111 年 國立成功大學藥理學研究所《藥理學》

此題考驗對鎮靜-催眠藥物（特別是苯二氮平類藥物）藥物動力學特性及其停藥反應的理解。關鍵在於「作用速度最快」、「作用時間短」、「易引起戒斷症狀及反彈性失眠」。

藥物作用速度快與慢，主要取決於其脂溶性、組織分布以及進入中樞神經系統的速度。作用時間短則與其代謝速度及排除速率有關。戒斷症狀和反彈性失眠的嚴重程度，則與藥物在體內的半衰期、代謝物以及受體結合的特性有關。

此題考驗對 Aspirin (阿斯匹靈) 的臨床適應症與禁忌症的了解。Aspirin 是一種非類固醇消炎止痛藥 (NSAID)，具有解熱、鎮痛、抗發炎、抗血小板等作用。

(a) 肌痛 (Myalgia)：Aspirin 可用於緩解疼痛，包括肌痛。
(b) 發燒 (Fever)：Aspirin 具有解熱作用，可降低體溫。

此題考驗對催吐劑 (emetic) 機轉的了解，特別是與延腦化學接受器感應區 (Chemoreceptor Trigger Zone, CTZ) 的關係。CTZ 位於延腦，不受血腦屏障保護，能偵測血液中的藥物或毒素，進而引發嘔吐反射。

(a) Medicon：這是一個複方藥物，通常包含 Acetylsalicylic acid (Aspirin)、Caffeine 和 Codeine，主要用於止痛。

此題考驗對骨質疏鬆症 (osteoporosis) 治療藥物的了解。骨質疏鬆症的治療目標是減少骨質流失、增加骨密度。

(a) Estrodiol (雌二醇)：是雌激素的一種，雌激素在維持骨密度方面起著重要作用，特別是在女性停經後。雌激素治療可以減緩骨質流失，是治療骨質疏鬆症的方法之一，常使用於停經後女性。
(b) Tamoxifen (泰莫西芬)：是一種選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)。它在骨骼組織中具有雌激素樣作用，可以減少骨質流失，因此也被用於預防和治療停經後女性的骨質疏鬆症，同時也用於治療乳癌。

此題考驗對局部麻醉劑 (local anesthetics) 使用時是否需要併用 Epinephrine 的知識。Epinephrine (腎上腺素) 是一種血管收縮劑，併用時有以下好處：

1. 延長局部麻醉劑的作用時間：透過收縮局部血管，減少麻醉劑被血液帶走的速度，使其在作用部位停留更久。
2. 減少局部麻醉劑的全身毒性：減少進入血液循環的麻醉劑量。
3. 減少出血：在手術部位有止血作用。

然而，並非所有局部麻醉劑都適合與 Epinephrine 合用，或不需要與 Epinephrine 合用。

此題考驗對藥物中毒時，如何促進藥物從體內排泄的策略，特別是針對 Barbiturates (巴比妥類藥物)。Barbiturates 是一種弱酸性藥物。藥物在體內的排泄途徑包括肝臟代謝和腎臟排泄。促進腎臟排泄的方法之一是「尿液誘導排泄」(diuresis) 或「尿液鹼化/酸化排泄」(ion trapping)。

尿液 pH 值會影響弱酸性或弱鹼性藥物的腎臟排泄。

• 對於弱酸性藥物 (如 Barbiturates)，在鹼性尿液中，它們會被去質子化，帶負電，使其在腎小管中的再吸收減少，從而增加排泄。
• 對於弱鹼性藥物，在酸性尿液中，它們會被質子化，帶正電，使其在腎小管中的再吸收減少，從而增加排泄。

此題考驗對 Levodopa (左旋多巴) 治療帕金森氏症時，其周邊副作用的處理。Levodopa 是帕金森氏症治療的首選藥物，但它在體內會被代謝成多巴胺，而周邊多巴胺的增加會引起噁心、嘔吐、姿勢性低血壓、心律不整等副作用。

