本題主要在探討 HBe 抗原與 B 型肝炎疾病嚴重度之間的關係，並判斷其是否為一種保護因子。

核心觀念：HBe 抗原帶原率與疾病嚴重度呈反向相關，以及保護因子的定義。

解題思路：

1. 理解題目資訊： 研究顯示，疾病越嚴重（從活動性肝炎到肝硬化，再到肝細胞癌），HBe 抗原的帶原率反而越低。
   • 活動性肝炎：80%
   • 肝硬化：50%
   • 肝細胞癌：20%
2. 定義保護因子： 在流行病學中，保護因子（protective factor）是指能夠降低疾病發生風險或延緩疾病進展的因素。
3. 分析 HBe 抗原的角色：
   • 高帶原率（80%）與活動性肝炎相關，這表示在疾病的早期階段，較多的患者帶有 HBe 抗原。
   • 低帶原率（20%）與最嚴重的階段（肝細胞癌）相關，這表示在疾病的晚期，帶有 HBe 抗原的患者比例顯著下降。
   • 從活動性肝炎進展到肝硬化，再到肝細胞癌，HBe 抗原的帶原率呈現下降趨勢。
4. 判斷是否為保護因子： 如果 HBe 抗原是保護因子，那麼它的存在應該能降低疾病進展到更嚴重階段的風險。然而，研究結果顯示，當 HBe 抗原帶原率較高時，疾病處於較輕微的階段（活動性肝炎）；當 HBe 抗原帶原率較低時，疾病處於較嚴重的階段（肝硬化、肝細胞癌）。

本題旨在評估不同國家人口健康狀況的比較，並探討粗死亡率的限制及如何進行更準確的比較。

核心觀念：粗死亡率 (Crude Death Rate) 的限制，年齡標準化死亡率 (Age-Standardized Mortality Rate, ASMR)，以及人口結構的影響。

解題思路：

1. 比較兩國健康情況的初步判斷：
   • 甲國：平均年齡 50 歲，粗死亡率 500/100,000 person-year。
   • 乙國：平均年齡 30 歲，粗死亡率 300/100,000 person-year。
   • 單從粗死亡率來看，乙國（300）低於甲國（500），似乎乙國民眾健康情況較佳。
2. 為什麼僅比較粗死亡率可能不準確？
   • 粗死亡率是總死亡人數除以總人口數，未考慮人口的年齡結構。
   • 年齡是影響死亡率最重要的因素之一。年輕人口的死亡率通常較低，而老年人口的死亡率則較高。
   • 甲國平均年齡（50歲）顯著高於乙國（30歲）。這意味著甲國人口結構中老年人口比例可能較高，而乙國人口結構中年輕人口比例可能較高。
   • 因此，即使乙國的粗死亡率較低，也可能是因為其人口結構年輕，而不是因為其醫療衛生條件或生活方式必然優於甲國。反之，甲國的粗死亡率較高，也可能是因為其人口老化，而非整體健康狀況較差。
3. 如何正確地比較兩國民眾死亡率？
   • 最常用的方法是計算年齡標準化死亡率 (Age-Standardized Mortality Rate, ASMR)。
   • 年齡標準化死亡率是透過將各年齡層的死亡率應用到一個「標準人口」的年齡結構上來計算的。這樣可以消除因人口年齡結構差異造成的影響，使得不同地區或國家之間的死亡率比較更為公平和準確。
   • 計算 ASMR 的兩種主要方法是：

本題探討病例對照研究中可能出現的偏差，特別是偵測偏差 (detection bias)，並評估修正偏差的建議是否恰當。

核心觀念：病例對照研究 (Case-Control Study)、偵測偏差 (Detection Bias)、對照組選擇 (Control Group Selection)、偏差的修正。

解題思路：

1. 理解研究設計與結果：
   • 研究類型：病例對照研究 (Case-Control Study)。
   • 暴露因子：使用 HRT (Hormone Replacement Treatment)。
   • 疾病：子宮內膜癌。
   • 結果：Adjusted Odds Ratio (OR) = 10.1 (95% CI: 7.8 to 15.2)。這個結果顯示使用 HRT 的婦女罹患子宮內膜癌的機率是未使用者的 10.1 倍，且具有統計學意義。
2. 理解偵測偏差 (Detection Bias)：
   • 偵測偏差是指由於疾病的偵測方式不同，導致病例組和對照組在暴露因素上的估計值產生系統性誤差。
   • 在此情境下，學者提出的觀點是，使用 HRT 的婦女，即使沒有子宮內膜癌，也可能因為 HRT 引起的停經後陰道出血而較常就醫。而這些就醫的婦女，就有較高的機會在就醫過程中被發現（偵測到）子宮內膜癌，即使子宮內膜癌本身並非陰道出血的唯一或主要原因。
   • 因此，病例組（有子宮內膜癌的婦女）和對照組（沒有子宮內膜癌的婦女）在「因陰道出血而就醫」的頻率上可能存在差異，這種差異並非僅僅由 HRT 直接引起，而是與就醫行為有關。
3. 評估學者建議的正確性：
   • 學者建議：「對照組應當要從因陰道出血而就醫的停經後婦女選取。」

