114 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所丙組在職生《免疫學》

此題考察補體系統的核心功能以及其三種主要啟動途徑的起始步驟。

核心觀念： 補體系統是一系列血漿蛋白，是先天免疫和適應性免疫的重要組成部分，主要功能是輔助抗體和吞噬細胞清除病原體，並參與炎症反應。

詳解：

補體系統的主要功能是什麼？(5%)

補體系統 (Complement system) 是一組約 30 多種可溶性或細胞結合性蛋白質的集合，它們存在於血清中，大部分以無活性前驅物的形式存在。當被活化時，這些蛋白質會通過一系列級聯反應（cascades）被激活，從而執行多種重要的免疫功能。其主要功能包括：

1. 調理作用 (Opsonization)： 補體蛋白，特別是 C3b，可以結合到病原體表面，作為一種「標籤」，增強吞噬細胞（如巨噬細胞和中性粒細胞）對病原體的識別和吞噬能力。這使得吞噬細胞能夠更有效地清除細菌和其他微生物。
2. 炎症介質的產生 (Generation of Inflammatory Mediators)： 補體活化過程會產生一些小片段的多肽，如 C3a、C5a，它們是強效的炎症介質。
   • C3a 和 C5a： 引起血管通透性增加、平滑肌收縮，並吸引趨化因子 (chemotactic factors) 至感染部位，召集更多的免疫細胞（如中性粒細胞）前來。C5a 也是一種強效的嗜中性球趨化因子。
   • C5a： 還能誘導肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 釋放組胺 (histamine) 等炎症介質。
3. 病原體的直接裂解 (Direct Lysis of Pathogens)： 補體系統的終端階段會形成一個稱為膜攻擊複合物 (Membrane Attack Complex, MAC) 的結構，它嵌入微生物的細胞膜上，形成離子通道，導致細胞內物質外滲和細胞死亡。這對革蘭氏陰性菌和某些包膜病毒尤其有效。
4. 免疫複合物的清除 (Clearance of Immune Complexes)： 補體蛋白 C3b 可以結合到抗原-抗體複合物上，增強它們被紅血球清除並運送到肝臟和脾臟的巨噬細胞進行處理的能力。這有助於防止免疫複合物沉積在組織中引起損傷。
5. 調節免疫反應： 補體系統的某些組分還可以影響 B 細胞和 T 細胞的功能，調節適應性免疫反應。

三種補體途徑—經典、替代和凝集素途徑是如何活化的？請簡要解釋每種途徑的起始步驟。(15%)

三種補體途徑雖然啟動機制不同，但最終都匯聚到 C3 的活化，並形成 C5 轉化酶，進而啟動終端階段（MAC 的形成）。

1. 經典途徑 (Classical Pathway)：
   • 啟動步驟： 經典途徑通常由抗體與抗原結合後啟動，但也可以不依賴抗體。
     • 抗體依賴性啟動： 當抗體（主要是 IgG 和 IgM）結合到病原體表面或免疫複合物上的抗原後，抗體分子會發生構象變化，暴露出結合 C1 的位點。
     • C1 複合物的結合與活化： 補體蛋白 C1 是一個由 C1q、C1r 和 C1s 組成的複合物。C1q 的球狀頭部可以結合到已結合抗原的 IgG 或 IgM 分子上。一旦 C1q 結合，就會導致 C1r 和 C1s 的酶活性被激活。
     • C4 的裂解： 活化的 C1s (C1 esterase) 會裂解 C4 分子，產生 C4a 和 C4b。C4b 會共價結合到病原體表面（或抗體附近），然後 C1s 又會裂解 C2，產生 C2a 和 C2b。C2a (原先稱為 C2b) 會與 C4b 結合，形成 C4b2a，這就是經典途徑的 C3 轉化酶。

此題要求解釋五個免疫學基本名詞，每個名詞佔 4 分，總計 20 分。

核心觀念： 這五個名詞涵蓋了抗原、抗體結構與功能、B 細胞發育與免疫反應調控等重要免疫學概念。

詳解：

(1) Hapten (半抗原)

