112 年 國立成功大學生物化學暨分子生物學研究所《有機化學》

酸的強度與其 $pK_a$ 值或 $K_a$ 值有關。$K_a$ 值越大，酸性越強；$pK_a$ 值越小，酸性越強。

(a) Citric acid 的 $pK_{a1}$ 為 3.08，而 phosphoric acid 的 $pK_{a1}$ 為 2.10。由於 2.10 < 3.08，因此磷酸 (phosphoric acid) 是較強的酸。

(b) Nicotinic acid 的 $K_a$ 為 $1.4 \times 10^{-5}$，而 acetylsalicylic acid 的 $K_a$ 為 $3.3 \times 10^{-4}$。

核心觀念

Newman 投影沿著兩個相鄰碳原子的鍵軸觀察構形。最穩定構形的判斷原則如下：

1. 優先採用交錯式構形，避免重疊式構形。
2. 在交錯式構形中，使體積最大的兩個取代基呈反式排列，即二面角為 $180^\circ$，以降低扭轉張力與立體阻礙。
3. 取代基體積大致可依下列順序判斷：

$$\ce{C(CH3)3} > \ce{CH(CH3)2} > \ce{CH3CH2} > \ce{CH3} > \ce{H}$$

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解題方法

先辨認觀察鍵兩端碳上的取代基，再將兩端最大的取代基安排成反式。若兩端最大的取代基相同，則使兩個相同的大取代基呈 $180^\circ$ 排列。

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(a)

此 Newman 投影的兩端碳各連接一個 $\ce{CH3}$ 與兩個 $\ce{H}$，相當於沿著正丁烷中央 $\ce{C-C}$ 鍵觀察。

最穩定構形為交錯式，且兩個 $\ce{CH3}$ 必須呈反式：

$$\angle(\ce{CH3- C-C- CH3})=180^\circ$$

作圖時可將前方碳的 $\ce{CH3}$ 放在 12 點鐘方向，後方碳的 $\ce{CH3}$ 放在 6 點鐘方向；其餘四個位置全部為 $\ce{H}$。

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(b)

此投影同樣是正丁烷沿中央 $\ce{C-C}$ 鍵的 Newman 投影，只是目前的取向不同。

穩定構形仍為交錯式，兩個 $\ce{CH3}$ 應彼此反式：

• 前方碳的 $\ce{CH3}$ 與後方碳的 $\ce{CH3}$ 相隔 $180^\circ$。
• 四個 $\ce{H}$ 分別位於其餘交錯位置。

因此，(b) 經旋轉後會得到與 (a) 相同的 anti-正丁烷構形。

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(c)

由圖可辨認：

• 一端碳連接兩個 $\ce{CH3}$ 與一個 $\ce{H}$。
• 另一端碳連接一個 $\ce{C(CH3)3}$ 與兩個 $\ce{H}$。

最大取代基為 $\ce{C(CH3)3}$ 與 $\ce{CH3}$，因此最穩定構形應使兩者反式：

此題考驗有機反應的預測，涉及烯烴 (alkene) 的加成反應。

(a) 該反應是環戊烯 (cyclopentene) 與 HCl 的加成反應。HCl 在烯烴上的加成遵循馬可尼可夫規則 (Markovnikov's rule)，即 H 會加到含氫較多的碳原子上，而 Cl 會加到含氫較少的碳原子上。在此情況下，環戊烯的雙鍵連接的兩個碳原子都只有一個氫原子。因此，HCl 的加成將會產生氯代環戊烷 (chlorocyclopentane)。然而，由於雙鍵的兩個碳原子上的取代情況相同，兩種加成方式（Cl 加到左邊或右邊）會產生相同的產物。

(b) 該反應是 1-丁烯 (1-butene) 與水 (H₂O) 在硫酸 (H₂SO₄) 催化下的加成反應。硫酸作為強酸，會質子化雙鍵，生成最穩定的碳陽離子。1-丁烯的質子化會產生第二級碳陽離子 (secondary carbocation)。隨後，水分子作為親核試劑進攻碳陽離子，最後脫質子化生成醇。根據馬可尼可夫規則，H 會加到 C1 上，OH 會加到 C2 上，生成 2-丁醇 (2-butanol)。