本題旨在評估兩種藥物對心血管疾病風險的影響，並判斷哪種藥物較安全。

核心觀念：Adjusted Hazard Ratio (aHR)、信賴區間 (Confidence Interval, CI)、藥物安全性評估。

解題思路：

1. 理解 Hazard Ratio (HR) 的意義： Hazard Ratio 是衡量在特定時間點，暴露組（例如，使用某藥物）相較於對照組（例如，未使用該藥物或使用安慰劑）發生某事件（例如，心血管疾病住院或死亡）的即時風險比例。
   • HR = 1：暴露組與對照組的風險相同。
   • HR > 1：暴露組的風險較高。
   • HR < 1：暴露組的風險較低。
2. 分析標靶藥 A 的結果：
   • aHR = 2.5
   • 95% CI = [0.8, 4.0]
   • aHR > 1 表示使用標靶藥 A 的病人，其心血管疾病住院或死亡的風險高於未使用藥物者。
   • 信賴區間的解讀： 95% CI [0.8, 4.0] 包含 1 嗎？不包含。CI 的下限 0.8 < 1，上限 4.0 > 1。然而，由於 CI 的範圍較寬，且包含了很多大於 1 的值（例如 2.5），這表示風險增加的估計值有較大的不確定性。但重要的是，CI 的下限 0.8 雖然小於 1，但 CI 的上限 4.0 遠大於 1。更關鍵的是，CI 的整個範圍 (0.8 to 4.0) 跨越了 1。如果 CI 跨越 1，則表示在 95% 的信心水平下，我們無法排除暴露組與對照組風險相同的可能性。然而，aHR = 2.5，且 CI 的下限是 0.8，上限是 4.0。我們需要仔細看 CI 的範圍。修正： 95% CI [0.8, 4.0] 確實跨越了 1。這意味著，我們不能有 95% 的信心說標靶藥 A 會增加心血管風險，因為 CI 包含了 1。然而，aHR = 2.5，其點估計值是風險增加的。但 CI 的範圍很大，表示估計值不確定性高。
   • 更精確的解讀： 95% CI [0.8, 4.0] 意味著我們有 95% 的信心，真實的 HR 值落在 0.8 到 4.0 之間。由於這個區間包含了 1，我們不能有 95% 的信心說標靶藥 A 會顯著增加（或降低）心血管疾病的風險。然而，aHR 的點估計值是 2.5，這表示在控制其他因子後，使用藥物 A 的風險「估計」是增加的。
3. 分析標靶藥 B 的結果：
   • aHR = 1.001
   • 95% CI = [1.0009, 1.0011]
   • aHR 略大於 1，表示使用標靶藥 B 的病人，其心血管疾病住院或死亡的風險「估計」略高於未使用藥物者。
   • 信賴區間的解讀： 95% CI [1.0009, 1.0011]。這個區間完全位於 1 的上方。這意味著，我們有 95% 的信心，標靶藥 B 會顯著增加心血管疾病住院或死亡的風險。雖然增加的幅度非常小 (aHR=1.001)，但因為 CI 不包含 1，這個增加是有統計學意義的。
4. 比較兩種藥物的安全性：
   • 標靶藥 A： aHR = 2.5, CI = [0.8, 4.0]。CI 包含 1，表示風險增加或降低的結論不具統計學顯著性。雖然點估計值是風險增加，但我們無法排除風險沒有變化的可能性。
   • 標靶藥 B： aHR = 1.001, CI = [1.0009, 1.0011]。CI 不包含 1，且完全在 1 的上方，表示風險有統計學上顯著的增加，儘管增加的幅度非常小。
   • 安全性判斷：

本題要求解釋三個流行病學及公共衛生相關的名詞。

核心觀念：傳染病學、感染控制、公共衛生策略。

解題思路：針對每個名詞，提供其定義、關鍵特徵以及在實際應用上的意義。

(1) 高病原性禽流感 (Highly pathogenic avian influenza, HPAI)
* 定義： 一種由特定高致病力病毒株（主要是 H5 和 H7 亞型的禽流感病毒）引起的禽類傳染病。
* 關鍵特徵：
* 高致病性 (Highly Pathogenic)： 指該病毒株一旦感染禽類，通常會導致高死亡率（超過 25% 的禽類發病死亡）和廣泛的器官系統損傷。
* 禽類疾病： 主要影響鳥類，特別是家禽（如雞、鴨）。
* 潛在的人類威脅： 雖然主要感染禽類，但某些 HPAI 病毒株（如 H5N1、H7N9）具有跨物種傳播能力，可能導致人類感染，並可能引起嚴重的肺炎、多器官衰竭，甚至死亡。
* 經濟影響： 對家禽業造成毀滅性打擊，需要嚴格的動物衛生措施和國際合作來預防和控制。
* 流行病學意義： 關注其傳播途徑（鳥類間、鳥類與人之間）、病毒變異、監測系統的建立，以及對公共衛生和經濟的潛在衝擊。

