108 年 國立成功大學環境醫學研究所丁組《應用流行病學概論》

核心觀念
本題旨在測驗考生對四種主要研究設計的概念、適用情境與實作流程是否熟悉，以及能否針對相同研究目的（評估鈣片攝取與骨質疏鬆發生之關係）分別選擇最適切的設計方式。

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(a) 臨床實驗 (clinical trial)

1. 研究類型：隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT），屬於介入性研究。
2. 研究對象：年齡≥50歲、未診斷骨質疏鬆且未定期服用鈣補充劑的成年女性（或男性），排除已有骨骼疾病者。
3. 樣本量估算
   • 假設鈣片能將骨質疏鬆發生率從 $p_0=0.20$ 降至 $p_1=0.15$。
   • 設定 $\alpha=0.05$（雙尾），檢驗力 $1-\beta=0.80$。
   • 使用兩比例樣本量公式
     $n=\frac{(Z_{1-\alpha/2}\sqrt{2\bar p(1-\bar p)}+Z_{1-\beta}\sqrt{p_0(1-p_0)+p_1(1-p_1)})^2}{(p_0-p_1)^2}$
     其中 $\bar p=(p_0+p_1)/2$，代入得到每組約需 $n\approx 900$ 人。
4. 隨機分派：以電腦隨機數表將受試者分為「鈣片組」與「安慰劑組」各一組，採雙盲（受試者與研究人員均不知分配）。
5. 介入方式：鈣片組每日服用 1000 mg 鈣（含維生素 D），安慰劑組每日服用外形相同的安慰劑。持續 3–5 年。
6. 追蹤與結局測定
   • 主結局：骨質疏鬆之臨床診斷（依 DXA 骨密度 T‑score ≤ ‑2.5）。
   • 次結局：骨折發生率、血鈣、血磷等生化指標。
   • 每年進行一次 DXA 測量與問卷調查。
7. 資料分析
   • 以意向性治療（Intention‑to‑Treat, ITT）原則比較兩組累積發生率，採卡方檢定或 Cox 比例風險模型（調整年齡、體重等混雜因素）。
   • 報告相對危險度 (RR) 和 95% 信賴區間：
     $RR=\frac{p_{\text{鈣片}}}{p_{\text{安慰劑}}}$

【答案】：設計一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，依上述步驟執行，可直接評估鈣片攝取對骨質疏鬆發生的因果效應。

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(b) 世代研究 (cohort study)

1. 研究類型：前瞻性世代研究（prospective cohort）。
2. 研究對象：從一般社區抽樣，招募 5000 名年齡≥50 歲的男女，記錄其基礎鈣攝取情形（飲食調查或補充劑使用）。
3. 暴露分層
   • 暴露組：每日鈣攝取 ≥ 1000 mg（包括食物＋補充劑）。
   • 非暴露組：每日鈣攝取 < 1000 mg。
4. 基線資料收集：年齡、性別、BMI、吸菸、酒精、運動、維生素 D 補充、家族史等潛在混雜因子。
5. 追蹤期間：5 年，於每年追蹤一次 DXA 測量及問卷，確認是否新發骨質疏鬆。
6. 結局定義：首次符合骨質疏鬆診斷（T‑score ≤ ‑2.5）。
7. 統計分析
   • 計算兩組的發生率（incidence rate）
     $IR=\frac{\text{新發病例數}}{\text{人年數}}$
   • 求相對危險度 (RR) 或危險比 (hazard ratio, HR) 之比值，使用 Cox 比例危險模型調整混雜變項。

本題旨在探討流行病學研究中常見的研究偏差 (bias) 種類及其預防方法。理解偏差的概念及其對研究結果的潛在影響，是確保研究有效性和可靠性的關鍵。

核心觀念：
研究偏差是指在研究設計、執行、分析或解釋過程中，系統性地偏離真實情況，導致研究結果無法正確反映暴露與結局之間的真實關聯。偏差會導致研究結果的有效性 (validity) 受損。