核心觀念

本題考察酸催化下烯烴的加成反應，以及碳正離子可能發生的 1,2-烷基移位與環擴張重排。

判斷重點如下：

1. 烯烴先被質子化，形成較穩定的碳正離子。
2. 若鄰近有小環，可能發生環擴張，以降低環張力並形成較穩定的重排碳正離子。
3. 親核試劑再攻擊碳正離子：
   • (a) 親核試劑為 $Br^-$。
   • (b) 親核試劑為 $H_2O$，最後經去質子化形成醇。

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(a) $HBr$ 加成與環擴張

第一步：烯烴質子化

烯烴的末端碳先接受 $H^+$，使正電荷形成在鄰近環的烯碳上，生成較穩定的二級碳正離子：

$$\ce{C=C + HBr -> C-C^{+} + Br^-}$$

此步驟遵循 Markovnikov 方向，使碳正離子形成在較取代的碳上。

第二步：1,2-烷基移位與環擴張

鄰近的環碳—碳鍵發生移位，環上的一條 $\ce{C-C}$ 鍵將其成鍵電子對移至碳正離子中心。

原本的四員環因此擴張成五員環，同時正電荷移至原環上的相鄰碳。此重排具有兩個有利因素：

• 四員環張力降低；
• 形成較穩定的重排碳正離子。

第三步：溴離子進攻

$\ce{Br^-}$ 攻擊重排後的碳正離子，形成最終的溴代環戊烷產物。

解題技巧

遇到「小環旁接烯烴」並在酸性條件下反應時，不能只直接套用普通 Markovnikov 加成。應依序檢查：

1. 初始碳正離子位置；
2. 是否能藉由環擴張降低環張力；
3. 重排後的碳正離子是否更穩定；
4. 最後才放入卤離子。

因此，本題的主要產物不是未重排的溴加成物，而是經四員環擴張後形成的五員環溴化物。

此題考驗關於旋光異構物 (anomers) 在平衡時的比例計算，這涉及到突變旋光 (mutarotation) 現象。突變旋光是指糖類溶液的旋光度隨時間變化，直到達到一個穩定的平衡值。這是因為 α 和 β 兩種異構物在溶液中可以相互轉化，並與開鏈形式 (open-chain form) 達到平衡。

假設在平衡時，α-乳糖的比例為 $x$，β-乳糖的比例為 $y$。
根據題意，平衡時的總旋光度是所有組分旋光度的加權平均。
平衡時的總旋光度 = 152°
α-乳糖的特定旋光度 = 192.6°
β-乳糖的特定旋光度 = 134°

由於 α 和 β 是主要的兩種環狀異構物，我們假設開鏈形式的旋光度非常小，可以忽略不計，或者開鏈形式的旋光度是 0。
因此，我們可以建立以下方程式：
$192.6^\circ \times x + 134^\circ \times y = 152^\circ$