Levodopa 的周邊副作用主要與其在體外（周邊）被代謝有關。為了減輕這些副作用，通常會併用：

• Carbidopa 或 Benserazide：這些是周邊多巴胺脫羧酶抑制劑 (DDC inhibitors)。它們不會穿過血腦屏障，因此只抑制周邊多巴胺的形成，使得更多的 Levodopa 能進入腦部發揮作用，同時減少周邊副作用。
  (b) Carbidopa 就是其中之一。

• Entacapone 或 Tolcapone：這些是兒茶酚-O-甲基轉移酶 (COMT) 抑制劑。COMT 也是一種參與 Levodopa 代謝的酶，抑制 COMT 可以進一步減少 Levodopa 的周邊代謝，延長其作用時間，並減少周邊副作用。
  (c) Entacapone 就是其中之一。

此題考驗對不同類別的安眠藥物作用機轉及其藥理特性的區別。GABA (γ-aminobutyric acid) 是一種主要的抑制性神經傳導物質。許多安眠藥物透過增強 GABA 的作用來達到鎮靜、催眠效果。

(a) Phenobarbital (苯巴比妥)：是一種長效巴比妥類藥物。它能增強 GABA 在氯離子通道結合位點的作用，但也能直接打開氯離子通道。除了安眠作用，它也具有顯著的抗焦慮、抗癲癇和肌肉鬆弛作用。
(b) Diazepam (地西泮)：是一種苯二氮平類藥物 (Benzodiazepine)。它透過增加 GABA 與其受體的結合頻率，來增強 GABA 的抑制作用。

此題考驗對 GABA 受體調節劑的理解，特別是「inverse agonist」的概念。Benzodiazepine receptor 實際上是 GABAA 受體上的一個調節位點。

• Agonist (激動劑)：如 Benzodiazepines，會增強 GABA 的作用，產生鎮靜、抗焦慮等效果。
• Antagonist (拮抗劑)：如 Flumazenil，會阻斷 Benzodiazepine receptor，但本身沒有明顯的藥理作用。
• Inverse agonist (反義激動劑)：與 Benzodiazepine receptor 結合後，會產生與 agonist 相反的效果，即引起焦慮、興奮等。

此題考驗對瘧疾 (malaria) 治療藥物及其對抗藥性菌株的知識。Falciparum 瘧原蟲是其中最危險的一種，常出現藥物抗藥性。

(a) Artemisinin (青蒿素)：及其衍生物 (Artemisinin-based combination therapies, ACTs) 是目前治療惡性瘧疾 (由 P. falciparum 引起) 的首選藥物，特別是對於對傳統藥物 (如 Chloroquine) 產生抗藥性的菌株。青蒿素類藥物作用迅速，能有效清除血液中的裂殖子。
(b) Quinine (奎寧)：是較老的抗瘧藥物，過去曾是治療惡性瘧疾的主要藥物。

此題考驗對全身麻醉相關併發症——惡性高熱症 (Malignant Hyperthermia, MH) 的處理。惡性高熱症是一種潛在的遺傳性疾病，通常由吸入性麻醉劑 (如 halothane) 或去極化型肌肉鬆弛劑 (如 succinylcholine) 觸發。其病理生理學是骨骼肌細胞內鈣離子濃度異常升高，導致肌肉僵硬、體溫急劇升高、心率過快、代謝性酸中毒等。

處理惡性高熱症的關鍵是儘速降低細胞內鈣離子濃度。

(a) Propranolol (普萘洛爾)：是一種 β-受體阻斷劑，用於治療心血管疾病，對 MH 無效。

此題考驗對 Thiopental (硫噴妥鈉) 藥物動力學特性的理解，特別是其作用時間短的原因。Thiopental 是一種脂溶性很高的巴比妥類藥物，常用於靜脈麻醉的誘導。

