112 年 國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所甲：流行病組《流行病學》

本題主要在測試學生對於流行病學中各種發生率與盛行率指標的單位與意義的理解。

核心觀念：
流行病學中的測度指標，其單位代表了該指標所衡量的事物。有些指標衡量的是「事件發生的頻率」或「在特定時間點或期間內存在的狀態」，其單位通常是「人數」或「人時」；而有些指標則衡量的是「比例」或「分率」，其單位是「無單位」或表示為「百分比」。

解題步驟：
我們逐一檢視各選項的定義與單位：

(A) 發生率 (incidence rate)：衡量在特定時間內，暴露於風險的族群中，發生新病例的速率。其公式為：新病例數 / (族群總人時)。因此，其單位是「人數 / 人時」，或簡稱為「人時^{-1}」。

(B) 期盛行率 (period prevalence)：衡量在特定時間「期間內」，族群中存在某疾病的比例。其公式為：(期間開始時的病例數 + 期間內新發病例數) / 該期間內的族群人數。此為一個比例，故無單位。

本題考查學生對流行病學中處理幹擾因子 (confounding) 的方法之認識。

核心觀念：
幹擾因子是影響暴露與結果之間關聯性的第三變項，它與暴露因子和結果因子都相關，但並非暴露因子的中介變項。在流行病學研究中，必須對幹擾因子進行控制，以獲得正確的暴露與結果之間的關聯性估計。控制幹擾因子的方法主要分為兩類：研究設計階段的控制（如隨機化、限制、配對）和資料分析階段的控制（如分層分析、迴歸分析、配對分析、傾向分數、倒數機率加權等）。

解題步驟：
我們逐一檢視各選項是否為處理幹擾因子的方法：

(A) 分層分析 (stratified analysis)：這是一種在資料分析階段控制幹擾因子的標準方法。將資料依據幹擾因子的不同層級分開，然後計算暴露與結果在各層級下的關聯性，最後再進行統合分析。這是處理幹擾因子的方法。

(B) 傾向分數分析 (propensity score analysis)：傾向分數是個體在觀察性研究中，被分配到暴露組的條件機率。傾向分數可以將多個幹擾因子整合成一個單一變項，然後利用傾向分數進行配對、分層、分級或加權，進而控制幹擾。這是處理幹擾因子的方法。

核心觀念

本題考查「交互作用（interaction）」與「效應測度修飾（effect measure modification, EMM）」的判定，以及分層分析與迴歸模型中的交互作用分析。

設暴露為 $E$、疾病結果為 $D$，第三變項為分層變項 $Z$。若暴露對疾病的效應會隨 $Z$ 的不同而改變，表示存在效應測度修飾。例如：

$$RR_{Z=0} \neq RR_{Z=1}$$

或

$$OR_{Z=0} \neq OR_{Z=1}$$

但必須先指定效應測度，因為同一組資料在相對危險度、勝算比、風險差等尺度下，可能得到不同的交互作用判定。

交互作用的判定重點是：

1. 比較各分層的效應估計值是否具有實質差異。
2. 檢定各分層效應是否具有統計上的異質性。
3. 觀察交互作用出現的方向與型態。
4. 不能用粗效應與調整後效應的差異直接判定交互作用。

粗效應與調整後效應之間的差異，主要用於評估混雜（confounding），而不是交互作用。

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解題方法

本題只需辨認每個選項所描述的是：

• 交互作用／效應測度修飾；
• 混雜判定；
• 分層分析；
• 迴歸模型中的交叉乘積項。

其中最關鍵的區分是：

概念	判定方式
混雜	粗效應與控制混雜因子後的調整效應有明顯差異
交互作用	不同分層中的效應估計值彼此不同
交互作用的統計檢定	檢驗分層效應是否具異質性，或檢驗迴歸模型中的乘積項

因此，將「粗效應與調整後效應差異達 5%」直接解釋為交互作用，是把混雜的判定方法誤套用到交互作用。

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選項分析

(A) 亦稱為效應測度修飾（effect measure modification）

正確。

當某變項會使暴露與疾病之間的效應估計值，在不同分層中產生差異時，即稱為效應測度修飾。流行病學文獻中，interaction 常與 effect measure modification 一起討論。

例如依性別分層後：

$$RR_{\text{男性}}=1.2$$ $$RR_{\text{女性}}=3.5$$

表示性別可能修飾暴露對疾病的效應，亦即存在效應測度修飾。

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(B) 粗效應和調整後效應之間的差異若達 5% 以上，即表示有交互作用

錯誤，為本題答案。

粗效應與調整後效應的差異，通常是用來評估混雜，而非判定交互作用。常見的混雜評估方式為比較：

$$\frac{\left|\text{粗效應}-\text{調整後效應}\right|} {\left|\text{調整後效應}\right|} \times 100\%$$