解題思路：
考生需要列舉出至少三種以上重要的研究偏差，並針對每種偏差，說明其定義、可能發生的研究階段（設計、執行、分析），以及具體的預防或減少策略。

詳解：

流行病學研究中的主要研究偏差可歸納為以下幾類：

1. 選擇偏差 (Selection Bias)

• 定義： 指研究對象的選擇過程導致樣本無法代表目標群體，進而影響研究結果的外推性 (generalizability) 或產生系統性差異。
• 發生階段： 主要在研究設計階段，尤其是在招募受試者時。
• 例子：
  • 參與偏差 (Participation Bias)： 願意參與研究的群體與不願參與的群體在關鍵特徵上存在差異（例如，較健康的人更願意參與健康相關的研究）。
  • 診斷偏差 (Diagnostic Bias)： 在病例對照研究中，病例的診斷標準與對照的篩選標準不同，或對照的選擇不是來自與病例相同的基礎群體。
  • 退出偏差 (Withdrawal Bias)： 在追蹤研究中，因特定原因（例如病情惡化、不滿意治療）而退出研究的受試者，其特徵與繼續參與研究的受試者不同。
• 如何避免：
  • 明確定義研究群體和目標群體。
  • 使用隨機化原則來選擇樣本和分組（尤其在臨床試驗）。
  • 盡可能納入所有符合條件的對象，或採用系統性抽樣方法。
  • 在病例對照研究中，對照組應從與病例相同的基礎群體中抽取，且診斷標準應嚴謹統一。
  • 盡可能減少受試者退出，並分析退出者的特徵，評估其影響。

2. 資訊偏差 (Information Bias) / 測量偏差 (Measurement Bias)

• 定義： 指在測量暴露、結局或其他研究變數時，系統性地出現錯誤，導致暴露與結局之間的關聯被高估或低估。
• 發生階段： 研究執行階段（資料收集）和分析階段。
• 例子：
  • 回憶偏差 (Recall Bias)： 在病例對照研究中，病例（例如，患有某疾病者）可能比對照（健康者）更容易記起或更詳細地回憶與疾病相關的暴露史（例如，過去的飲食習慣、接觸史）。
  • 訪查偏差 (Interviewer Bias)： 訪查員在收集資料時，由於預設的假設或對受試者分組的了解，可能以不同的方式詢問或記錄資料，導致系統性錯誤。
  • 觀察偏差 (Observer Bias)： 觀察者在評估結局時，由於了解受試者的暴露情況，可能對結果的判斷產生偏倚。
  • 診斷偏差 (Diagnostic Bias)： 由於對暴露狀態的了解，影響了對結局的診斷。
  • 偽造偏差 (Misclassification Bias)： 暴露或結局的分類錯誤，如果錯誤是隨機的，可能減弱關聯性；如果是系統性的，則會扭曲結果。
• 如何避免：
  • 使用標準化、客觀的測量工具和方法。
  • 對資料收集者進行嚴格培訓，確保操作一致性。

本題旨在評估考生對世代研究和病例對照研究中風險度量指標的計算能力，以及對效應修飾因子 (effect modifier) 和中間變項 (intermediate variable) 概念的理解與應用。

核心觀念：

• 世代研究 (Cohort Study)： 追蹤暴露組與未暴露組，比較兩組結局的發生率。相對危險度 (Relative Risk, RR) 是衡量暴露與結局關聯性的主要指標。
• 病例對照研究 (Case-Control Study)： 從結局（病例）和非結局（對照）的群體中回溯調查暴露史，通常使用優勢比 (Odds Ratio, OR) 來估計關聯性。
• 效應修飾因子 (Effect Modifier)： 指一個變數，其存在會改變暴露與結局之間的關聯強度或方向。
• 中間變項 (Intermediate Variable)： 指一個變數，它處於暴露與結局之間，是暴露引起結局的必要中間步驟。

數據整理：
首先，我們需要從表格中提取關鍵數據，並整理成標準的 2x2 表格，同時計算出各組的 Person-years ( PY ) 和發生事件數。

組別	罹患肝癌 (事件)	未罹患肝癌	總人數 (估計)	Person-years (PY)	發病率 (Incidence Rate, IR)
B肝帶原 (暴露)	10	90	100	500	$IR_{exposed} = \frac{10}{500}$
非B肝帶原 (未暴露)	5	95	100	600	$IR_{unexposed} = \frac{5}{600}$