(2) 潛伏結核感染 (Latent tuberculosis infection, LTBI)
* 定義： 指人體感染了結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)，但免疫系統能夠控制住細菌，使其處於休眠狀態，不引起任何症狀，也無法傳染給他人。
* 關鍵特徵：
* 感染但無症狀： 體內有結核菌，但沒有肺結核的臨床症狀（如咳嗽、發燒、體重減輕等）。
* 無傳染性： 由於細菌處於休眠狀態，患者無法將結核菌傳播給他人。
* 陽性結核菌素皮膚試驗 (TST) 或 IGRA 檢測： 通常可以透過 TST 或 जागे生成干擾素檢測 (Interferon-Gamma Release Assay, IGRA) 發現免疫系統對結核菌產生了反應。
* 潛在風險： LTBI 患者有大約 5-10% 的機率在一生中發展為活動性肺結核，尤其是在免疫力下降時（如感染 HIV、患有糖尿病、接受免疫抑制治療等）。
* 流行病學意義： LTBI 是全球肺結核疫情的重要儲備庫。控制 LTBI 是預防結核病發生、最終消除結核病的重要策略之一。治療 LTBI 可以顯著降低發展為活動性肺結核的風險。

(3) HIV 治療即預防 (HIV treatment as prevention, HIV TasP)

本題為一典型的流行病學研究設計、指標計算與偏差探討題目，涉及前瞻性世代研究、風險指標計算、干擾與效應修飾的判斷，以及研究偏差的分析。

核心觀念： 世代研究 (Cohort Study)、病例對照研究 (Case-Control Study)、風險指標 (Risk Measure)、相對危險度 (Relative Risk, RR)、勝算比 (Odds Ratio, OR)、干擾因子 (Confounder)、效應修飾因子 (Effect Modifier)、偏差 (Bias)。

解題思路：

(1) 本研究設計 (study design) 為何？由上表本研究所提供的數據可使用何種流行病學指標描述心肌梗塞的發生情形？(4分)

• 研究設計：

  • 研究從一群「尚未罹患心肌梗塞」的男性（45歲以上）開始。
  • 這些研究對象依據「飲酒習慣」（有或無）被分組。
  • 然後追蹤這兩個組別 5 年，觀察他們是否罹患心肌梗塞。
  • 這種「先分組，再追蹤結果」的研究設計，是前瞻性世代研究 (Prospective Cohort Study)。

• 可使用的流行病學指標：

  • 研究提供了暴露組（有飲酒）和非暴露組（無飲酒）在追蹤期結束時的疾病發生人數和總人數。
  • 這種世代研究可以計算發生率 (Incidence Rate) 或累積發生率 (Cumulative Incidence, CI)，進而計算相對危險度 (Relative Risk, RR)。
  • 累積發生率 (CI)： 在追蹤期結束時，暴露組或非暴露組中發生疾病的比例。
    • CI_exposed = (暴露組發生心梗人數) / (暴露組總人數)
    • CI_unexposed = (非暴露組發生心梗人數) / (非暴露組總人數)
  • 相對危險度 (RR)： 暴露組發生疾病的風險是未暴露組的多少倍。
    • RR = CI_exposed / CI_unexposed
  • 發生率 (Incidence Rate, IR)： 考慮了追蹤時間，計算單位時間內發生的事件。
    • IR_exposed = (暴露組發生心梗人數) / (暴露組總 person-time)
    • IR_unexposed = (非暴露組發生心梗人數) / (非暴露組總 person-time)
    • 速率比 (Rate Ratio, IRR)： IR_exposed / IR_unexposed
  • 在本題中，由於題目提供了總人數和追蹤 5 年的結果，最直接且常用的是計算累積發生率 (CI) 和相對危險度 (RR)。 雖然名義上是追蹤 5 年，但若沒有明確的 person-time 數據，計算 CI 並用於 RR 估計是常見的做法。題目也提到「罹病風險」，這通常暗示著 CI。

(2) 在分析喝酒和心肌梗塞的罹病風險時,吸菸是否為一個干擾 (confounder) 或修飾因子 (effect modifier)? 請說明判斷的依據為何？(7分)

• 判斷干擾因子 (Confounder) 的標準：

  1. 干擾因子必須是暴露因素 (飲酒) 的「危險因子」或「保護因子」，但不是暴露因素的「中間變項」(intermediate variable)。
  2. 干擾因子必須與暴露因素 (飲酒) 相關（在研究人群中，吸菸者更有可能也是飲酒者，或反之）。
  3. 干擾因子必須與結果 (心肌梗塞) 相關（吸菸是心肌梗塞的危險因子）。
  4. 如果沒有考慮干擾因子，暴露與結果之間的關聯會被扭曲（粗略的 RR 會與調整後的 RR 不同）。

• 判斷效應修飾因子 (Effect Modifier) 的標準：

  • 暴露因素 (飲酒) 對結果 (心肌梗塞) 的影響，在干擾因子 (吸菸) 的不同層級（例如，吸菸者 vs. 不抽菸者）上有所不同。換句話說，飲酒對心肌梗塞的風險影響，在吸菸者和不吸菸者之間存在差異。