(a) 很快在肝臟被代謝成不具活性物質：Thiopental 的肝臟代謝速度相對較慢，其作用時間短並非主要由於快速代謝。
(b) 可直接被排出：藥物通常需要經過代謝轉化成更易於排泄的形式，很少有藥物能直接以原形大量排出。

此題考驗對預防暈車、暈船 (motion sickness) 藥物的知識。暈動病是內耳前庭系統對運動刺激過度反應所致，治療主要針對前庭系統和嘔吐中樞。

(a) Cyclizine (環氯嗪)：是一種抗組織胺藥物，屬於哌嗪類 (piperazine)，常用於治療噁心、嘔吐、頭暈，包括暈動病。
(b) Chlorpheniramine (氯苯那敏)：是一種第一代抗組織胺藥物，常用於緩解過敏症狀，也具有鎮靜作用，但較少作為主要的暈動病預防藥。
(c) Doxylamine (多西拉敏)：是一種抗組織胺藥物，常與維生素 B6 (pyridoxine) 聯合用於緩解孕吐，也可用於鎮靜助眠，但不是預防暈動病的常用藥。

此題考驗對局部麻醉劑 (local anesthetics) 作用機轉的理解。局部麻醉劑的作用是阻斷神經傳導，其主要機制是阻斷 voltage-gated sodium channels (電壓門控鈉離子通道)。

神經細胞興奮的過程涉及去極化 (depolarization) 和再極化 (repolarization)。

• 去極化 (Depolarization)：當神經細胞受到刺激時，電壓門控鈉離子通道打開，鈉離子 (Na+) 內流，使細胞膜內側電位由負變正，達到閾值後引發動作電位。
• 動作電位 (Action potential)：是神經細胞興奮時產生的電訊號。
• 再極化 (Repolarization)：動作電位產生後，鈉離子通道失活，鉀離子通道打開，鉀離子 (K+) 外流，使細胞膜內側電位恢復到負值。

此題考驗對 RU486 (米非司酮，Mifepristone) 與前列腺素 (prostaglandin) 聯合應用於終止妊娠的知識。

RU486 是一種合成的類固醇類藥物，作為孕酮受體拮抗劑 (progesterone receptor antagonist)，它能阻斷孕酮的作用，導致蛻膜壞死、宮頸軟化、子宮收縮。然而，單獨使用 RU486 終止妊娠的效果有限，通常需要與前列腺素類藥物聯用，以增強子宮收縮，促進妊娠產物的排出。

(a) Alprostadil (前列地爾)：是一種前列腺素 E1 (PGE1) 的合成類似物，主要用於治療勃起功能障礙和某些新生兒心臟疾病。

此題考驗對局部麻醉劑 (local anesthetics) 特性的全面理解。

(a) 一般為弱酸性：大多數局部麻醉劑是弱鹼性 (weak bases)，而不是弱酸性。它們在體內以未離子化 (non-ionized) 形式穿過細胞膜，然後在細胞內離子化。弱鹼性藥物在酸性環境中更容易被離子化，而在鹼性環境中未離子化比例更高。
(b) 主要作用在鈉離子通道產生其藥理作用：這是正確的。局部麻醉劑通過阻斷電壓門控鈉離子通道來阻止神經傳導。
(c) 局部麻醉劑的作用速度和其 pKa 值有關係：這是正確的。pKa 值影響藥物在注射部位的離子化程度。

此題考驗對抗焦慮藥物 Buspirone (丁螺環酮) 的作用機轉，特別是其作用的受體類型。Buspirone 是一種非苯二氮平類抗焦慮藥物，其作用機轉與傳統的苯二氮平類藥物不同。

