115 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所丙組在職生《免疫學》

本題考查免疫系統對病原體感染的應答過程，要求考生詳細描述從先天免疫到後天免疫的整個級聯反應。

免疫系統對病原體感染的應答是一個複雜且協調的過程，主要分為先天免疫 (innate immunity) 和後天免疫 (adaptive immunity) 兩個階段。這兩個系統雖然機制不同，但緊密聯繫，相互協作，共同清除病原體並建立免疫記憶。

第一階段：先天免疫應答 (Innate Immune Response)

先天免疫是機體的第一道防線，具有快速、非特異性的特點。當病原體入侵時，先天免疫系統會立即啟動。

1. 病原體識別：

   • 先天免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、自然殺手細胞 (NK cell)）表面帶有模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs)，可以識別病原體上普遍存在的分子結構，稱為病原體相關分子模式 (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs)，例如細菌的脂多醣 (LPS)、肽聚醣、病毒的核酸等。
   • PRRs 識別 PAMPs 後，會觸發下游信號通路。

2. 炎症反應的啟動：

   • 巨噬細胞和樹突狀細胞等抗原呈現細胞 (Antigen-Presenting Cells, APCs) 在識別 PAMPs 後，會釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、介白素-1 (IL-1)、介白素-6 (IL-6) 等。
   • 這些細胞因子會引起局部血管舒張、血管通透性增加，吸引更多的免疫細胞（如中性粒細胞、單核細胞）從血液遷移到感染部位，產生紅、腫、熱、痛等炎症表現。

3. 吞噬作用 (Phagocytosis)：

   • 中性粒細胞和巨噬細胞是主要的吞噬細胞，它們會吞噬並降解病原體。
   • 吞噬作用可以通過 PRRs 直接識別 PAMPs 啟動，也可以通過結合抗體或補體成分（如 C3b）來增強（稱為調理作用, opsonization）。

4. 抗病毒反應：

   • 病毒感染時，細胞會釋放 I 型干擾素 (Type I Interferons, IFN-α/β)，誘導鄰近細胞進入抗病毒狀態，抑制病毒複製。
   • NK 細胞可以識別並殺死被病毒感染的細胞，特別是那些表面 MHC Class I 分子表達下調的細胞。

5. 補體系統 (Complement System) 的活化：

   • 補體系統是一組血漿蛋白，可以通過三種途徑（經典途徑、替代途徑、凝集素途徑）被活化，最終形成膜攻擊複合物 (MAC)，直接裂解細菌。
   • 補體裂解產物（如 C3a, C5a）具有趨化作用，吸引免疫細胞；C3b 則可以作為調理素，促進吞噬。

6. 啟動後天免疫：

   • 先天免疫的 APCs（特別是樹突狀細胞）在吞噬病原體後，會將病原體的抗原片段處理並呈遞在細胞表面的 MHC 分子上。
   • 這些 APCs 會遷移到淋巴器官（如淋巴結、脾臟），將抗原呈遞給 T 細胞和 B 細胞，從而啟動後天免疫應答。

第二階段：後天免疫應答 (Adaptive Immune Response)

後天免疫是針對特定抗原的免疫反應，具有特異性、記憶性和多樣性。它需要幾天時間才能完全啟動。

1. 抗原呈現與 T 細胞活化：
   • APC將處理過的抗原肽段呈遞在 MHC Class I（主要由細胞內的病原體感染產生）或 MHC Class II（主要由細胞外的病原體或其片段攝入產生）分子上。

本題考查考生對抗體類別 (isotypes) 的定義及其不同類別的主要免疫功能的理解。

定義抗體類別 (Antibody Isotypes):

抗體類別（或稱亞類, subtypes）是指根據免疫球蛋白重鏈 (heavy chain) 的恆定區 (constant region) 結構差異而區分的不同抗體類型。這些結構差異決定了抗體在體內的分布、與補體結合的能力、Fc 受體結合的能力，以及不同的生物學功能。人類主要有五種抗體類別：IgG, IgA, IgM, IgE, 和 IgD。

兩種抗體類別及其主要免疫功能：

1. 免疫球蛋白 G (IgG):
   • 結構特點： IgG 是血清中含量最豐富的抗體，佔總免疫球蛋白的 75% 左右。它由兩個相同的重鏈（γ鏈）和兩個相同的輕鏈組成。
   • 主要免疫功能：
     • 中和毒素與病毒： IgG 是血清中的主要抗體，能夠有效結合細菌產生的毒素和病毒顆粒，阻止它們結合到宿主細胞上，從而起到中和作用。
     • 參與細胞毒性反應： IgG 可以結合到被病毒感染的細胞表面，通過 NK 細胞的抗體依賴性細胞毒性作用 (ADCC) 殺死這些細胞。
     • 促進吞噬作用： IgG 通過其 Fc 片段與吞噬細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞）表面的 Fcγ受體結合，增強吞噬細胞對病原體的吞噬能力（調理作用）。
     • 穿過胎盤： IgG 是唯一能夠主動穿過胎盤的抗體，為新生兒提供被動免疫保護。
     • 激活補體系統： IgG 的某些亞型（如 IgG1, IgG3）可以通過經典途徑激活補體系統。