• 根據表格進行分析：

  • 吸菸與飲酒的關聯：
    • 不抽菸組：喝酒 628 人，不喝酒 1524 人。
    • 抽菸組：喝酒 998 人，不喝酒 316 人。
    • 比較「喝酒」的比例：不抽菸組中喝酒比例 = 628 / (628 + 1524) = 628 / 2152 ≈ 29.2%。抽菸組中喝酒比例 = 998 / (998 + 316) = 998 / 1314 ≈ 76.0%。
    • 結論： 在此研究人群中，吸菸者比不抽菸者有更高比例的飲酒習慣。因此，吸菸與飲酒是相關的（符合干擾因子標準 2）。
  • 吸菸與心肌梗塞的關聯：
    • 不抽菸者：
      • 喝酒者：罹病 19 人，總數 628 人。CI_drink_nonsmoke = 19 / 628 ≈ 0.0303 (3.03%)
      • 不喝酒者：罹病 46 人，總數 1524 人。CI_nodrink_nonsmoke = 46 / 1524 ≈ 0.0302 (3.02%)
      • RR (不抽菸者) ≈ 0.0303 / 0.0302 ≈ 1.00
    • 抽菸者：
      • 喝酒者：罹病 78 人，總數 998 人。CI_drink_smoke = 78 / 998 ≈ 0.0782 (7.82%)
      • 不喝酒者：罹病 25 人，總數 316 人。CI_nodrink_smoke = 25 / 316 ≈ 0.0791 (7.91%)
      • RR (抽菸者) ≈ 0.0782 / 0.0791 ≈ 0.99
    • 結論： 在不抽菸者組中，喝酒的 RR 約為 1.00；在抽菸者組中，喝酒的 RR 約為 0.99。這兩者非常接近，且都接近 1。這表示飲酒對心肌梗塞的影響在吸菸者和不吸菸者之間沒有明顯差異。
    • 另外，我們需要檢查吸菸本身是否是心肌梗塞的危險因子。
      • 不抽菸者（僅考慮飲酒）：RR ≈ 1.00
      • 抽菸者（僅考慮飲酒）：RR ≈ 0.99
      • 整體比較 (粗略)：
        • 喝酒組總人數 = 628 + 998 = 1626。喝酒組罹病 = 19 + 78 = 97。CI_drink = 97 / 1626 ≈ 0.0597 (5.97%)
        • 不喝酒組總人數 = 1524 + 316 = 1840。不喝酒組罹病 = 46 + 25 = 71。CI_nodrink = 71 / 1840 ≈ 0.0386 (3.86%)
        • 粗略 RR (飲酒 vs. 不飲酒) = 0.0597 / 0.0386 ≈ 1.55
      • 比較粗略 RR (1.55) 與分層 RR (≈1.00)，差異很大。 這強烈提示吸菸是干擾因子。
      • 吸菸與心肌梗塞的關聯：
        • 在「不喝酒」的人群中：不抽菸 (CI=0.0302) vs. 抽菸 (CI=0.0791)。RR (不喝酒者，抽菸 vs. 不抽菸) = 0.0791 / 0.0302 ≈ 2.62。
        • 在「喝酒」的人群中：不抽菸 (CI=0.0303) vs. 抽菸 (CI=0.0782)。RR (喝酒者，抽菸 vs. 不抽菸) = 0.0782 / 0.0303 ≈ 2.58。
        • 結論： 吸菸是心肌梗塞的危險因子（RR > 1 且在不同飲酒組中都顯著）。

• 判斷總結：

  • 干擾因子： 吸菸滿足干擾因子的所有標準：
    1. 吸菸是心肌梗塞的危險因子 (RR ≈ 2.6)。
    2. 吸菸與飲酒相關（吸菸者飲酒比例更高）。
    3. 若不考慮吸菸，飲酒對心肌梗塞的 RR (粗略 RR ≈ 1.55) 與考慮吸菸後的 RR (分層 RR ≈ 1.00) 有明顯差異，說明吸菸扭曲了飲酒與心肌梗塞的關聯。
  • 效應修飾因子： 飲酒對心肌梗塞的 RR 在不抽菸者中約為 1.00，在抽菸者中約為 0.99。由於這兩個 RR 值非常接近，飲酒對心肌梗塞的影響在吸菸者和不吸菸者之間沒有明顯差異。因此，吸菸不是飲酒與心肌梗塞關聯的效應修飾因子。

(3) 本研究對於估計喝酒和心肌梗塞的罹病風險容易有哪些偏差？若此偏差產生,對於喝酒和心肌梗塞罹病風險之關係的方向性 (direction of association) 易產生何種影響？(4分)

• 可能的偏差：

  1. 選擇偏差 (Selection Bias)：
     • 研究對象選擇： 研究招募了「男性 45 歲以上」族群，但未說明具體方法。如果選擇加入研究的飲酒者或不飲酒者與未加入研究的相比有系統性差異，就可能產生選擇偏差。例如，較健康的飲酒者可能更願意參與研究，導致暴露組的結果偏向健康。
     • 死亡偏差 (Attrition Bias / Loss to follow-up)： 研究追蹤 5 年。如果研究對象因故失訪，且失訪率在飲酒組和不飲酒組之間有差異，並且失訪原因與飲酒習慣和心肌梗塞風險相關，就會產生偏差。例如，如果重度飲酒者更容易因健康問題（如其他心血管疾病、肝病）而失訪，那麼留在研究中的飲酒組就會顯得相對健康，低估飲酒的風險。
  2. 資訊偏差 (Information Bias)：
     • 測量偏差 (Measurement Error)：
       • 暴露測量： 飲酒習慣的定義（每週 140 克以上）是基於回溯性報告，可能存在回憶偏差 (recall bias) 或報告偏差 (reporting bias)。例如，人們可能低估或高估自己的飲酒量。
       • 結果測量： 心肌梗塞的診斷標準、追蹤過程中診斷的準確性。如果診斷標準在不同組別間有差異，或對某些症狀的敏感度不同，可能產生偏差。
     • 偵測偏差 (Detection Bias)： 如前所述，如果飲酒者與不飲酒者在就醫頻率、對症狀的敏感度上有差異，可能影響心肌梗塞的偵測。例如，重度飲酒者可能因其他健康問題而更常就醫，從而增加被診斷出心肌梗塞的機會（如果心肌梗塞症狀與其他問題相似），或反之，如果他們有較高的死亡率，導致未能偵測到。
  3. 混淆 (Confounding)： （雖然題目問的是偏差，但混淆是另一個重要的問題，在此已在 (2) 中分析）。

