112 年 國立成功大學藥理學研究所《藥理學》

Vinca 類生物鹼（Vinca alkaloids），如長春花鹼（Vincristine）和長春新鹼（Vinblastine），是臨床上常用的抗癌藥物。它們的作用機制是抑制微管蛋白（tubulin）的聚合，阻止微管（microtubules）的形成。微管在細胞分裂過程中扮演著關鍵角色，負責染色體的移動。

非腎上腺素、非膽鹼能（NANC）神經傳導在腸道平滑肌的鬆弛中起著重要作用。在 NANC 傳導中，最主要的協同神經傳導物質是一氧化氮（Nitric Oxide, NO）。

Furosemide 是一種強效的袢利尿劑（loop diuretic），其主要作用部位在腎臟的亨利氏袢（Loop of Henle）的粗升支（thick ascending limb）。它通過抑制該部位的 Na$^{+}$-K$^{+}$-2Cl$^{-}$ 協同轉運體（cotransporter） 來發揮作用。

這個轉運體負責將鈉離子（Na$^{+}$）、鉀離子（K$^{+}$）和氯離子（Cl$^{-}$）從腎小管腔內重吸收回腎小管細胞。

核心觀念

本題考查組織中的組織胺（histamine）作用與其受體亞型的對應關係：

• H₁ 受體：主要造成血管內皮細胞釋放 EDRF（現稱 nitric oxide, NO）、血管通透性增加、支氣管平滑肌收縮。
• H₂ 受體：主要造成血管平滑肌直接舒張、胃酸分泌增加，以及部分心臟刺激作用。
• H₃ 受體：主要位於中樞及周邊神經末梢，作為突觸前自體受體，抑制神經傳遞物質釋放。
• H₄ 受體：主要與免疫及發炎細胞相關。

因此，本題要找的是「不是由 H₁ 受體媒介」的組織胺作用。

解題方法

先將各選項的生理作用，與典型組織胺受體作用配對：

1. 由血管內皮釋放 EDRF，屬於典型 H₁ 受體作用。
2. 組織胺直接作用於血管平滑肌，使其舒張，屬於 H₂ 受體作用。
3. 支氣管收縮，屬於典型 H₁ 受體作用。
4. 腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，主要由 H₁ 受體媒介。

故唯一不是 H₁ 受體媒介的是血管平滑肌的直接舒張作用。

選項分析

(A) Release of EDRF from vascular endothelium resulting in vasodilatation

錯誤。組織胺作用於血管內皮細胞上的 H₁ 受體，使內皮細胞產生並釋放 EDRF，主要即為一氧化氮（NO）。NO 擴散至鄰近血管平滑肌，活化 guanylyl cyclase，使細胞內 $cGMP$ 增加，進而造成血管舒張。

其作用鏈可表示為：

因此，此作用是 H₁ 受體媒介。

(B) Direct action on vascular smooth muscle causing vasodilatation

非類固醇抗消炎藥（NSAIDs）的主要作用機制是抑制環氧化酶（Cyclooxygenase, COX），從而減少前列腺素（prostaglandins）的生成。前列腺素在引起發炎、疼痛和發燒的過程中起著關鍵作用。

• (A) Piroxicam, (B) Ibuprofen, (D) Celecoxib 都是典型的 NSAIDs，它們都具有顯著的抗發炎、鎮痛和退燒作用。

巨紅血球性貧血（Megaloblastic anemia）是一種由於 DNA 合成異常導致的貧血。這種異常通常是由於維生素 B$_{12}$ 或葉酸（folic acid）的缺乏引起的。這兩種維生素都是 DNA 合成過程中必需的輔酶。

• 維生素 B$_{12}$ 和 葉酸 在 DNA 合成中都參與嘌呤和嘧啶的合成，以及單碳單元的轉運。它們的缺乏都會導致 DNA 合成受阻，細胞核發育遲緩，細胞體積增大，形成巨紅血球。

Dextromethorphan 是一種常見的止咳藥（antitussive）。它的作用機制是通過抑制腦幹的咳嗽中樞來減輕咳嗽反射。它是一種非鴉片類的中樞性鎮咳劑。

血管張力素 II（Angiotensin II）是一種強效的血管收縮劑，通過多種機制升高血壓。

• (A) Direct vasoconstriction（直接血管收縮）： 血管張力素 II 直接作用於全身小動脈的平滑肌上的 AT$_{1}$ 受體，引起強烈的血管收縮，從而增加周邊血管阻力，升高血壓。