• 定義： Hapten 是一種小分子物質，它本身不具有免疫原性（即無法獨立引發免疫反應），但可以與載體分子（carrier molecule，通常是蛋白質）結合後，變成具有免疫原性。
• 作用： 當 Hapten 與載體蛋白質結合後，形成的複合物可以被免疫系統識別。免疫系統會產生針對 Hapten 的抗體（anti-hapten antibody）以及針對載體蛋白質的抗體。這些抗體對 Hapten 具有高度的特異性，能夠結合到 Hapten 分子上，但無法結合到單獨的 Hapten 或載體。
• 重要性： Hapten-carrier 概念是理解免疫反應如何對小分子物質產生反應的重要模型。例如，一些藥物（如盤尼西林）本身是 Hapten，它們在人體內與蛋白質結合後，可能引發藥物過敏反應。
• 舉例： 2,4-二硝基苯 (DNP) 是一種常見的 Hapten。

【答案】Hapten 是一種小分子物質，本身無免疫原性，但與載體結合後可引發免疫反應，並產生能特異性結合 Hapten 的抗體。

(2) Class Switching (類別轉換 / 同型轉換)

• 定義： Class switching (或稱 Isotype switching) 是 B 細胞在活化後，其產生的抗體類別（isotype，如 IgM, IgG, IgA, IgE）發生改變的過程。這個過程發生在 B 細胞的生發中心 (germinal center)。
• 機制： 在 T 細胞依賴性抗原刺激下，B 細胞接觸到抗原並獲得 T 輔助細胞 (T helper cells) 的訊號後，會開始經歷 class switching。這個過程涉及細胞內基因重組，由 V(D)J 重組後形成的抗體可變區 (variable region) 保持不變，但恆定區 (constant region) 的基因發生了重排。例如，最初 B 細胞產生的抗體是 IgM，經過 class switching 後，可以變成 IgG、IgA 或 IgE。
• 調控： 不同的細胞激素（cytokines）會誘導 B 細胞進行不同類別的轉換。例如，IL-4 誘導 IgG1 和 IgE 的轉換，IFN-γ 誘導 IgG2a 的轉換，TGF-β 誘導 IgA 的轉換。
• 重要性： Class switching 使得 B 細胞能夠產生具有不同效應功能的抗體。例如，IgG 參與體液免疫，IgA 參與黏膜免疫，IgE 參與抵抗寄生蟲和過敏反應。這極大地擴展了免疫系統對抗不同類型病原體和維持體內平衡的能力。

【答案】Class switching 是 B 細胞在 T 細胞輔助下，改變其產生的抗體恆定區基因，從而從生產 IgM 轉變為生產 IgG, IgA, IgE 等不同類別抗體的過程，以獲得不同的免疫效應功能。

(3) Fab (Fragment of antigen-binding)

• 定義： Fab 片段是抗體分子（免疫球蛋白）經過酶解（通常使用木瓜蛋白酶 Papain）後，從抗體分子上切離下來的片段。
• 結構： 一個完整的抗體分子由兩個相同的重鏈 (heavy chains) 和兩個相同的輕鏈 (light chains) 組成。

此題考察 ABO 血型系統的免疫學基礎，以及輸血不合時可能引發的過敏反應類型。

核心觀念： ABO 血型系統的差異主要在於紅血球表面的抗原和血漿中的抗體。免疫系統會對自身不擁有的血型抗原產生抗體，進而引發輸血反應。

詳解：

為什麼 O 型血可以輸給 A 型血，但 A 型血不能輸給 O 型血？請解釋基本免疫學原因。(7%)

ABO 血型系統是基於紅血球細胞膜表面存在的 A 抗原和 B 抗原。個體的血型由其基因決定，進而影響其紅血球表面存在的抗原以及血漿中存在的抗體。

• O 型血 (Type O):

  • 紅血球表面： 沒有 A 抗原，也沒有 B 抗原。
  • 血漿中： 含有 抗 A 抗體 (anti-A antibody) 和 抗 B 抗體 (anti-B antibody)。這是因為 O 型個體從出生起就接觸到環境中的某些微生物，這些微生物的抗原結構類似於 A 和 B 抗原，從而誘導產生了這些天然存在的抗體。

