112 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所丙組在職生《免疫學》

本題主要在探討先天性免疫（innate immunity）與適應性免疫（adaptive immunity）的特徵、差異與比較。

核心觀念：
先天性免疫是生物演化上較早出現的防禦機制，具有快速反應、非特異性、無記憶性的特點。適應性免疫則是較晚演化出來，具有專一性、延遲反應、以及最重要的免疫記憶性。

詳解：

先天性免疫 (Innate Immunity)

1. 反應時間 (Speed of Response)： 極快，幾分鐘到幾小時內即可啟動。
2. 專一性 (Specificity)： 非特異性。辨識的是病原體上普遍存在的分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs），例如細菌的胜肽聚醣 (peptidoglycan) 或脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS)，或是受損細胞釋放的危險相關分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）。
3. 分子辨識 (Molecular Recognition)： 主要透過一套保守的模式識別受體 (Pattern Recognition Receptors, PRRs)，如 Toll-like receptors (TLRs)、NOD-like receptors (NLRs) 等，這些受體存在於免疫細胞（如巨噬細胞、樹突細胞）或上皮細胞上。
4. 細胞組成 (Cellular Components)： 包括吞噬細胞（巨噬細胞、嗜中性球）、自然殺手細胞 (NK cells)、樹突細胞 (dendritic cells)、肥大細胞 (mast cells)、嗜鹼性球 (basophils)、嗜酸性球 (eosinophils) 等。
5. 體液組成 (Humoral Components)： 主要包含補體系統 (complement system)、干擾素 (interferons)、腫瘤壞死因子 (TNF)、介白素 (interleukins) 等細胞激素 (cytokines) 以及抗菌胜肽 (antimicrobial peptides)。
6. 免疫記憶 (Immunological Memory)： 無。每次遇到相同的病原體，反應強度和模式都大致相同。
7. 演化 (Evolution)： 演化上較早出現，存在於幾乎所有動物和植物中。

適應性免疫 (Adaptive Immunity)

1. 反應時間 (Speed of Response)： 相對較慢，需要幾天到幾週才能發展出足夠的反應。首次接觸病原體時尤其緩慢。
2. 專一性 (Specificity)： 高度專一性。每個 B 細胞或 T 細胞受體 (BCR/TCR) 僅能辨識特定的抗原決定基 (epitope)。
3. 分子辨識 (Molecular Recognition)： 主要透過 B 細胞受體 (BCR) 和 T 細胞受體 (TCR)，這些受體能夠辨識極多樣化的抗原。B 細胞主要辨識完整的抗原分子，T 細胞則辨識由主要組織相容性複合體 (MHC) 分子呈遞的抗原胜肽。
4. 細胞組成 (Cellular Components)： 主要包括 B 細胞 (B lymphocytes) 和 T 細胞 (T lymphocytes)，以及輔助細胞如輔助 T 細胞 (helper T cells, Th) 和調節 T 細胞 (regulatory T cells, Treg)。
5. 體液組成 (Humoral Components)： 主要由抗體 (antibodies) 構成，這些抗體由活化的 B 細胞（漿細胞, plasma cells）分泌。此外，也包括 T 細胞分泌的細胞激素。
6. 免疫記憶 (Immunological Memory)： 有。在首次感染後，會產生記憶 B 細胞和記憶 T 細胞。當再次遇到相同抗原時，記憶細胞能引發更快速、更強烈、更有效的二次免疫反應。這是疫苗接種的基礎。
7. 演化 (Evolution)： 演化上較晚出現，主要存在於脊椎動物中。

比較與總結

| 特徵 | 先天性免疫 (Innate Immunity) | 適應性免疫 (Adap

本題主要探討疫苗接種的機制以及佐劑在疫苗中的作用。

核心觀念：
疫苗的原理是模擬自然感染，利用減毒、不活化或部分抗原，誘導免疫系統產生保護性免疫反應，並建立免疫記憶，以便在未來真正遭遇病原體時能快速有效地清除。佐劑則是用來增強疫苗的免疫原性。

詳解：

疫苗接種的機制 (Mechanism of Vaccination)