本題要求考生解釋三種疾病的免疫學機制，並著重於其中關鍵的免疫效應機制。

(1) 獲得性免疫缺陷綜合症 (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)

• 病原體： 人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV)。
• 免疫學機制： HIV 是一種逆轉錄病毒，主要感染 CD4+ T 輔助細胞，也會感染巨噬細胞和樹突狀細胞。
  • 關鍵免疫效應機制：
    1. CD4+ T 細胞的持續破壞： HIV 病毒進入 CD4+ T 細胞後，利用細胞自身的機制進行複製，並最終導致細胞裂解死亡。隨著時間推移，CD4+ T 細胞的數量進行性下降。
    2. 免疫系統功能瓦解： CD4+ T 細胞是免疫系統的「指揮官」，它們協調和活化 B 細胞產生抗體、細胞毒性 T 細胞殺滅感染細胞，並啟動巨噬細胞等先天免疫細胞。CD4+ T 細胞數量減少，導致整體免疫系統功能嚴重受損，無法有效抵抗各種病原體感染和腫瘤。
    3. 機會性感染 (Opportunistic Infections)： 由於免疫系統功能低下，機體容易受到平時不會引起疾病的病原體（如 Pneumocystis jirovecii 引起的肺炎、巨細胞病毒感染、結核病、念珠菌感染等）的嚴重感染。
    4. 腫瘤發生： 免疫監視功能的下降也使得機體容易發生腫瘤，特別是與病毒感染相關的腫瘤，如卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma) 和淋巴瘤。
• 總結： AIDS 的核心免疫學機制是 HIV 病毒對 CD4+ T 細胞的選擇性感染和破壞，導致細胞免疫和體液免疫功能的全面崩潰，進而引發機會性感染和腫瘤。

(2) 支氣管哮喘 (Bronchial Asthma)

• 本質： 支氣管哮喘是一種慢性氣道炎症性疾病，與免疫系統的過度反應有關，特別是過敏反應。
• 免疫學機制： 哮喘通常被認為是 I 型過敏反應 (Type I hypersensitivity) 的一種表現，涉及 IgE 抗體和肥大細胞 (mast cells)。
  • 關鍵免疫效應機制：
    1. 致敏階段 (Sensitization)： 當個體首次接觸過敏原（如塵螨、花粉、動物皮屑等）時，體內的 APCs 將過敏原呈遞給 T 細胞，並誘導 T 輔助細胞分化為 Th2 型細胞。Th2 細胞產生 IL-4、IL-5、IL-13 等細胞因子，促進 B 細胞產生特異性的 IgE 抗體。這些 IgE 抗體會結合到肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面的高親和力 Fcε受體上。
    2. 再暴露階段 (Re-exposure)： 當致敏個體再次接觸相同的過敏原時，過敏原會與肥大細胞/嗜鹼性粒細胞表面的 IgE 抗體結合，形成「過敏原-IgE-Fcε受體」的交聯。
    3. 炎症介質釋放： 這種交聯會觸發肥大細胞和嗜鹼性粒細胞釋放大量預先儲存的炎症介質，如組胺 (histamine)、白三烯 (leukotrienes)、前列腺素 (prostaglandins)，以及細胞因子和趨化因子。
    4. 氣道炎症與收縮：
       • 組胺和白三烯 引起支氣管平滑肌收縮（導致氣道狹窄）、血管通透性增加（引起黏膜水腫）、黏液分泌增多。

本題考查考生對 NK 細胞和 CD8+ T 細胞的比較，特別是它們識別靶細胞的機制。

NK 細胞 (Natural Killer cells) 和 CD8+ T 細胞 (Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs) 都是細胞毒性淋巴細胞，能夠識別並殺死異常細胞（如被病毒感染的細胞、腫瘤細胞）。然而，它們識別靶細胞的機制有顯著不同。

NK 細胞識別靶細胞的機制：

NK 細胞具有「監視」細胞的監視功能，它們不需要預先致敏，能夠識別缺乏 MHC Class I 分子表達的細胞，或者表達某些「壓力誘導」分子的細胞。其識別機制主要有兩種：

1. 「缺失信號」理論 (Missing-self Hypothesis)：

   • 核心觀念： NK 細胞的活化與抑制信號達到平衡。正常細胞表面表達 MHC Class I 分子，這些分子可以結合 NK 細胞表面的抑制性受體 (inhibitory receptors)，從而傳遞抑制信號，阻止 NK 細胞殺傷正常細胞。
   • 靶細胞識別： 當細胞受到病毒感染或發生癌變時，為了逃避免疫監視，它們常常會下調 MHC Class I 分子的表達。此時，NK 細胞上的抑制性受體就無法與 MHC Class I 分子結合，抑制信號減弱或消失。
   • 結果： 抑制信號的缺失，加上 NK 細胞上活化性受體 (activating receptors)（如 NKG2D, NKp30, NKp46 等）與靶細胞上表達的某些壓力誘導分子（如 MICA/MICB, ULBP 等）結合，使得活化信號佔優勢，從而觸發 NK 細胞的細胞毒性反應，殺死靶細胞。

