111 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所乙組《免疫學》

這題考驗考生對 T 細胞在胸腺中發育成熟過程中，正向選擇與負向選擇的理解。

核心觀念：

• T 細胞的成熟與分化發生在胸腺（Thymus）。
• T 細胞受體（TCR）與主要組織相容性複合體（MHC）分子及其呈遞的胜肽（peptide）的互動是 T 細胞發育的關鍵。
• 正向選擇（Positive Selection）：確保 T 細胞能識別自身 MHC 分子，這是 T 細胞存活的必要條件。
• 負向選擇（Negative Selection）：清除與自身胜肽-MHC 複合物有過強結合力的 T 細胞，防止自體免疫。

解題步驟：

T 細胞的發育與選擇過程
T 細胞的發育是一個複雜的過程，主要發生在胸腺上皮細胞（thymic epithelial cells, TECs）中，並涉及兩個關鍵的選擇階段：正向選擇和負向選擇。

1. 正向選擇 (Positive Selection)

• 目的： 確保發育中的 T 細胞（胸腺細胞, thymocytes）表達的 T 細胞受體（TCR）能夠與自身 MHC 分子產生足夠的結合力，但又不至於過強。這是 T 細胞能被啟動並在周邊組織發揮功能的基礎。
• 位置： 主要發生在胸腺皮質（cortex）的胸腺上皮細胞。
• 機制：
  • 胸腺細胞表面的 TCR 會與胸腺上皮細胞表面的 MHC 分子（包括 MHC Class I 和 MHC Class II）及其呈遞的自身胜肽發生互動。
  • 如果胸腺細胞的 TCR 與自身 MHC 分子產生中等強度的結合，它就能獲得生存訊號，繼續發育。
  • 如果 TCR 與自身 MHC 分子結合力過弱，或者完全無法結合，則該胸腺細胞被判定為無用（non-functional），將會發生凋亡（apoptosis），被巨噬細胞清除。
• 結果： 只有約 2-5% 的胸腺細胞能夠通過正向選擇。通過正向選擇的 T 細胞，其 TCR 辨識的 MHC 分子類型決定了其後續的分化方向：
  • 識別 MHC Class I 分子的 T 細胞，將發育成 CD8+ 細胞毒殺 T 細胞。

這題考驗考生對補體系統（Complement system）三種主要活化途徑的理解。

核心觀念：

• 補體系統是先天免疫的重要組成部分，能識別病原體並啟動一系列反應。
• 補體系統的活化最終會匯聚到一個共同的終點，即 C3 轉化酶的形成。
• 有三種主要的補體活化途徑：傳統途徑（Classical pathway）、替代途徑（Alternative pathway）和甘露糖結合凝集素途徑（Lectin pathway）。

解題步驟：

補體系統是一組血漿蛋白，一旦被活化，會引發一系列的生物學效應，包括：

1. ** opsonization（調理作用）：** 補體片段（如 C3b）標記病原體，促進吞噬細胞識別和清除。
2. inflammation（發炎反應）： 補體片段（如 C3a, C5a）吸引免疫細胞並引起發炎。
3. cell lysis（細胞溶解）： 補體片段（如 C5b-C9）形成膜攻擊複合體（Membrane Attack Complex, MAC），在病原體細胞膜上打孔，導致細胞溶解。

補體系統有三種主要的活化途徑，它們的起始機制不同，但最終會匯聚到 C3 的裂解和共同終端途徑的啟動。

1. 傳統途徑 (Classical Pathway)

• 啟動者： 主要由抗體（IgM 或 IgG）與病原體表面的抗原結合後觸發。
• 起始步驟：
  • 當 IgM 或 IgG 與病原體表面抗原結合後，會改變抗體的構象，暴露出 C1 複合物（由 C1q, C1r, C1s 組成）的結合位點。
  • C1q 結合到抗體-抗原複合物上，隨後 C1r 和 C1s 被活化。
• C3 轉換酶形成： 活化的 C1s 酶會裂解 C4 和 C2，產生 C4b 和 C2a。C4b 和 C2a 結合形成 C4b2a，這是傳統途徑的 C3 轉換酶（C3 convertase）。
• 後續反應： C4b2a 負責裂解 C3，產生 C3a 和 C3b。C3b 會與 C4b2a 結合，形成 C4b2a3b，即 C5 轉換酶，啟動共同終端途徑。