核心觀念

Theophylline（茶鹼）是 methylxanthine 類支氣管擴張劑，主要藉由：

1. 抑制 phosphodiesterase（PDE），減少 cAMP 分解，使細胞內 cAMP 濃度上升。
2. 拮抗 adenosine receptor，降低腺苷引起的支氣管收縮及其他作用。

茶鹼的治療窗狹窄，血中濃度過高容易產生噁心、嘔吐、心搏過速、心律不整、失眠、顫抖，嚴重時可導致癲癇發作。因此，隨著吸入型支氣管擴張劑及吸入型 corticosteroid 的發展，茶鹼在氣喘治療中的使用已明顯減少。

解題方法

本題可從三個藥理學判斷點切入：

• 年齡對茶鹼半衰期的影響。
• 茶鹼治療窗是否狹窄。
• 茶鹼對 cAMP 的作用是增加生成，或抑制分解。
• 抽菸是否會誘導茶鹼代謝。

其中最直接的判斷是：茶鹼具有狹窄安全範圍，且因安全性與藥物交互作用問題，在氣喘治療中的地位下降。因此正確答案為 (B)。

選項分析

(A) Its plasma half-life is longer in children than that in adults

錯誤。一般而言，兒童對茶鹼的肝臟代謝及清除速度較快，因此茶鹼半衰期通常比成人短，常需較高的體重校正劑量或較頻繁給藥。

半衰期與清除率的關係為：

當兒童的清除率 $CL$ 相對較高時，半衰期 $t_{1/2}$ 會縮短。新生兒因肝臟代謝酵素尚未成熟，屬於特殊情況，不能套用一般兒童的情形；本題所指的一般兒童，半衰期並非較成人長。

(B) Its use in asthma has declined because of narrow safety margin

正確。茶鹼的治療濃度與毒性濃度相當接近，治療窗狹窄，臨床上通常需注意血中濃度。濃度過低可能無法達到有效支氣管擴張，濃度過高則容易出現胃腸道症狀、中樞神經刺激、心律不整及癲癇發作。

河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）是一種強效的神經毒素，它能夠阻斷神經傳導。其主要作用機制是選擇性地阻斷神經細胞膜上的電壓門控鈉離子通道（voltage-gated Na$^{+}$ channels）。

鈉離子通道的開放是動作電位產生和傳導的關鍵。當神經細胞受到刺激時，鈉離子通道開放，大量鈉離子內流，導致細胞膜去極化，產生動作電位。河豚毒素能夠與鈉離子通道的細胞外結合位點結合，阻止鈉離子進入細胞，從而抑制動作電位的產生和傳導，導致神經麻痺。

神經肌肉阻斷劑（Neuromuscular blocking drugs），如 tubocurarine、pancuronium 等，主要用於麻醉手術中，以放鬆骨骼肌。它們之所以沒有中樞神經系統的作用，是因為：

• (A) They cannot ionize at the brain pH: 許多藥物在中性 pH 下會離子化，離子化的藥物難以穿過細胞膜。然而，神經肌肉阻斷劑雖然是季銨鹽類，帶正電，但其無法穿過血腦屏障是主要原因，而不是因為它們在腦 pH 下離子化。

巴比妥類藥物（Barbiturates）是一類中樞神經系統抑制劑，廣泛用於鎮靜、催眠、抗焦慮和抗癲癇。

• (A) Antianxiety（抗焦慮）： 許多巴比妥類藥物，如苯巴比妥（phenobarbital），具有顯著的抗焦慮作用，尤其是在較低劑量時。
• (B) Anticonvulsant（抗癲癇）： 巴比妥類藥物是重要的抗癲癇藥物，例如苯巴比妥常用於治療癲癇。

核心觀念

GABA$_B$ 受體是 γ-胺基丁酸（GABA）的代謝型受體，屬於 G protein-coupled receptor（GPCR），主要偶聯抑制型 G protein：Gi/o。

其主要作用包括：

• 抑制腺苷酸環化酶，使細胞內 $cAMP$ 下降。
• 開啟 G protein-regulated inwardly rectifying K$^+$ channel（GIRK），造成 K$^+$ 外流與神經元過極化。
• 關閉電壓依賴型 Ca$^{2+}$ channel，降低神經傳遞物質釋放。
• 產生慢性、較持久的突觸前或突觸後抑制。