疫苗接種的目標是利用免疫系統的適應性免疫反應，特別是免疫記憶的建立，來預防疾病。其機制可分為以下幾個步驟：

1. 抗原呈現 (Antigen Presentation)： 疫苗中包含病原體的抗原（如病毒的蛋白質外殼、細菌的莢膜多醣等，或這些抗原的修飾形式）。這些抗原被體內的抗原呈現細胞（Antigen-Presenting Cells, APCs），主要是樹突細胞 (dendritic cells) 和巨噬細胞 (macrophages)，所吞噬或吸收。
2. 啟動適應性免疫 (Activation of Adaptive Immunity)：
   • T 細胞活化： APCs 將處理過的抗原胜肽與 MHC 分子結合，並呈遞給輔助 T 細胞 (helper T cells, Th)。同時，APCs 也會釋放細胞激素，並可能透過 PRRs 辨識疫苗中的某些成分（如 PAMPs），從而提供協同刺激訊號，促使 Th 細胞活化。活化的 Th 細胞會增殖並分化成不同亞型的 Th 細胞，如 Th1, Th2, Th17 等，它們將分泌特定的細胞激素，調節後續的免疫反應。
   • B 細胞活化： B 細胞表面的 B 細胞受體 (BCR) 可以直接辨識疫苗中的抗原（通常是完整的抗原分子）。在得到活化 Th 細胞的輔助（若為蛋白質抗原）以及其他協同刺激訊號後，B 細胞會被活化，增殖並分化成漿細胞 (plasma cells) 和記憶 B 細胞 (memory B cells)。
3. 產生抗體 (Antibody Production)： 漿細胞會大量分泌針對疫苗抗原的抗體。這些抗體進入血液和體液中，可以結合到病原體上，透過多種機制進行清除，例如：
   • 中和作用 (Neutralization)： 抗體結合到病毒或細菌的毒力因子上，阻止其感染細胞或發揮毒性。
   • 調理作用 (Opsonization)： 抗體包覆病原體，使其更容易被吞噬細胞（如巨噬細胞、嗜中性球）辨識和吞噬。
   • 補體系統活化 (Complement Activation)： 抗體與病原體結合後，可以活化補體系統，導致病原體溶解或促進吞噬作用。
4. 建立免疫記憶 (Establishment of Immunological Memory)： 在免疫反應過程中，一部分活化的 B 細胞分化成記憶 B 細胞，一部分活化的 T 細胞分化成記憶 T 細胞。

本題聚焦於人體如何偵測 SARS-CoV-2 病毒感染，並啟動抗病毒免疫反應。

核心觀念：
病毒感染的偵測主要依賴於免疫系統的先天性免疫機制，特別是通過模式識別受體 (PRRs) 辨識病毒的 PAMPs。一旦偵測到，就會觸發一系列細胞和體液反應，包括干擾素的產生和適應性免疫的啟動。

詳解：

人體偵測 SARS-CoV-2 病毒感染並啟動抗病毒免疫反應的過程，主要涉及先天性免疫和適應性免疫的協同作用。

1. 先天性免疫的偵測與初步反應 (Innate Immune Detection and Initial Response)

• 病毒進入細胞與複製 (Viral Entry and Replication)： SARS-CoV-2 病毒進入人體細胞，最常見的是通過其表面刺突蛋白 (Spike protein) 與人體細胞表面的血管張力素轉化酶2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2) 受體結合。病毒進入細胞後，其 RNA 基因組會釋放出來，並在宿主細胞內進行複製和組裝。
• PAMPs 的識別 (Recognition of PAMPs)： 病毒複製過程中，會產生一些病毒特有的分子，這些分子被稱為病毒相關分子模式 (Viral PAMPs)。對於 SARS-CoV-2，其 RNA 基因組（單股 RNA）及其複製過程產生的雙股 RNA (dsRNA) 是重要的 PAMPs。
  • 胞質內的 PAMPs 偵測： 這些病毒 RNA（如 dsRNA）會在細胞質內被特定的 PRRs 偵測到，最主要的包括：
    • RIG-I 樣受體 (RIG-I-like Receptors, RLRs)，如 RIG-I 和 MDA5： 這些受體能夠辨識細胞質內的病毒 RNA，並通過下游信號通路（如 MAVS 蛋白）激活 NF-κB 和 IRF3/7 等轉錄因子。
    • Toll 樣受體 (Toll-like Receptors, TLRs)，如 TLR3, TLR7, TLR8： TLR3 主要位於內體膜上，能識別 dsRNA；TLR7 和 TLR8 則位於內體膜上，能識別單股 RNA。
  • 細胞外或內體內的 PAMPs 偵測： 病毒顆粒本身或其組分，也可能被細胞表面的 PRRs 或內體內的 PRRs 偵測到。例如，刺突蛋白 (Spike protein) 或病毒 RNA 殘留物。
• 干擾素反應 (Interferon Response)：
  • 當 RLRS 或 TLRs 被激活後，它們會促進 NF-κB 和 IRF3/7 等轉錄因子的激活。
  • 這些轉錄因子進入細胞核，誘導產生大量第一型干擾素 (Type I Interferons, IFN-α/β)。
  • 干擾素會被釋放到細胞外，與周圍未感染細胞上的干擾素受體 (IFNAR) 結合，啟動細胞內的 ISG (Interferon-Stimulated Genes) 響應。
  • ISGs 的表達會產生多種抗病毒蛋白，這些蛋白可以：
    • 抑制病毒複製： 干擾細胞內病毒 RNA 的複製、翻譯或組裝。