Buspirone 的主要作用是作為 5-HT1A 類血清素受體 (serotonin receptor) 的部分激動劑 (partial agonist)。

此題考驗對不同類別抗憂鬱藥物作用機轉的了解，特別是α2-腎上腺素受體拮抗作用。

(a) Bupropion (安非他酮)：主要作用是抑制去甲腎上腺素 (norepinephrine) 和多巴胺 (dopamine) 的再回收，並非透過阻斷 α2 受體。
(b) Mirtazapine (米氮平)：是一種獨特的抗憂鬱藥，屬於去甲腎上腺素和特異性血清素能抗憂鬱藥 (NaSSA)。其主要機轉包括：
- 阻斷突觸前 α2-腎上腺素能自體受體 (presynaptic α2-autoreceptors)：這會解除對去甲腎上腺素釋放的抑制，增加去甲腎上腺素的釋放。

此題考驗對氣喘 (asthma) 預防性藥物的了解，特別是抑制肥大細胞 (mast cell) 釋放組織胺 (histamine) 的機轉。肥大細胞釋放組織胺是引發氣喘早期反應的重要因素。

(a) Cromolyn sodium (色甘酸鈉)：是一種肥大細胞穩定劑 (mast cell stabilizer)。它能阻止肥大細胞釋放組織胺、白三烯 (leukotrienes) 和其他發炎介質。Cromolyn sodium 主要用於預防氣喘發作，而非治療急性發作。

此題考驗對特定精神疾病治療藥物的了解，特別是貪食症 (bulimia nervosa) 和強迫症 (obsessive-compulsive disorder, OCD)。

(a) Fluoxetine (氟西汀)：是一種選擇性血清素再回收抑制劑 (SSRI)。SSRI 類藥物被證實對治療強迫症 (OCD) 有效，並且也被廣泛用於治療貪食症 (bulimia nervosa)，因為它們能幫助減少暴食和清除的行為。

此題考驗對單胺氧化酵素抑制劑 (MAOIs) 的藥物相互作用和配伍禁忌 (contraindications)。MAOIs 抑制單胺氧化酵素，減少單胺類神經傳導物質 (如去甲腎上腺素、血清素、多巴胺) 的分解。

MAOIs 的主要配伍禁忌包括：

• 酪胺 (Tyramine) 含量高的食物：如啤酒、乳酪 (尤其是陳年乳酪)、醃製肉類、某些豆類等。MAOIs 抑制腸道和肝臟的 MAO-A，導致攝入的酪胺無法被代謝，大量進入體循環，引起兒茶酚胺釋放，導致嚴重的高血壓危象 (hypertensive crisis)，即「起司反應」(cheese reaction)。
• 擬交感神經藥物 (Sympathomimetic drugs)：如麻黃素 (ephedrine)、偽麻黃素 (pseudoephedrine)、苯丙胺 (amphetamine) 等。這些藥物本身能釋放去甲腎上腺素，與 MAOIs 合用會加劇去甲腎上腺素的作用，引起高血壓危象。

此題考驗對抗愛滋病 (HIV) 藥物的分類和作用機轉。HIV 藥物主要分為幾大類，其中一類是核苷類逆轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 和非核苷類逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)，它們都作用於逆轉錄酶 (reverse transcriptase)。

HIV 的複製週期中，逆轉錄酶負責將病毒的 RNA 基因組逆轉錄成 DNA。抑制逆轉錄酶是治療 HIV 的關鍵策略。

(a) Saquinavir (沙奎那韋)：是一種蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor, PI)。

此題考驗對三環抗憂鬱劑 (Tricyclic Antidepressants, TCAs) 的副作用的了解。TCAs 具有多方面的副作用，主要與其阻斷多種受體有關：

(a) 鎮靜作用 (Sedation)：TCAs 阻斷 H1 組織胺受體，這是常見的副作用，尤其是在治療初期。
(b) 口乾 (Dry mouth)：TCAs 阻斷 M1 膽鹼受體，導致唾液分泌減少，引起口乾。