解題方法

判斷本題可從三個方向切入：

1. GABA$_B$ 是代謝型 GPCR，不是離子通道型受體。
2. 它主要與 Gi/o 偶聯，因此抑制 adenylate cyclase：
   $\text{Gi/o activation} \longrightarrow \downarrow \text{adenylate cyclase} \longrightarrow \downarrow cAMP$
3. 藥理學上，bicuculline 主要拮抗 GABA$_A$ 受體，不能阻斷 GABA$_B$ 受體。

因此，能描述 GABA$_B$ 受體調節細胞內 $cAMP$，以及不受 bicuculline 阻斷的選項，均為正確敘述。

選項分析

(A) Regulates intracellular cAMP

正確。

GABA$_B$ 受體活化後，透過 Gi/o 蛋白抑制 adenylate cyclase，使 ATP 轉換成 $cAMP$ 的速率下降，導致細胞內 $cAMP$ 濃度降低。因此 GABA$_B$ 受體確實能調節細胞內 $cAMP$。

血管張力素轉化酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEIs）是治療充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF）的一線藥物。

• (A) They used as adjuncts in resistant cases: 雖然 ACEIs 可以作為輔助治療，但它們通常不是僅用於頑固性病例。
• (B) They are used when diuretics fail: 利尿劑通常與 ACEIs 同時使用，或者在 ACEIs 之後使用，而不是在利尿劑失效後才使用 ACEIs。

這道題目詢問的是哪種藥物具有較弱的肌肉鬆弛效果。這四種藥物都是全身麻醉藥。

• (A) Halothane, (B) Ether, (C) Isoflurane 都是揮發性全身麻醉藥，它們都具有顯著的骨骼肌鬆弛作用，這對於手術至關重要。它們的肌肉鬆弛強度是相對較強的。

核心觀念

本題考查乙醇（ethanol）對中樞神經系統與行為的急性作用，以及長期飲酒後停酒所造成的戒斷現象。

乙醇急性作用主要包括：

• 增強 $GABA_A$ 受體抑制作用，產生鎮靜、協調能力下降及抗痙攣作用。
• 抑制 NMDA 受體，進一步降低中樞神經興奮性。
• 高濃度時會造成意識抑制、呼吸抑制及昏迷。
• 慢性飲酒時，中樞神經會產生代償性興奮；突然停酒後，容易出現焦慮、顫抖、幻覺及癲癇發作。

因此，乙醇可呈現「急性攝取時抗痙攣，停酒戒斷時降低癲癇發作閾值」的典型雙相現象。

解題方法

判斷各選項是否符合乙醇的經典藥理作用：

1. 是否真的增加產熱？
2. 是否符合乙醇對癲癇發作閾值的急性與戒斷期影響？
3. 是否區分「主觀自信增加」與「實際判斷能力改善」？
4. 是否正確判斷乙醇對疼痛閾值的影響？

其中最具代表性的敘述是乙醇急性期具有抗痙攣作用，但長期飲酒者突然停酒後會因神經過度興奮而降低 seizure threshold，故選項（B）正確。

選項分析

(A) It increases heat production and keeps a person warm in low temperature

錯誤。

乙醇會造成皮膚血管擴張，使皮膚血流增加，因此飲酒後常產生「身體變暖」的主觀感覺。然而，皮膚血流增加會加速熱量散失，並不會增加有效的體內產熱，反而可能使核心體溫下降，增加低溫環境下失溫的風險。

所以乙醇是「感覺變暖」，不是「真正保暖」。

地西泮（Diazepam）是一種苯二氮䓬類藥物，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉鬆弛作用。在高劑量（催眠劑量）下，它主要引起中樞神經系統抑制。

• (A) Tachycardia（心動過速）： 地西泮通常會引起心率減慢或無明顯影響，而不是心動過速。心動過速可能與某些其他藥物或病理情況有關。
• (B) Constipation（便秘）： 雖然某些藥物會引起便秘，但地西泮的主要副作用不是便秘。

生長抑素（Somatostatin）是一種肽類激素，在人體內有多種生理功能，其中一個重要的作用是抑制多種內分泌和外分泌腺體的釋放。

核心觀念
本題測驗對於洋地黃類藥物（如 Digoxin）的正性肌力作用（inotropic effect）機制，尤其是它如何影響心室收縮的「速率」與「收縮持續時間（systolic duration）」。了解 Digoxin 增強心收縮力的主要機制是 提升心肌細胞內鈣離子濃度，進而 提升收縮速率（contractile velocity），但不會延長收縮期的長度。