此題考驗烯烴的轉化反應，需要將亞甲基環己烷 (methylenecyclohexane) 轉化為指定的產物。

(a) 從亞甲基環己烷轉化為環己醇甲基 (cyclohexylmethanol)。
這需要將雙鍵轉化為 CH₂OH 基團。
步驟 1：將亞甲基環己烷進行硼氫化-氧化反應 (hydroboration-oxidation)。這個反應會將雙鍵轉化為醇，並遵循反馬可尼可夫規則 (anti-Markovnikov's rule)，即羥基 (OH) 加到含氫較少的碳原子上，氫原子加到含氫較多的碳原子上。
反應式：
亞甲基環己烷 + 1) BH₃·THF 2) H₂O₂, NaOH → 環己醇 (Cyclohexanol)
這一步生成的是環己醇，而不是目標產物。
為了得到 CH₂OH，我們需要對亞甲基環己烷進行以下轉化：
方法一：
步驟 1：將亞甲基環己烷與過酸 (peroxy acid, RCO₃H) 反應，形成環氧化物 (epoxide)。
步驟 2：開環環氧化物，並進行還原。
方法二：
步驟 1：將亞甲基環己烷進行臭氧化反應 (ozonolysis)，然後進行還原處理 (如用 Zn/acetic acid 或 NaBH₄)。這會斷開雙鍵，生成一個酮和一個醛。在此情況下，會生成環己酮 (cyclohexanone) 和甲醛 (formaldehyde)。
步驟 3：將生成的環己酮進行 Wittig 反應，引入一個亞甲基，得到亞甲基環己烷。這不是轉化。
我們需要將雙鍵轉化為 CH₂OH。
正確的策略應該是：

此題考驗 SN₂ 反應的預測。SN₂ 反應的特點是親核試劑進攻離去基團所在的碳原子，同時離去基團脫離，發生構型翻轉。反應速率與親核試劑和離去基團的濃度成正比。

(a) Na⁺I⁻ + CH₃CH₂CH₂Cl (丙氯) 在丙酮 (acetone) 中。
此反應為碘離子 (I⁻) 作為親核試劑，進攻 1-氯丙烷 (1-chloropropane) 的碳原子，氯離子 (Cl⁻) 作為離去基團。丙酮是極性非質子溶劑，有利於 SN₂ 反應。
反應產物為 1-碘丙烷 (1-iodopropane)。
CH₃CH₂CH₂Cl + NaI → CH₃CH₂CH₂I + NaCl
這個反應是 Finkelstein 反應的一種，利用溶解度差異來驅動反應。

(b) NH₃ + 溴代環己烷 (bromocyclohexane) 在乙醇 (ethanol) 中。
此反應為氨 (NH₃) 作為親核試劑，進攻溴代環己烷的碳原子，溴離子 (Br⁻) 作為離去基團。乙醇是極性質子溶劑，雖然 SN₂ 反應在極性非質子溶劑中進行得更快，但在質子溶劑中，氨的親核性仍然足夠，可以發生 SN₂ 反應。
反應產物為 N-環己基胺 (N-cyclohexylamine)。
NH₃ + C₆H₁₁Br → C₆H₁₁NH₃⁺ Br⁻

此題考驗判斷反應類型與機制的應用。需要根據反應物結構、試劑以及反應條件來判斷。

(a) 2-碘-2-甲基丙烷 (2-iodo-2-methylpropane, 一個叔鹵代烷) 與 CH₃OH (甲醇)。
叔鹵代烷在質子溶劑（如甲醇）中，通常容易發生 SN1 和 E1 反應，因為可以形成穩定的第三級碳陽離子。
由於 CH₃OH 是質子溶劑，並且沒有強鹼存在，主要反應途徑是 SN1 和 E1。
SN1 機制：

1. 碘離子 (I⁻) 離去，形成穩定的第三級碳陽離子。
2. 甲醇 (CH₃OH) 作為親核試劑進攻碳陽離子，形成質子化的醚 (oxonium ion)。
3. 質子化的醚脫去一個質子，生成 2-甲氧基-2-甲基丙烷 (2-methoxy-2-methylpropane)。
   E1 機制：
4. 碘離子 (I⁻) 離去，形成穩定的第三級碳陽離子。
5. 甲醇 (CH₃OH) 的共軛酸 (CH₃OH₂⁺) 或其他質子來源脫去碳陽離子鄰近的氫，形成烯烴。在此情況下，會生成 2-甲基丙烯 (2-methylpropene)。
   題目要求「完成反應」，通常會預期主要產物。叔鹵代烷與醇在質子溶劑中的反應，SN1 產物（醚）通常是主要產物。

(b) 2-溴環己烷 (2-bromocyclohexane) 與 NaI 在丙酮 (acetone) 中。
這是 Finkelstein 反應，碘離子 (I⁻) 是親核試劑，溴離子 (Br⁻) 是離去基團。丙酮是極性非質子溶劑，非常有利於 SN₂ 反應。