注意： 在世代研究中，Person-years 是計算發病率的基礎。表格中的「有 10」、「無 90」代表在 500 person-years 內發生的肝癌事件數和未發生肝癌的累積時間。同樣，「有 5」、「無 95」代表在 600 person-years 內發生的肝癌事件數和未發生肝癌的累積時間。
然而，表格的結構「有 10, 90」和「有 5, 95」表示的是：

• B肝帶原者，在 500 person-years 內，有 10 例肝癌，90 例未罹患肝癌（這 90 例未罹患肝癌的累積時間可能不是 500-10=490，而是 500 person-years 總時間裡，有 10 例發生事件，其餘時間是未發生事件的累積）。
• 非B肝帶原者，在 600 person-years 內，有 5 例肝癌，95 例未罹患肝癌。

更標準的世代研究數據表示方式是：

• 暴露組 (B肝帶原)：事件數 = 10，總 Person-years = 500。
• 未暴露組 (非B肝帶原)：事件數 = 5，總 Person-years = 600。

詳解：

(1). 如果這是一個世代研究,請問 relative risk 如何計算? (5分)

在世代研究中，相對危險度 (Relative Risk, RR) 是暴露組的發病率與未暴露組的發病率之比。
發病率 (Incidence Rate, IR) = 事件數 / Person-years

• 暴露組 (B肝帶原) 的發病率：
  $IR_{exposed} = \frac{\text{B肝帶原者罹患肝癌人數}}{\text{B肝帶原者的總 Person-years}} = \frac{10}{500} \text{ (事件/人年)}$

• 未暴露組 (非B肝帶原) 的發病率：
  $IR_{unexposed} = \frac{\text{非B肝帶原者罹患肝癌人數}}{\text{非B肝帶原者的總 Person-years}} = \frac{5}{600} \text{ (事件/人年)}$

• 相對危險度 (RR)：
  $RR = \frac{IR_{exposed}}{IR_{unexposed}} = \frac{10/500}{5/600}$
  $RR = \frac{10}{500} \times \frac{600}{5} = \frac{10 \times 600}{500 \times 5} = \frac{6000}{2500} = \frac{60}{25} = \frac{12}{5} = 2.4$

計算過程：
$RR = \frac{10/500}{5/600} = \frac{0.02}{0.008333...} \approx 2.4$

【答案】 Relative risk (RR) = 2.4

(2). 如果這是一個病例對照研究,請問relative risk 如何計算? (5分)

在病例對照研究中，我們無法直接計算發病率 (IR)，因為我們是從有結局（病例）和無結局（對照）的人群中回溯調查暴露史，無法確定暴露前的總人群數和總 Person-years。因此，我們計算的是優勢比 (Odds Ratio, OR)，它近似於相對危險度 (RR)。

• 病例組 (Case)： 罹患肝癌者。
• 對照組 (Control)： 未罹患肝癌者。

從表格數據，我們需要重新組織：

暴露狀況	病例 (肝癌)	對照 (無肝癌)
B肝帶原 (暴露)	10	90
非B肝帶原 (未暴露)	5	95

• 病例組的暴露優勢 (Odds of exposure among cases)：
  $Odds_{cases} = \frac{\text{病例中暴露者}}{\text{病例中未暴露者}} = \frac{10}{5}$

• 對照組的暴露優勢 (Odds of exposure among controls)：
  $Odds_{controls} = \frac{\text{對照中暴露者}}{\text{對照中未暴露者}} = \frac{90}{95}$

• 優勢比 (Odds Ratio, OR)：
  $OR = \frac{Odds_{cases}}{Odds_{controls}} = \frac{10/5}{90/95}$
  $OR = \frac{10}{5} \times \frac{95}{90} = \frac{2 \times 95}{90} = \frac{190}{90} = \frac{19}{9} \approx 2.11$

請注意： 題目問的是 "relative risk 如何計算"，但在病例對照研究中，嚴格來說只能計算 OR。如果題目是想問 OR，那麼計算方式如上。