解題過程

1. Digoxin 的藥理作用

   • Digoxin 為 正性肌力劑，透過 抑制 Na⁺/K⁺-ATPase，導致細胞內 Na⁺濃度升高。
   • 增高的細胞內 Na⁺減少了 Na⁺/Ca²⁺ 交換子（NCX）的逆向運作，使 Ca²⁺ 輸入心肌細胞（透過 L‑type Ca²⁺ 通道）增加。
   • 釋放至細胞質的 Ca²⁺ 與肌小管（sarcoplasmic reticulum）結合，提升了 肌球蛋白-肌動蛋白交互作用的速率，使心肌收縮更快且更強。

2. 收縮速率 vs. 收縮期間

   • 收縮速率（rate of contraction）：指的是心肌在收縮初期產生張力的速度，即多少時間內達到最大張力。Ca²⁺ 供應增加會 加快這個過程，因此收縮速率提升。

自體體液因子（Autacoids）是一類在局部組織中合成並作用於局部受體的化學物質，它們通常不被預先合成和儲存，而是在需要時才迅速合成和釋放。

• (A) Prostaglandins（前列腺素）： 前列腺素是在細胞膜的磷脂中，通過花生四烯酸（arachidonic acid）經環氧化酶（COX）和前列腺素合酶（PG synthase）催化合成的。它們不是預先儲存在細胞內的，而是在細胞受到刺激後才合成和釋放。

促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH）是由垂體前葉分泌的激素，它主要作用於甲狀腺，調節甲狀腺激素的合成和釋放。

TSH 的主要作用包括：

• 刺激甲狀腺細胞生長和增殖： TSH 結合到甲狀腺濾泡細胞上的 TSH 受體，通過信號傳導通路（cAMP 途徑），促進甲狀腺細胞的增生（hyperplasia）和肥大（hypertrophy），從而導致甲狀腺腫大。
• 增加甲狀腺血供： TSH 能夠促進血管生成，增加甲狀腺的血管化（vascularity），以滿足甲狀腺激素合成增加對氧氣和營養物質的需求。

核心觀念

本題比較兩種第一代組織胺 $H_2$ 受體拮抗劑：

• Cimetidine
• Ranitidine

兩者皆可競爭性阻斷胃壁細胞的 $H_2$ 受體，降低胃酸分泌，但藥理特性不同。Ranitidine 相較於 Cimetidine 具有較高效力、較少中樞神經副作用，且不具明顯抗雄性素作用。

Cimetidine 的重要副作用包括：

1. 抗雄性素作用：可能造成男性女乳症、性功能障礙。
2. 中樞神經副作用：如混亂、嗜睡，老年人或腎功能不良者較明顯。
3. 抑制肝臟 CYP450 酵素：可能增加許多藥物的血中濃度。

Ranitidine 對上述作用明顯較弱，尤其是抗雄性素作用與 CYP450 抑制作用。

解題方法

本題應抓住兩藥最具代表性的差異：Cimetidine 具有抗雄性素作用，而 Ranitidine 沒有明顯抗雄性素作用。

藥理比較如下：

因此，符合題幹的正確敘述是「Ranitidine 不具有抗雄性素作用」。

選項分析

(A) It produces more CNS side effects

噻嗎洛爾（Timolol）和毛果芸香鹼（Pilocarpine）都是用於治療青光眼（glaucoma）的眼藥水。它們的作用機制和特點不同。

• (A) Timolol is more effective than pilocarpine: 兩者都能有效降低眼內壓，但它們的作用機制不同。Timolol 是一種 β 受體阻滯劑，通過減少房水生成來降低眼壓。Pilocarpine 是一種毒蕈鹼受體激動劑，通過增加房水流出（使瞳孔縮小，房角開放）來降低眼壓。哪種藥物更有效取決於具體的青光眼類型和患者情況，不能一概而論。
• (B) Timolol cannot be used with pilocarpine: 這兩種藥物可以聯合使用，通過不同的機制協同降低眼壓。因此，這個敘述是錯誤的。

這是一個關於免疫抑制劑和抗癌藥物分類的問題。題目要求找出一個用於器官移植和自身免疫性疾病，但不用於癌症的藥物。

• (A) Cycloheximide（環己亞胺）： 這是一種蛋白質合成抑制劑，主要用作抗真菌藥或研究工具，不常用於臨床免疫抑制或抗癌。
• (B) Cyclosporine（環孢素）： 這是一種重要的免疫抑制劑，廣泛用於預防器官移植後的排斥反應，也用於治療自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎、牛皮癬）。它不直接用於抗癌。