2. 抗體依賴性細胞毒性作用 (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC)：

   • 核心觀念： NK 細胞可以通過其表面的 Fcγ受體 (FcγR, 如 CD16) 識別結合在靶細胞表面的 IgG 抗體。
   • 靶細胞識別： 當 IgG 抗體結合到靶細胞（如被病毒感染的細胞或腫瘤細胞）表面時，NK 細胞上的 FcγR 會與這些 IgG 抗體結合。
   • 結果： 這種結合會傳遞活化信號，促使 NK 細胞釋放細胞毒性分子（穿孔素和顆粒酶），殺死被抗體標記的靶細胞。

CD8+ T 細胞識別靶細胞的機制：

CD8+ T 細胞的識別是高度特異性的，依賴於 T 細胞受體 (TCR) 與靶細胞表面呈遞的特定抗原肽段-MHC Class I 複合體的結合。

1. T 細胞受體 (TCR) 的識別：
   • 核心觀念： CD8+ T 細胞的 TCR 能夠特異性識別與其 TCR 相匹配的「外來」或「異常」抗原肽段，這些肽段被呈遞在細胞表面的 MHC Class I 分子上。
   • 靶細胞識別：
     • 病毒感染細胞： 當細胞被病毒感染時，病毒蛋白會在細胞質中被降解成小肽段，然後這些肽段與 MHC Class I 分子結合，並被運輸到細胞表面。CD8+ T 細胞上的 TCR 能夠識別這個特定的「病毒肽段-MHC Class I」複合體。

本題考查考生對免疫學中五個基本術語的理解和解釋能力。

(1) 朗格罕氏細胞 (Langerhans cell)

• 定義： 朗格罕氏細胞是存在於表皮（皮膚最外層）中的一種樹突狀細胞 (dendritic cell, DC)。它們是機體抗原呈現細胞 (Antigen-Presenting Cells, APCs) 的重要成員，在啟動適應性免疫應答中起著關鍵作用。
• 功能：
  • 抗原捕獲： 朗格罕氏細胞位於皮膚表面，能夠捕獲進入體內的病原體或其抗原。
  • 遷移與抗原呈遞： 捕獲抗原後，它們會成熟並遷移到附近的淋巴結。在淋巴結中，成熟的朗格罕氏細胞能有效地將捕獲的抗原肽段呈遞給 T 細胞，從而啟動 T 細胞介導的適應性免疫反應。
  • 免疫耐受與活化： 在正常情況下，它們有助於維持皮膚的免疫耐受，防止對環境中的無害物質產生免疫反應。但在遇到病原體時，它們則能高效地啟動免疫應答。

(2) 類別轉換 (Class Switch)

• 定義： 類別轉換（或稱類別轉換重組, Class Switch Recombination, CSR）是 B 細胞在 T 細胞輔助下，將其產生的免疫球蛋白 (Ig) 的重鏈恆定區 (C región) 從 IgM 或 IgD 轉換為 IgG, IgA, 或 IgE 的過程。
• 機制與意義：
  • 機制： 在 T 輔助細胞分泌的特定細胞因子（如 IL-4 誘導 IgG1 和 IgE，IFN-γ 誘導 IgG2a，TGF-β 誘導 IgA）的誘導下，B 細胞內的 DNA 會發生重組，將 V(D)J 區域與下游的 C 區域（如 Cγ, Cα, Cε）連接起來。
  • 意義： 不同的抗體類別具有不同的效應功能，能適應不同類型的病原體和感染部位。例如，IgG 擅長中和毒素和病毒、促進吞噬；IgA 是黏膜免疫的主要抗體；IgE 參與抵抗寄生蟲和過敏反應。類別轉換使得 B 細胞能夠產生具有不同生物學功能的抗體，從而更有效地清除病原體。

(3) 膜攻擊複合物 (Membrane Attack Complex, MAC)

• 定義： 膜攻擊複合物 (MAC) 是補體系統活化過程的終末產物，由補體蛋白 C5b, C6, C7, C8 和多個 C9 分子組成的複合物。
• 功能：
  • 形成孔洞： MAC 會插入到細菌或其他敏感細胞（如某些病毒包膜）的細胞膜上，形成一個親水的通道或孔洞。
  • 細胞裂解： 這個孔洞會破壞細胞膜的完整性，導致細胞內物質外漏，細胞內外滲透壓失衡，最終引起細胞的裂解死亡。
  • 作用對象： MAC 主要作用於革蘭氏陰性菌、有包膜的病毒以及某些寄生蟲。它也是補體系統殺傷病原體的主要機制之一。

(4) 趨化因子 (Chemokine)