此題考驗對 Acetylcysteine (乙醯半胱胺酸) 解毒作用的了解。Acetylcysteine 是 Acetaminophen (撲熱息痛，又稱 Paracetamol) 過量中毒的特效解毒劑。

Acetaminophen 在肝臟主要通過葡萄糖醛酸化和硫酸化途徑代謝，生成無毒的結合物排出。但當 Acetaminophen 劑量過大時，這些結合途徑被飽和，過量的 Acetaminophen 會被細胞色素 P450 酶系統代謝，產生一種有毒的代謝產物——對乙醯氨基苯醌 (NAPQI)。NAPQI 會與肝細胞內的谷胱甘肽 (glutathione) 結合，然後被排出。但當谷胱甘肽耗竭時，NAPQI 會與肝細胞內的蛋白質結合，導致肝細胞損傷和肝衰竭。

此題考驗對特定降血壓藥物的副作用或特殊用途的了解。

(a) Hydralazine (肼屈嗪)：是一種血管擴張劑，用於治療高血壓，但與毛髮生長無關。
(b) Clonidine (可樂定)：是一種中樞性 α2-腎上腺素受體激動劑，用於治療高血壓，但與毛髮生長無關。
(c) Minoxidil (米諾地爾)：最初是一種口服血管擴張劑，用於治療嚴重的頑固性高血壓。

本題考驗對巴比妥類藥物 (Barbiturates) 和苯二氮平類藥物 (Benzodiazepines) 的藥理學比較。這兩類藥物都是中樞神經系統抑制劑，常被用作鎮靜劑、催眠劑、抗焦慮劑和抗癲癇劑，但它們在結構、作用機轉、藥效學和藥物動力學上存在差異。

相同之處 (Similarities):

1. 作用標靶 (Target): 兩者都作用於 GABAA 受體，增強 GABA 的抑制性神經傳遞。它們都結合在 GABAA 受體上一個稱為「苯二氮平結合位點」(benzodiazepine binding site) 的調節性位點（雖然巴比妥類藥物實際上結合在氯離子通道本身，但其效果是增強 GABA 的作用）。
2. 主要藥理作用 (Main Pharmacological Effects):
   • 鎮靜/催眠 (Sedation/Hypnosis): 兩者都能引起鎮靜和睡眠。
   • 抗焦慮 (Anxiolysis): 兩者都有抗焦慮作用。
   • 抗癲癇 (Anticonvulsant): 兩者都具有抗癲癇活性。
   • 肌肉鬆弛 (Muscle Relaxation): 兩者都能引起肌肉鬆弛，但程度和選擇性有所不同。
3. 作用機轉 (Mechanism of Action): 兩者都通過增強 GABA 的作用來抑制神經活動。GABA 是一種抑制性神經傳導物質，其作用是打開 GABAA 受體上的氯離子通道，使氯離子內流，導致細胞膜內側電位變得更負 (超極化)，從而抑制神經元的興奮。
   • Benzodiazepines: 增加 GABA 與其受體結合的頻率 (frequency of channel opening)。
   • Barbiturates: 增加 GABA 與其受體結合的時間 (duration of channel opening)，並且在高濃度時能直接打開氯離子通道，獨立於 GABA。
4. 臨床應用 (Clinical Applications): 兩者都可用於治療焦慮、失眠、癲癇，以及作為麻醉前給藥。

不同之處 (Differences):

本題考驗對血液凝固 (coagulation) 的複雜機制以及抗凝血藥物 Heparin (肝素) 的藥理作用的理解。

一、 凝血的作用機制 (Mechanism of Coagulation)

血液凝固是一個極其複雜且精密的過程，涉及一系列蛋白質（凝血因子）的活化和級聯反應，最終形成纖維蛋白凝塊 (fibrin clot)，以止血並修復受損的血管。這個過程可以分為三個主要階段：

1. 觸發凝血 (Initiation of Coagulation):

