Wittig 烯化反應的試劑選擇性研究

解題方法

原圖目標是九碳烯烴：雙鍵左側碳連接乙基與正丙基，右側碳連接乙基與氫。依 CIP 優先序，左側正丙基優先於乙基，右側乙基優先於氫；兩個高優先序基團在圖中位於雙鍵同側，因此目標是 $(Z)$-4-乙基庚-3-烯。

逆合成時，將雙鍵在左右兩碳之間拆開：

• 左側的雙鍵碳來自 己-3-酮（3-己酮），其羰基碳原本已連接乙基與正丙基。
• 右側的雙鍵碳來自膦葉立德 $\mathrm{Ph_3P{=}CHCH_2CH_3}$，形成後帶有氫與乙基。

第一步：由丙醛製備己-3-酮

取一份丙醛還原為 1-丙醇，再轉為 1-溴丙烷，製備正丙基格氏試劑：

$$\mathrm{CH_3CH_2CHO \longrightarrow CH_3CH_2CH_2OH \longrightarrow CH_3CH_2CH_2Br \longrightarrow CH_3CH_2CH_2MgBr}$$

另取一份丙醛作為羰基受體，與正丙基格氏試劑反應，經酸性處理得到己-3-醇；再氧化成己-3-酮：