本題探討人體免疫系統如何在僅有約 25,000 個基因的情況下，產生數十億種甚至更多的抗體，這是一個關於抗體多樣性生成的經典問題。

核心觀念：
抗體多樣性的產生主要依賴於 B 細胞發育過程中，免疫球蛋白基因的體細胞重組 (somatic recombination) 和後續的變異機制，包括基因片段的隨機組合 (V(D)J recombination) 和體細胞高頻突變 (somatic hypermutation)。

詳解：

人體免疫系統之所以能產生極其多樣化的抗體，儘管基因數量有限，主要歸功於以下幾個分子機制：

1. 基因片段的隨機組合 (V(D)J Recombination)

• 免疫球蛋白基因結構： 免疫球蛋白（抗體）由重鏈 (heavy chain) 和輕鏈 (light chain) 組成。每條鏈的結構大致分為可變區 (variable region, V) 和恆定區 (constant region, C)。可變區決定了抗體結合抗原的特異性，其氨基酸序列差異極大。
• V(D)J 重組： 在 B 細胞的發育過程中，位於骨髓中的免疫球蛋白基因會發生一種稱為 V(D)J 重組的 DNA 重排過程。
  • 輕鏈基因： 輕鏈基因包含 V (variable) 和 J (joining) 幾個基因片段。在 B 細胞發育早期，通過隨機選擇一個 V 基因片段和一個 J 基因片段，並將它們連接起來，形成一個功能性的 VJ 基因。
  • 重鏈基因： 重鏈基因結構更複雜，包含 V (variable), D (diversity), 和 J (joining) 幾個基因片段。在 B 細胞發育過程中，首先隨機選擇並連接一個 D 片段和一個 J 片段，然後再隨機選擇一個 V 片段與 DJ 片段連接，形成一個功能性的 VDJ 基因。
• 多樣性來源：
  • 多個基因拷貝： 每種類型的基因片段（V, D, J）都有許多不同的拷貝存在於基因組中。例如，人類的 kappa 輕鏈有約 40 個 V 基因，lambda 輕鏈有約 30 個 V 基因和 4 個 J 基因，重鏈則有約 50 個 V 基因，數十個 D 基因，以及 6 個 J 基因。
  • 隨機組合： 僅僅是 V, D, J 片段的隨機組合，就已經能產生巨大的多樣性。例如，重鏈 VDJ 的組合方式是 $50 \times 40 \times 6 \approx 12000$ 種。
  • 連接點的多樣性 (Junctional Diversity)： 在 V 和 J 片段（輕鏈）或 V 和 DJ 片段（重鏈）連接的過程中，會發生隨機的核苷酸插入（通過 TdT 酶）和缺失。這種連接點的隨機性極大地增加了可變區的氨基酸序列多樣性，是產生多數抗體多樣性的關鍵。

本題探討免疫檢查點阻斷療法 (Immune Checkpoint Blockade, ICB) 的作用機制，該療法已成功用於治療黑色素瘤等癌症。

核心觀念：
免疫檢查點是免疫系統中用於調控免疫反應強度和持續時間的負向調節信號。癌細胞常利用這些檢查點來逃避免疫系統的攻擊。免疫檢查點阻斷療法通過阻斷這些檢查點信號，重新激活 T 細胞的抗腫瘤活性。

詳解：

免疫檢查點阻斷療法（ICB），也稱為免疫療法，是一種利用人體自身的免疫系統來識別和殺死癌細胞的治療方法。其核心機制是解除對免疫細胞（主要是 T 細胞）的抑制，重新激發其抗腫瘤活性。

1. 免疫檢查點的正常功能 (Normal Function of Immune Checkpoints)

免疫檢查點是細胞表面的受體及其配體，它們的作用是防止免疫系統過度活躍，從而避免對自身組織造成損傷（自身免疫性疾病）或在感染清除後關閉免疫反應。常見的免疫檢查點包括：

• CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4)： 主要在 T 細胞活化早期表達，與 B7 分子（CD80/CD86）結合，抑制 T 細胞的增殖和活化。它主要作用於淋巴器官，是 T 細胞活化初期的「剎車」。
• PD-1 (Programmed cell Death protein 1)： 主要在活化的 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等表面表達。其配體是 PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) 和 PD-L2。PD-1/PD-L1 結合會抑制 T 細胞的增殖、細胞因子產生和細胞毒性。它主要作用於腫瘤微環境，是免疫反應後期或持續性抑制的「剎車」。

2. 癌細胞如何利用免疫檢查點逃避免疫監視 (How Cancer Cells Evade Immune Surveillance via Checkpoints)

癌細胞常常會過度表達 PD-L1，或者通過誘導腫瘤微環境中的某些細胞（如腫瘤相關巨噬細胞 TAMs）表達 PD-L1。當癌細胞表面的 PD-L1 與腫瘤浸潤的 T 細胞表面的 PD-1 結合時，就會向 T 細胞發送抑制信號，使 T 細胞處於「失活」或「耗竭」(exhausted) 狀態，無法有效識別和殺死癌細胞。同樣，CTLA-4 的信號通路也可能被癌細胞利用來抑制 T 細胞的活化。