• 偏差對關係方向的影響：

  • 低估風險 (Underestimation of Risk)：
    • 如果選擇偏差使得研究中的飲酒者比實際人群中更健康（例如，健康飲酒者願意參與）。
    • 如果死亡偏差導致較不健康的飲酒者（預期風險較高者）失訪。
    • 如果回憶偏差導致飲酒者低估飲酒量。
    • 這些情況都可能導致估計的 RR 值小於真實值，即低估了飲酒與心肌梗塞之間的「正向」關聯（如果飲酒確實會增加風險）。
  • 高估風險 (Overestimation of Risk)：
    • 如果選擇偏差使得研究中的飲酒者比實際人群中更不健康（例如，有既往心血管問題的人更傾向於報告自己「有飲酒習慣」）。
    • 如果回憶偏差導致飲酒者高估飲酒量。
    • 如果診斷偏差導致飲酒者更容易被診斷出心肌梗塞。

核心觀念

本題考查：

1. 前瞻性追蹤研究中相對危險性（relative risk, RR）的計算。
2. 暴露因子「脂肪肝」檢查發生錯誤分類時，敏感度與特異度對研究結果的影響。
3. 非差異性錯誤分類下，依敏感度與特異度重新分配研究對象。

相對危險性公式為：

$$RR=\frac{\text{有脂肪肝者的糖尿病發生率}} {\text{無脂肪肝者的糖尿病發生率}}$$

亦即：

$$RR=\frac{a/(a+b)}{c/(c+d)}$$

其中：

• $a$：有脂肪肝且罹患糖尿病者
• $b$：有脂肪肝但未罹患糖尿病者
• $c$：無脂肪肝且罹患糖尿病者
• $d$：無脂肪肝但未罹患糖尿病者

本題假設脂肪肝檢查的錯誤分類與是否罹患糖尿病無關，因此可依敏感度與特異度比例分配各組人數。

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（1）敏感度與特異度皆為 1.0

敏感度與特異度皆為 $1.0$，表示脂肪肝檢查完全正確，因此表中資料即為真實分布。

有脂肪肝者的糖尿病發生率：

$$\frac{20}{2000}=0.01$$

無脂肪肝者的糖尿病發生率：

$$\frac{40}{8000}=0.005$$

因此：

$$RR=\frac{20/2000}{40/8000} =\frac{0.01}{0.005} =2.0$$

表示有脂肪肝者發生糖尿病的風險，是無脂肪肝者的 $2$ 倍。

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（2）敏感度為 0.5，特異度為 1.0

解題方法

敏感度為 $0.5$，代表真實有脂肪肝者中，只有 $50\%$ 會被檢查出來。

特異度為 $1.0$，代表真實無脂肪肝者全部會被正確判定為無脂肪肝，不會產生假陽性。

原本真實分布為：

• 真實有脂肪肝：$2000$ 人，其中糖尿病 $20$ 人。
• 真實無脂肪肝：$8000$ 人，其中糖尿病 $40$ 人。

重新分配人數

真實有脂肪肝者中，檢查呈陽性者占 $0.5$：

$$2000\times 0.5=1000$$

其中糖尿病患者也依相同比例分配：

$$20\times 0.5=10$$

因此檢查呈陽性的有脂肪肝組共有 $1000$ 人，其中糖尿病患者 $10$ 人。

其餘真實有脂肪肝者被判定為無脂肪肝：

$$2000-1000=1000$$

其中糖尿病患者：

$$20-10=10$$

由於特異度為 $1.0$，真實無脂肪肝者全部歸入無脂肪肝組，因此無脂肪肝組共有：

$$1000+8000=9000$$

其中糖尿病患者共有：

$$10+40=50$$

故表格為：

	有脂肪肝	無脂肪肝
糖尿病人數	$10$（a）	$50$（b）
總人數	$1000$（c）	$9000$（d）

計算相對危險性

有脂肪肝組的糖尿病發生率：

本題旨在評估病例對照研究中對照組選擇的適當性，以及可能產生的偏差及其原因。

核心觀念： 病例對照研究 (Case-Control Study)、對照組選擇 (Control Selection)、選擇偏差 (Selection Bias)、資訊偏差 (Information Bias)、干擾因子 (Confounder)、偏差的修正。