   • 外源性途徑 (Extrinsic Pathway): 當血管受損，暴露於血液中的組織因子 (tissue factor, TF) 時，TF 會與循環中的因子 VII 結合，形成 TF-VIIa 複合物。這個複合物會活化因子 X (Factor X)，使其轉變為因子 Xa (FXa)。這是啟動凝血的主要觸發點。
   • 內源性途徑 (Intrinsic Pathway): 較慢，但能放大凝血信號。當血液接觸到帶負電的表面（如受損血管內皮下的膠原蛋白）時，會啟動因子 XII (FXII) 的活化。FXII 活化因子 XI (FXI)，FXI 活化因子 IX (FIX)。FIXa 與因子 VIIIa (FVIIIa) 形成複合物，共同活化因子 X (FX)。

2. 凝血級聯反應與共同途徑 (Coagulation Cascade and Common Pathway):

   • 因子 Xa (FXa) 是共同途徑的關鍵酶。
   • 凝血酶原複合物 (Prothrombinase complex): FXa 與因子 Va (FVa) 在磷脂表面（來自活化的血小板）上形成凝血酶原複合物。
   • 凝血酶生成 (Thrombin generation): 凝血酶原複合物將凝血酶原 (Prothrombin, FII) 轉化為活性形式——凝血酶 (Thrombin, FIIa)。凝血酶的生成是凝血過程的核心。

3. 纖維蛋白形成與凝塊穩定 (Fibrin Formation and Clot Stabilization):

   • 纖維蛋白原轉化為纖維蛋白 (Fibrinogen to Fibrin): 凝血酶 (FIIa) 作用於纖維蛋白原 (FI)，將其切割成纖維蛋白單體 (fibrin monomers)。
   • 纖維蛋白自發聚合 (Fibrin monomer polymerization): 纖維蛋白單體自發地聚合，形成不穩定的纖維蛋白多聚物 (fibrin polymers)。
   • 凝塊穩定 (Clot stabilization): 凝血酶 (FIIa) 還能活化因子 XIII (FXIII)，使其成為 FXIIIa。FXIIIa 是一種纖維蛋白穩定因子，它在纖維蛋白多聚物之間形成共價鍵，使纖維蛋白網絡更加牢固和穩定，最終形成堅固的血栓。
   • 負回饋與纖維蛋白溶解 (Negative feedback and Fibrinolysis): 凝血過程同時也受到嚴格的調節。例如，凝血酶能活化蛋白 C 和蛋白 S，這些是抗凝血系統的組成部分。此外，還有纖溶系統 (fibrinolytic system)，由組織型纖溶酶原激活物 (t-PA) 啟動，將纖維蛋白原激活物 (plasminogen) 轉化為纖溶酶 (plasmin)，後者能溶解已經形成的纖維蛋白凝塊，維持血管通暢。

凝血因子列表 (常用):

• I: Fibrinogen (纖維蛋白原)
• II: Prothrombin (凝血酶原)
• III: Tissue Factor (組織因子)
• IV: Calcium ions ($Ca^{2+}$)
• V: Proaccelerin (加速球蛋白)
• VII: Proconvertin (轉化酶)
• VIII: Antihemophilic factor A (抗血友病因子 A)
• IX: Antihemophilic factor B (抗血友病因子 B)
• X: Stuart-Prower factor (斯圖爾特-普勞爾因子)
• XI: Plasma thromboplastin antecedent (血漿促凝血素 A)
• XII: Hageman factor (哈格曼因子)
• XIII: Fibrin stabilizing factor (纖維蛋白穩定因子)

二、 Heparin 的藥理作用 (Pharmacological Action of Heparin)

Heparin 是一種天然存在的大分子糖胺聚醣 (glycosaminoglycan)，廣泛存在於肝臟、肺等組織中。它是一種強效的抗凝血藥物，主要通過增強體內一種天然抗凝血蛋白——抗凝血酶 III (Antithrombin III, ATIII) 的活性來發揮作用。