核心觀念

這題考芳香族化合物的三種常見轉換：

1. 芳香環硝化：甲基是活化、鄰對位定位基，硝化後可得到鄰硝基甲苯與對硝基甲苯；依題圖所示，需分離出對位異構物。
2. 苄位側鏈氧化：只要苄位碳上至少有一個氫，甲基側鏈可被強氧化劑氧化成羧酸。
3. 硝基還原：芳香環上的硝基可還原成胺基，羧酸官能基則保留。

解題方法

依題圖，三步中間產物依序為對硝基甲苯、對硝基苯甲酸，最後得到 4-胺基苯甲酸：

$$\text{甲苯} \xrightarrow[\text{分離對位異構物}]{\mathrm{HNO_3/H_2SO_4}} p\text{-硝基甲苯} \xrightarrow[\text{再酸化}]{\mathrm{KMnO_4,\ OH^-,\ 加熱}} p\text{-硝基苯甲酸} \xrightarrow{\mathrm{Sn/HCl,\ 再加鹼}} 4\text{-胺基苯甲酸}$$

第一步：硝化並分離對位產物

以濃硝酸與濃硫酸產生硝化所需的親電子試劑。甲基使芳香環較易進行親電子芳香取代，並導向鄰位與對位，因此產物是鄰、對位異構物的混合物。分離出題圖要求的對硝基甲苯。

第二步：氧化甲基側鏈

此題考驗羥基醛 (hydroxyaldehyde) 形成環狀半縮醛 (cyclic hemiacetal) 的結構預測和立體化學。

(a) 畫出 5-羥基己醛 (5-hydroxyhexanal) 的環狀半縮醛結構。
5-羥基己醛的結構是：
CHO - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH(OH) - CH₃
當醛基的羰基碳與 5 號碳上的羥基發生分子內反應時，會形成一個六元環。
醛基的羰基碳 (C1) 與 5 號碳上的氧原子結合，形成一個半縮醛。
形成六元環時，通常是椅式構象 (chair conformation)。
環的形成：
C1 (羰基碳) 鍵結到 O
O 鍵結到 C5 (帶 OH 的碳)
C5 鍵結到 C4, C6 (CH₃)
C4 鍵結到 C3
C3 鍵結到 C2
C2 鍵結到 C1

結構預測：
開鏈結構：CHO-CH₂-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₃
環化後：
C1 是半縮醛碳，它同時連接了一個 H、一個 O (來自原來的羰基氧)，以及 C2。
C5 連接了原來的 OH 的 O、C4、C6 (CH₃)，以及 C5 上的 H。
由於 5-hydroxyhexanal 有一個手性中心 (C5)，因此會形成兩種異構物 (α 和 β)。
在六元環中，C1 的取代基（H 和 OH）與環的位置關係決定了 α 和 β。
通常，α-異構物指 C1 上的取代基（在此為 OH）與 C6 上的取代基（如果有的話，在此為 H）呈反式 (trans) 位置，或者相對於環平面的位置。
β-異構物指 C1 上的取代基與 C6 上的取代基呈順式 (cis) 位置。
在半縮醛中，C1 上的 OH 基團的指向決定了 α 或 β。