解題思路：

一、 選擇兩組對照組可能產生的問題：

研究使用了兩種對照組：

1. 來自八家醫院接受外科手術的病人 (Hospital-based controls, surgical patients)
2. 來自病例的鄰居 (Community-based controls, neighbors)

• 問題在於對照組是否能代表「未罹患乳癌」但「暴露」情況與病例組相似的一般人群。

• 外科手術對照組的問題：

  • 選擇偏差 (Selection Bias)： 接受外科手術的病人，其就醫原因可能與乳癌或其危險因子有關（例如，其他癌症、內分泌疾病、需要進行某些檢查的症狀等）。這些原因可能與過重、飲食習慣、生活方式等乳癌的危險因子相關。
  • 病因學相關性 (Etiologically Related)： 如果導致這些病人需要手術的原因（例如，某些健康狀況、就醫行為）也與乳癌的發生有關，那麼這組對照組就不能代表未罹患乳癌的一般人群，可能會扭曲暴露與疾病的關聯。
  • Hospital-based controls 的普遍問題： 通常較社區對照組更不健康，且其就醫原因可能與研究的暴露因素有關。

• 鄰居對照組的問題：

  • 選擇偏差 (Selection Bias)：
    • 地理相關性： 鄰居可能與病例居住在相似的地理區域，因此可能暴露於相似的環境因素（如空氣污染、水源）、社會經濟地位、生活方式（如飲食習慣、運動習慣）。這在某些情況下是優點，但如果這些共同因素也是乳癌的危險因子，那麼這組對照組可能與病例組的暴露水平相似，無法有效區分暴露與疾病的真實關聯。
    • 「鄰居」的定義和招募： 如何定義和招募「鄰居」可能影響其代表性。
  • 相對而言，鄰居對照組通常被認為比醫院對照組更能代表一般人群。

• 整體問題： 研究同時使用了兩種對照組，這本身可能提示研究者對於哪種對照組更合適有所猶豫，或者希望透過比較兩組的結果來評估穩定性。然而，這也意味著需要分別評估每組對照組的潛在問題。

二、 可能產生的偏差及其理由：

1. 選擇偏差 (Selection Bias)：

   • 原因 (外科手術對照組)：
     • 就醫原因偏差 (Indication Bias / Referral Bias)： 這些病人接受手術的原因可能與過重（研究的暴露因子）或其他乳癌的危險因子相關。例如，患有與肥胖相關的疾病（如膽結石、骨關節炎）而需要手術的病人，可能也同時是過重者，且這些健康問題可能與乳癌風險相關。
     • 就醫行為偏差 (Healthcare Seeking Behavior)： 接受手術本身可能代表一種特定的就醫行為模式，這可能與一般人群不同，進而影響其生活方式的記錄。
   • 原因 (鄰居對照組)：
     • 同質性偏差 (Homogeneity Bias)： 鄰居可能與病例在社會經濟地位、生活方式（飲食、運動）等方面相似。如果這些相似的因素同時也是乳癌的危險因子，那麼這組對照組可能會低估過重與乳癌之間的關聯（即 RR 值被低估）。
   • 原因 (招募差異)：
     • 問卷調查拒絕率差異： 外科手術對照組的拒絕率 (4%) 遠低於鄰居對照組 (28%)。這表示鄰居對照組的響應率較低。如果拒絕參與調查的人（無論是病例還是對照）與參與者在暴露（過重）或結果（乳癌）上有系統性差異，則會產生偏差。例如，如果較不健康的（可能過重且乳癌風險較高）的鄰居更傾向於拒絕，那麼參與調查的鄰居對照組可能相對更健康，從而低估了關聯性。

2. 資訊偏差 (Information Bias)：

   • 原因 (回憶偏差 Recall Bias)：
     • 研究收集的是「罹病前一年」（病例組和外科手術對照組）或「最近一年」（鄰居對照組）的身高體重資料。

核心觀念

本題比較世代研究中兩種疾病發生頻率：

1. 累積發生率（cumulative incidence, CI）：某段期間內，原本沒有疾病的人發生新病例的「機率」。
2. 發生密度（incidence density, ID），亦稱發生率（incidence rate）：單位人時內發生新病例的「速度」。