局部麻醉藥（Local anesthetics）通過阻斷神經傳導來產生麻醉效果。它們的主要作用機制是：

• (A) Blocking all calcium channels in the neuronal membrane: 局部麻醉藥主要作用於鈉離子通道，而不是鈣離子通道。雖然鈣離子通道的阻斷也會影響神經傳導，但這不是局部麻醉藥的主要機制。
• (B) Hyperpolarizing the neuronal membrane: 局部麻醉藥的作用是阻止去極化，而不是引起超極化。超極化會使神經細胞更難興奮。

維拉帕米（Verapamil）、地爾硫䓬（Diltiazem）和硝苯地平（Nifedipine）都是鈣離子通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers, CCBs），但它們屬於不同的亞類，作用特點和臨床應用有所差異。

1. 藥理學分類與作用機制：
這三種藥物都屬於非二氫吡啶類（non-dihydropyridine）和二氫吡啶類（dihydropyridine）的鈣離子通道阻滯劑。

• 維拉帕米（Verapamil）和地爾硫䓬（Diltiazem）： 屬於非二氫吡啶類。它們主要阻斷 L 型電壓門控鈣離子通道，對心肌細胞和血管平滑肌都有顯著的抑制作用。它們通過抑制心肌細胞的鈣離子內流，降低心肌收縮力（負性肌力作用），減慢心率（負性頻脈作用），減慢房室結傳導。同時，它們也阻斷血管平滑肌的鈣離子通道，引起血管舒張。
• 硝苯地平（Nifedipine）： 屬於二氫吡啶類。它主要作用於血管平滑肌的 L 型鈣離子通道，對血管的舒張作用遠大於對心肌的抑制作用。因此，它主要引起血管舒張，導致周邊血管阻力下降。雖然也可能影響心率（通過反射性交感神經興奮導致心率加快），但對心肌收縮力的抑制作用較弱。

2. 作用特點比較：

血管張力素阻斷劑（Angiotensin Blockers，通常指血管張力素 II 受體拮抗劑, Angiotensin II Receptor Blockers, ARBs）和血管張力素轉換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEIs）都是用於治療高血壓、心力衰竭等疾病的藥物，它們都屬於血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的抑制劑，但作用的靶點和機制不同。

1. 作用靶點與機制：

• 血管張力素轉換酶抑制劑 (ACEIs)：

  • 作用靶點： 血管張力素轉換酶（ACE）。
  • 機制： ACE 負責將血管張力素 I（Angiotensin I）轉化為具有強效血管收縮作用和促進醛固酮釋放作用的血管張力素 II（Angiotensin II）。ACEIs 抑制 ACE 的活性，從而阻止了血管張力素 II 的生成。
  • 額外作用： ACE 同時也是緩激肽酶（kallikrein），負責降解緩激肽（bradykinin），緩激肽是一種血管舒張物質。ACEIs 抑制 ACE 後，也會減少緩激肽的降解，導致緩激肽水平升高，進一步增強血管舒張作用，並可能引起咳嗽等副作用。

• 血管張力素 II 受體拮抗劑 (ARBs)：

  • 作用靶點： 血管張力素 II 的主要受體，即 AT$_{1}$ 受體。
  • 機制： ARBs 直接阻斷血管張力素 II 與其 AT$_{1}$ 受體的結合。AT$_{1}$ 受體介導了血管張力素 II 的大多數有害作用，包括血管收縮、醛固酮釋放、心肌肥厚、腎纖維化等。通過阻斷 AT$_{1}$ 受體，ARBs 阻止了血管張力素 II 的這些作用。
  • 與 ACEIs 的區別： ARBs 不影響血管張力素 I 的轉化，也不影響緩激肽的降解。因此，它們不會引起 ACEIs 常見的咳嗽副作用。

2. 藥理學差異總結：

這個說法是正確的。

原因：
非類固醇抗消炎藥（NSAIDs）的定義通常基於其以下三個主要藥理作用：

1. 抗發炎（Anti-inflammatory）
2. 鎮痛（Analgesic）
3. 退燒（Antipyretic）

NSAIDs 的主要作用機制是通過抑制環氧化酶（COX-1 和 COX-2），從而減少前列腺素（prostaglandins）的合成。前列腺素在炎症、疼痛和發熱的過程中起著關鍵作用。