• A 型血 (Type A):

  • 紅血球表面： 含有 A 抗原，沒有 B 抗原。
  • 血漿中： 含有 抗 B 抗體 (anti-B antibody)，沒有抗 A 抗體。

• 輸血機制解釋：

  • O 型血輸給 A 型血：
    當 O 型血（無 A、B 抗原）輸給 A 型血（有 A 抗原，無 B 抗原）的個體時，O 型血的紅血球進入 A 型血個體的循環系統。由於 O 型紅血球沒有 A 或 B 抗原，A 型個體血漿中存在的抗 B 抗體無法識別 O 型紅血球（因為 O 型紅血球沒有 B 抗原）。雖然 A 型個體有抗 A 抗體，但這些抗體是針對 A 抗原的，而 O 型紅血球沒有 A 抗原，所以也不會被攻擊。因此，O 型紅血球可以暫時在 A 型個體體內存在而不會被破壞，這使得 O 型血成為「萬能輸血者」（universal donor）在紅血球方面。
  • A 型血輸給 O 型血：

此題要求闡述免疫系統的三道防線及其作用。

核心觀念： 免疫系統被分為三個層次或防線：第一道防線是物理和化學屏障；第二道是先天免疫系統；第三道是適應性免疫系統。

詳解：

免疫系統為了保護身體免受病原體的侵害，發展出了一套複雜且分層的防禦機制，通常被描述為三道防線。

第一道防線：物理和化學屏障 (Physical and Chemical Barriers)

• 作用： 這道防線的目的是阻止病原體進入體內，或在病原體試圖入侵時就將其清除。它們是身體的第一道、也是最外層的保護。
• 機制與組成：
  1. 皮膚 (Skin)：
     • 物理屏障： 完整、健康的皮膚是抵禦病原體入侵的最堅固屏障。其角質層細胞緊密排列，形成物理隔絕。
     • 化學屏障： 皮膚表面分泌的皮脂和汗液帶有弱酸性（pH 值約 4.5-6.7），不利於多數細菌生長。皮膚上的正常菌群（共生菌）也會競爭營養和空間，抑制病原菌的繁殖。
  2. 黏膜 (Mucous Membranes)：
     • 物理屏障： 遍布於呼吸道、消化道、泌尿生殖道等內臟器官表面的黏膜，會分泌黏液，黏住入侵的病原體。
     • 化學屏障：
       • 黏液 (Mucus)： 黏液中含有抗菌物質，如溶菌酶 (lysozyme)、乳鐵蛋白 (lactoferrin) 等，可以破壞細菌的細胞壁或抑制其生長。
       • 分泌物： 淚液、唾液、鼻涕、胃酸、膽汁、尿液等都含有抗菌成分或具有不利於病原體生存的環境（如低 pH 值、高滲透壓）。
  3. 機械清除機制 (Mechanical Clearance Mechanisms)：
     • 呼吸道： 鼻腔的纖毛上皮（cilia）和黏液會將黏附的病原體向上推送，然後被咳出或吞嚥。咳嗽和打噴嚏也是排除異物的反射。
     • 消化道： 蠕動作用將病原體向下推進，隨糞便排出。
     • 泌尿道： 尿液的流動（排尿）可以沖洗尿道，清除細菌。

第二道防線：先天免疫系統 (Innate Immune System)

• 作用： 當病原體突破了第一道防線進入體內時，先天免疫系統會立即啟動，對廣泛的病原體模式進行非特異性識別和快速反應。它沒有記憶性。
• 機制與組成：
  1. 細胞成分：
     • 吞噬細胞 (Phagocytes)： 如巨噬細胞 (macrophages)、嗜中性粒細胞 (neutrophils)。它們能識別病原體表面的 PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)，通過吞噬作用將病原體吞入並在細胞內消化。
     • 自然殺手細胞 (Natural Killer Cells, NK cells)： 能夠識別並殺死被病毒感染的細胞或腫瘤細胞，而無需預先致敏。
     • 肥大細胞 (Mast cells)、嗜鹼性球 (Basophils)、嗜酸性球 (Eosinophils)： 參與炎症反應、過敏反應，並能抵抗寄生蟲。