兩者都必須以「新發生病例」為分子，但分母的意義不同。

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定義與公式

一、累積發生率

設研究開始時有 $N_0$ 名無病且具發病風險的人，追蹤期間發生 $D$ 個新病例，則：

$$CI=\frac{D}{N_0}$$

累積發生率的單位為比例或百分比，範圍通常介於 $0$ 與 $1$ 之間，代表在指定追蹤期間內，個人發病的風險。

例如：

• 研究開始時有 $1{,}000$ 人；
• 追蹤期間有 $100$ 人發病。

則：

$$CI=\frac{100}{1000}=0.10=10\%$$

解釋為：在這段追蹤期間內，研究開始時無病者有 $10\%$ 發生疾病。

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二、發生密度

若每位研究對象的追蹤時間不同，應計算所有個體貢獻的人時（person-time at risk）：

$$ID=\frac{D}{\sum PT}$$

其中：

• $D$：追蹤期間的新發生病例數；
• $\sum PT$：所有仍處於發病風險中的人所貢獻的人時。

例如：

• 新發生病例為 $100$ 人；
• 全體合計貢獻 $4{,}000$ 人年。

則：

$$ID=\frac{100}{4000}=0.025\ \text{人年}^{-1}$$

也可表達為：

$$ID=25\ \text{人}/1000\text{人年}$$

解釋為：每累積 $1{,}000$ 人年，約發生 $25$ 個新病例。

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兩者在計算上完全相同的部分

1. 分子都是新發生病例

兩者的分子都是追蹤期間內的 incident cases，也就是原本沒有疾病、在追蹤期間首次發生疾病的人數。

既有病例（prevalent cases）不能放入分子，因為既有病例不是研究期間內的新發生事件。

2. 都只計算具有發病風險的人

研究開始時已經患病者，不屬於疾病發生的風險集合，必須排除。兩者都針對「研究開始時無病者」進行計算。

3. 都需要明確的觀察期間

發生病例必須附帶時間範圍，例如：

• 一年內的新病例；
• 五年追蹤期間的新病例；
• 某特定世代的整段追蹤期間。

沒有指定追蹤期間，累積發生率便沒有完整意義；發生密度則必須知道各個體實際貢獻多少人時。

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兩者的差異

比較項目	累積發生率 CI	發生密度 ID
分母	研究開始時的人數 $N_0$	總人時 $\sum PT$
量測概念	發病風險或機率	發病發生速度
單位	無單位、比例或百分比	每人時，例如人年$^{-1}$
追蹤時間要求	通常假設追蹤期間相近	可容納每人追蹤時間不同
失訪處理	直接計算較困難	可依實際追蹤時間納入
是否具有機率意義	具有	本身不是機率
常見用途	固定世代、追蹤期一致	動態世代、失訪多、追蹤期不同

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關鍵差異：分母不同

累積發生率的分母是「一開始有多少人處於風險中」：

$$CI=\frac{\text{新病例數}}{\text{期初風險人口數}}$$

發生密度的分母是「所有人總共被觀察了多少時間」：

$$ID=\frac{\text{新病例數}}{\text{總人時}}$$

因此，同一批新病例可能得到不同的數值，因為兩者回答的問題不同：

• CI 問的是：「這段期間內，有多大比例的人發病？」
• ID 問的是：「疾病以多快的速度發生？」

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為何不能直接將兩者數值互相比較

累積發生率是無單位的比例，發生密度則是人時率。例如：

$$CI=10\%$$

與

核心觀念

本題考查的是「篩檢工具與真實疾病狀態之比較」，也就是診斷試驗效度（diagnostic validity）的評估。

題目分成兩種情況：

1. 篩檢結果為二元變項：陽性／陰性。
2. 篩檢結果為連續變項：例如血糖、血壓、生物標記濃度，再選定臨界值轉為陽性／陰性。

前提是研究者已知受測者的真實疾病狀態，通常以金標準（gold standard）或確定診斷結果作為參考。

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一、篩檢結果為二元變項

1. 建立 $2 \times 2$ 四格表

令：

• $D+$：真實有病
• $D-$：真實無病
• $T+$：篩檢結果陽性
• $T-$：篩檢結果陰性

真實疾病狀態／篩檢結果	$T+$ 篩檢陽性	$T-$ 篩檢陰性	合計
$D+$ 真正有病	真陽性（TP）	假陰性（FN）	$TP+FN$
$D-$ 真正無病	假陽性（FP）	真陰性（TN）	$FP+TN$
合計	$TP+FP$	$FN+TN$	全部受試者

四種結果的意義如下：

• TP（true positive）：有病且篩檢陽性。
• FN（false negative）：有病但篩檢陰性。
• FP（false positive）：無病但篩檢陽性。
• TN（true negative）：無病且篩檢陰性。

這個四格表是所有二元篩檢效度指標的基礎。

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2. 主要評估指標

（1）敏感度（sensitivity）

敏感度回答：

在真正有病的人當中，篩檢能正確找出多少人？

$$\text{Sensitivity} = P(T+ \mid D+) = \frac{TP}{TP+FN}$$

敏感度越高，漏掉真正患者的比例越低。適合用於疾病早期發現，因此篩檢工具通常重視高敏感度。

假陰性率為：

$$\text{False negative rate} = \frac{FN}{TP+FN} = 1-\text{Sensitivity}$$

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（2）特異度（specificity）

特異度回答：

在真正無病的人當中，篩檢能正確排除多少人？

$$\text{Specificity} = P(T- \mid D-) = \frac{TN}{FP+TN}$$

特異度越高，誤把健康者判為陽性的比例越低。

假陽性率為：

$$\text{False positive rate} = \frac{FP}{FP+TN} = 1-\text{Specificity}$$

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（3）陽性預測值（positive predictive value, PPV）

PPV回答：

篩檢陽性的人當中，真正有病的比例是多少？

$$\text{PPV} = P(D+ \mid T+) = \frac{TP}{TP+FP}$$

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（4）陰性預測值（negative predictive value, NPV）