核心觀念

本題考查醛與一級胺在酸催化下生成亞胺（Schiff base）的反應機構。總反應為：

$$\ce{CH3CHO + PhNH2 <=>[H^+] CH3CH=NPh + H2O}$$

反應經過「親核加成形成胺醇」及「脫水形成亞胺」兩大階段。酸的作用是活化羰基並協助水分子離去，但酸性不能過強，否則苯胺會被完全質子化而降低親核性。

解題方法與反應機構

1. 羰基氧質子化

乙醛的羰基氧利用孤電子對接受質子，使羰基碳的親電性增加：

$$\ce{CH3CHO + H+ -> CH3CH=OH+}$$

箭頭方向：由羰基氧的孤電子對指向 $\ce{H+}$。

2. 苯胺進行親核加成

苯胺氮上的孤電子對攻擊羰基碳，同時羰基 $\ce{C=O}$ 的 $\pi$ 電子移至氧，形成四面體中間體：

$$\ce{CH3CH=OH+ + PhNH2 -> CH3CH(OH)NH2Ph+}$$

箭頭方向：

• 由 $\ce{N}$ 的孤電子對指向羰基碳。
• 由 $\ce{C=O}$ 的 $\pi$ 鍵指向氧。

3. 去質子化，形成中性胺醇

溶劑中的水分子移除氮上的一個質子，得到羰基加成產物胺醇（carbinolamine）：

$$\ce{CH3CH(OH)NH2Ph+ -> CH3CH(OH)NHPh}$$

此中間體可寫成：

$$\ce{CH3-CH(OH)-NH-C6H5}$$

4. 羥基質子化

核心觀念

Fischer 酯化是羧酸與醇在酸催化下的可逆反應，生成酯與水：

$$\mathrm{RCOOH + R'OH \overset{H^+}{\rightleftharpoons} RCOOR' + H_2O}$$

反應中，羧酸的 $\mathrm{-OH}$ 轉變為酯的 $\mathrm{-OR'}$。醇過量會使平衡偏向酯；二元羧酸有兩個 $\mathrm{-COOH}$，兩者都酯化時會生成兩分子水。

解題方法

依原頁圖，(a) 是乙酸與 $\mathrm{HOCH_2CH_2CH(CH_3)_2}$；(b) 是兩個羧基位於鄰位的苯二甲酸與甲醇；(c) 是 $\mathrm{HOOC(CH_2)_2COOH}$ 與乙醇。三小題皆以 $\mathrm{H^+}$ 催化。

• (a) 醇的羥基連著 $\mathrm{CH_2CH_2CH(CH_3)_2}$，因此酯的醇端保留這段碳鏈，與乙酸形成乙酸異戊酯：

$$\mathrm{CH_3COOH + HOCH_2CH_2CH(CH_3)_2 \overset{H^+}{\rightleftharpoons} CH_3COOCH_2CH_2CH(CH_3)_2 + H_2O}$$

核心觀念

本題考查羧酸衍生物的轉換：

1. 羧酸可經由酸催化酯化形成酯。
2. 酯可與氨進行氨解，轉換成醯胺。
3. 吡啶環上的氮原子不參與反應，反應位置是側鏈的羧基。

反應官能基變化為：

$$\text{Nicotinic acid }(-\mathrm{COOH}) \rightarrow \text{Ethyl nicotinate }(-\mathrm{COOCH_2CH_3}) \rightarrow \text{Nicotinamide }(-\mathrm{CONH_2})$$

解題方法

第一步，將 nicotinic acid 的羧酸基酯化。使用乙醇與酸催化劑，加熱進行 Fischer 酯化：

$$\ce{Nicotinic-COOH + CH3CH2OH <=>[H+][\Delta] Nicotinic-COOCH2CH3 + H2O}$$

因此第一個箭頭可填：

$$\ce{CH3CH2OH,\ H+,\ \Delta}$$

常用試劑可寫成濃硫酸／乙醇加熱，或先以 $\ce{SOCl2}$ 將羧酸轉成醯氯，再加入乙醇。考題中最直接的寫法是乙醇、酸催化與加熱。

第二步，將 ethyl nicotinate 的酯基轉成醯胺。以氨進行酯的氨解，乙氧基離去並由 $\ce{NH2}$ 取代：

此題考驗格氏試劑 (Grignard reagent) 與羰基化合物的反應。格氏試劑是強親核試劑和強鹼。

(a) 酯 (ester) 與格氏試劑 (CH₃MgBr) 反應。
酯與過量的格氏試劑反應，會發生兩次親核加成。
第一步：CH₃MgBr 的 CH₃⁻ 進攻酯的羰基碳，形成一個中間體，隨後離去基團 (RO⁻) 離去，生成一個酮。
第二步：生成的酮立即與第二個 CH₃MgBr 分子反應，CH₃⁻ 進攻酮的羰基碳，形成一個醇鹽。
最後，用 H₂O/HCl 處理，質子化醇鹽，生成一個第三級醇。
反應物是苯甲酸甲酯 (methyl benzoate)。