2. 替代途徑 (Alternative Pathway)

• 啟動者： 在沒有抗體參與的情況下，可自發性地緩慢啟動，或由病原體表面某些分子（如細菌多醣）直接觸發。
• 起始步驟：
  • C3 分子在水中會緩慢自發性地水解，產生 C3(H₂O)。
  • C3(H₂O) 結合因子 B（Factor B），使其易受因子 D（Factor D）的裂解，產生 Bb 和 Ba。

這題考驗考生對免疫學中幾個重要基礎名詞的理解。

核心觀念：

• 抗原變異（Antigenic drift）是病毒基因突變導致抗原性狀改變的現象。
• 抗體決定區（CDR）是抗體結合抗原的關鍵區域。
• 抗原原罪（Original antigenic sin）是免疫記憶的特殊現象。
• 表位（Epitope）是抗原上能被抗體或 T 細胞受體識別的部分。
• 調理作用（Opsonization）是免疫系統通過標記來增強吞噬作用的過程。

解題步驟：

a. Antigenic drift (抗原漂移)

• 定義： 抗原漂移是指病原體（尤其是 RNA 病毒，如流感病毒）由於基因突變（點突變）累積，導致其表面抗原（如流感病毒的血凝素 H 和神經胺酶 N）的抗原性發生緩慢、漸進式的改變。
• 機制： RNA 病毒缺乏有效的 DNA 修復機制，其 RNA 聚合酶容易產生錯誤，導致基因序列的隨機點突變。這些突變累積在編碼表面抗原的基因上，改變了抗原的胺基酸序列，進而改變了其結構和與宿主抗體結合的表位。
• 影響： 這些微小的抗原變化，雖然不足以讓人群對病毒產生完全的免疫逃逸，但可能導致先前感染或接種疫苗產生的抗體識別能力下降，使得免疫系統無法有效清除變異後的病毒，從而導致季節性流感等疾病的持續流行。疫苗需要定期更新以匹配流行的病毒株。

【答案】抗原漂移是病毒（特別是 RNA 病毒）透過基因點突變累積，導致其表面抗原結構緩慢改變的現象，使得先前產生的抗體識別能力下降，影響免疫保護效果。

b. Complementary-determining regions of antibody (抗體決定區)

• 定義： 抗體決定區（Complementarity-determining regions, CDRs），又稱超變區（hypervariable regions, HVs），是抗體分子（特別是免疫球蛋白輕鏈和重鏈的變異區 V region）中，其胺基酸序列高度變異的幾個片段。
• 結構與位置： 在抗體的 V 結構域中，有三個 CDR 區域（CDR1, CDR2, CDR3）位於其三維結構的突出環上，靠近抗體的可變區（Fab fragment）的尖端。
• 功能： 這三個 CDR 區域的胺基酸序列構成了抗體分子中直接與抗原結合的「活性部位」。它們的獨特序列和空間構象決定了抗體對特定抗原表位的特異性識別和結合能力。CDR3 通常被認為是具有最高變異性和對特異性貢獻最大的區域。
• 重要性： 抗體識別的特異性完全取決於 CDRs 的結構。B 細胞在發育和活化過程中，透過 V(D)J 重組和體細胞高變（somatic hypermutation）來產生高度多樣化的 CDR 序列，從而生成能夠識別各種不同抗原的抗體。

【答案】抗體決定區（CDRs）是抗體變異區（V region）中胺基酸序列高度變異的片段，它們構成了抗體結合抗原的活性部位，決定了抗體的特異性。

c. Original antigenic sin (抗原原罪)

• 定義： 抗原原罪（Original antigenic sin），也稱為抗原鎖定（antigenic primacy），是指當個體首次接