NPV回答：

篩檢陰性的人當中，真正無病的比例是多少？

$$\text{NPV} = P(D- \mid T-) = \frac{TN}{FN+TN}$$

PPV與NPV會受到盛行率影響：

• 疾病盛行率高，PPV通常上升，NPV通常下降。
• 疾病盛行率低，PPV通常下降，NPV通常上升。

因此，敏感度與特異度較適合用來描述篩檢工具本身的效度；PPV與NPV則反映工具在特定族群中的實際預測表現。

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3. 其他常用指標

（1）準確率（accuracy）

$$\text{Accuracy} = \frac{TP+TN}{TP+FP+FN+TN}$$

準確率代表全部受試者中被正確分類的比例。

但當疾病很罕見時，即使篩檢工具幾乎沒有辨識能力，單純判定所有人都「無病」也可能得到很高準確率，因此不能只看準確率。

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（2）陽性概似比（positive likelihood ratio）

$$LR+ = \frac{\text{Sensitivity}}{1-\text{Specificity}}$$

$LR+$ 越大，篩檢陽性越能支持受試者真正有病。

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（3）陰性概似比（negative likelihood ratio）

$$LR- = \frac{1-\text{Sensitivity}}{\text{Specificity}}$$

$LR-$ 越小，篩檢陰性越能支持受試者真正無病。

篩檢工具通常希望：

• $LR+$ 大。
• $LR-$ 小。

概似比可用於由篩檢前機率推估篩檢後機率：

$$\text{篩檢後勝算} = \text{篩檢前勝算} \times LR$$

其中：

$$\text{勝算} = \frac{P}{1-P}$$

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4. 二元篩檢工具的評估流程

步驟一：確認參考標準

先以金標準判定每位受試者的真實疾病狀態，分為 $D+$ 與 $D-$。

步驟二：記錄篩檢結果

將篩檢結果分為 $T+$ 與 $T-$。

步驟三：填入四格表

計算 TP、FN、FP、TN。

步驟四：計算效度指標

至少報告：

• 敏感度
• 特異度
• PPV
• NPV

若要完整評估，應再報告準確率、$LR+$、$LR-$，並附上 $95\%$ 信賴區間。

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5. 判讀重點與篩檢用途

二元篩檢結果可用下列口訣理解：

• 高敏感度陰性，可排除疾病：常以「SnNout」記憶。
• 高特異度陽性，可確認疾病：常以「SpPin」記憶。

不過，這些判斷仍須配合疾病盛行率與臨床情境。

圖示：二元篩檢結果與指標關係

                         真實疾病狀態
                    有病 D+       無病 D-
篩檢陽性 T+       TP：抓到患者   FP：誤判陽性
篩檢陰性 T-       FN：漏掉患者    TN：正確排除

敏感度 = TP / (TP + FN)
特異度 = TN / (TN + FP)
PPV    = TP / (TP + FP)
NPV    = TN / (TN + FN)

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二、篩檢結果為連續變項

1. 連續測量值不能只報一個敏感度與特異度

若篩檢結果是連續值，例如：

• 血清濃度
• 血糖
• 腫瘤標記
• 血壓
• 生理訊號分數

則必須先設定臨界值（cut-off value）$c$，將連續測量轉成二元結果。

以「數值越高越可能有病」為例：

$$T+ \text{，若測量值} \geq c$$ $$T- \text{，若測量值} < c$$

每一個臨界值都會產生一組不同的敏感度與特異度。

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2. 不同臨界值會造成敏感度與特異度的取捨

假設測量值越高越可能有病：

臨界值 $c$	判定陽性條件	敏感度	特異度	臨床意義
較低	$X \geq c$	高	低	少漏掉患者，但假陽性較多

核心概念
本題主要測驗「直接標準化（Direct Standardization）」與「標準化發生率比（Standardized Rate Ratio, SRR）」的計算方法，並比較 SRR 與粗發生率比（Crude Rate Ratio）在估計相對風險時的優劣。必須以兩個鄉鎮人口之總和作為標準人口，依年齡層分別加權，最後求出兩鄉鎮的標準化發生率，再以比值呈現 SRR。

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(a) 計算標準化發生率比（SRR）

1. 取得各年齡層的發生率（$IR_{ij}= \dfrac{\text{cases}_{ij}}{\text{pop}_{ij}}$，$i$ 為年齡層，$j$ 為鄉鎮）

年齡層	$IR_{iA}$	$IR_{iB}$
0‑44	$\displaystyle \frac{190}{13\,681}=0.013889\;(1.389\%)$	$\displaystyle \frac{1\,051}{23\,061}=0.04558\;(4.558\%)$
45‑64	$\displaystyle \frac{102}{8\,838}=0.011543\;(1.154\%)$	$\displaystyle \frac{312}{24\,120}=0.01293\;(1.293\%)$
65+	$\displaystyle \frac{149}{2\,253}=0.066123\;(6.612\%)$	$\displaystyle \frac{633}{65\,030}=0.009735\;(0.974\%)$

2. 建立標準人口（$w_i$）：本題以兩鎮人口總和作為標準人口

$$\begin{aligned} w_{0-44}&=13\,681+23\,061=36\,742\\ w_{45-64}&=8\,838+24\,120=32\,958\\ w_{65+}&=2\,253+65\,030=67\,283\\ \text{總標準人口}&=w_{0-44}+w_{45-64}+w_{65+}=136\,983 \end{aligned}$$

3. 計算加權後的「標準化病例數」（$E_{j}= \sum_i w_i \times IR_{ij}$）

• Town A