1. 2 CH₃MgBr
2. H₂O/HCl
   產物是當兩個 CH₃ 基團加到苯甲酸的羰基碳上時形成的第三級醇。
   C₆H₅COOCH₃ + 2 CH₃MgBr → C₆H₅C(CH₃)₂(OMgBr)
   C₆H₅C(CH₃)₂(OMgBr) + H₂O/HCl → C₆H₅C(CH₃)₂(OH) (二苯甲基甲醇 / 2-phenyl-2-propanol)

(b) 酮 (ketone) 與格氏試劑 (CH₃MgBr) 反應。
酮與格氏試劑反應，CH₃⁻ 進攻羰基碳，形成一個醇鹽。
最後，用 H₂O/HCl 處理，質子化醇鹽，生成一個第三級醇。
反應物是環己酮 (cyclohexanone)。

1. 2 CH₃MgBr
2. H₂O/HCl
   產物是 1-甲基環己醇 (1-methylcyclohexanol)。
   C₆H₁₀O + CH₃MgBr → C₆H₁₀(CH₃)OMgBr
   C₆H₁₀(CH₃)OMgBr + H₂O/HCl → C₆H₁₀(CH₃)OH (1-methylcyclohexanol)

此題考驗對還原糖 (reducing sugar) 的理解。還原糖是指其分子中含有游離的醛基或酮基，或在鹼性條件下可以轉化為含有游離醛基或酮基的糖。NaBH₄ 是一種還原劑，可以將醛基和酮基還原為醇。因此，只有含有游離醛基或酮基的糖才能被 NaBH₄ 還原。

(a) 蔗糖 (Sucrose) 是由葡萄糖和果糖組成的非還原糖。在蔗糖中，葡萄糖的異頭碳 (anomeric carbon) 和果糖的異頭碳之間形成了糖苷鍵 (glycosidic bond)，沒有游離的醛基或酮基。因此，蔗糖不能被 NaBH₄ 還原。

此題考驗兩性離子 (zwitterion) 結構的繪製。兩性離子是氨基酸在生理 pH 下存在的形式，其分子內同時帶有正電荷和負電荷。

兩性離子的形成：
氨基酸的胺基 (-NH₂) 在生理 pH 下會被質子化，帶正電荷 (-NH₃⁺)。
氨基酸的羧基 (-COOH) 在生理 pH 下會脫質子，帶負電荷 (-COO⁻)。
側鏈的官能基也可能參與電離。

(a) 纈胺酸 (Valine)。
纈胺酸的側鏈是異丙基 (-CH(CH₃)₂)。這個側鏈是烷基，不帶電。
因此，纈胺酸的兩性離子結構與基本結構相同：
NH₃⁺ - CH(CH(CH₃)₂) - COO⁻

此題考驗電泳 (electrophoresis) 中氨基酸的遷移方向。電泳是根據分子所帶電荷在電場中移動的現象。
在電泳中，帶正電的分子會向陰極 (cathode) 移動，帶負電的分子會向陽極 (anode) 移動。
判斷氨基酸在特定 pH 下的電荷，需要與其等電點 (isoelectric point, pI) 進行比較。
如果 pH > pI，氨基酸帶負電，向陽極移動。
如果 pH < pI，氨基酸帶正電，向陰極移動。
如果 pH = pI，氨基酸呈電中性（兩性離子），不移動。

氨基酸的 pI 值：
Histidine (His): pI ≈ 7.6
Lysine (Lys): pI ≈ 9.7
Glutamic acid (Glu): pI ≈ 3.2
Glutamine (Gln): pI ≈ 5.7