若差異達某一經驗門檻，例如 10%，可能表示存在重要混雜；但這類百分比門檻並非交互作用的判定方法。

交互作用應比較不同分層的效應估計值，例如：

$$RR_{Z=0} \quad \text{與} \quad RR_{Z=1}$$

本題考查學生對病例對照研究 (case-control study) 中對照組 (control group) 選取方法的熟悉程度。

核心觀念：
在病例對照研究中，選擇合適的對照組至關重要，以確保對照組能夠代表研究族群中未罹患研究疾病的個體。理想的對照組應該與病例組在暴露因子上的分佈相似，除了研究的疾病之外。對照組的選取方法有很多，目的是盡可能降低偏差。

解題步驟：
我們逐一檢視各選項是否為病例對照研究中對照組的選取方法：

(A) 密度抽樣 (density sampling)：
這是一種常見的對照組選取方法，尤其適用於以發生率為基礎的病例對照研究 (case-density sampling)。它要求對照組的選取時間點與病例發生時間點相匹配，也就是說，對照組的個體在病例發生的時間點，是處於未患病的狀態，並且暴露的機會與病例相似。這是一種有效的對照組選取方法。

(B) 累積抽樣 (cumulative sampling)：
這指的是在研究期間內，從未患病的人群中隨機抽取一部分作為對照組。例如，在研究結束時，從研究族群中抽取一個樣本作為對照組。這種方法相對簡單，但在某些情況下可能會引入偏差，特別是當暴露的發生率隨時間變化時。然而，它仍然是一種對照組的選取方法，尤其是在某些情況下（如 cohort-based case-control study）。

本題旨在測試學生對流行病學研究中「干擾因子」(confounders) 的理解，以及為何其在觀察性研究中比實驗室研究更為重要。

核心觀念：
流行病學研究，特別是觀察性研究（如世代研究、病例對照研究），研究者無法像實驗室研究那樣嚴格控制所有變項。干擾因子是指與暴露和結果都有關聯，但並非因果鏈上的中介變項，它的存在會扭曲暴露與結果之間的真實關聯性。

詳解：

流行病學研究，尤其是我們在真實世界中觀察病人或健康人群所做的研究，就像是在「觀察」自然發生的事情。不像實驗室裡，我們可以把所有其他可能影響實驗結果的因素都關在一個「受控」的環境裡，只改變我們想測的那個變數（比如某個藥物或基因）。

在真實世界裡，很多事情總是「一起」出現的。舉個例子，我們想知道抽煙 (暴露) 會不會導致肺癌 (結果)。但我們也知道，抽煙的人，常常也比較會喝酒 (第三個變項)。而喝酒，也可能跟肺癌有關。

這時候，喝酒就變成了一個「干擾因子」。它跟抽煙有關（常常一起出現），也跟肺癌有關（可能是危險因子）。

好的，這題考的是流行病學中控制干擾因子 (confounding) 的三種主要方法，要求說明其「實務執行」以及「優劣之處」，並以表格呈現。這題的核心觀念在於理解干擾因子如何影響研究結果，以及我們有哪些工具可以在研究設計或資料分析階段來處理它。

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第 6 題詳解

核心觀念：
干擾因子 (confounder) 是指與暴露 (exposure) 和結果 (outcome) 皆有關聯的因子，若未妥善處理，會造成研究結果的偏差。流行病學研究中，我們有幾種常用的方法來控制干擾因子，主要分為研究設計階段的控制 (如隨機化、限制、配對) 和資料分析階段的控制 (如分層分析、迴歸分析)。

核心觀念

群體免疫是指：一個群體中有足夠比例的成員對某傳染病病原具有免疫力，使病原在人群中的傳播受到抑制，因而間接降低仍易感者接觸感染者、受到感染的機率。免疫者減少了病原可傳播的對象，也使感染鏈較難延續；因此，即使不是每個人都免疫，易感者仍可得到群體層次的間接保護。這也稱為社區免疫或群體保護。CDC 流行病學教科書

題目提示的 2022 年期刊文章將「群體免疫閾值」定義為：人口中對傳染病病原具有免疫力的比例達到某一程度後，病原傳播大致受到阻止；免疫力可來自先天免疫、自然感染或疫苗接種，但未充分受保護的群體中仍可能發生零星疫情。Morens 等人，The Journal of Infectious Diseases，2022

解題方法

題目問「何謂群體免疫」，作答時應抓住三個要素：人口中有一定比例具免疫力、傳播因此受抑制、易感者得到間接保護。群體免疫不是指每個人都免疫，也不表示疾病必然完全消失。

核心觀念

本題考查群體免疫（herd immunity）與有效再生數。群體免疫是指族群中具有免疫力的人口比例足夠高，使感染者平均造成的次級感染數低於 1，讓傳播鏈逐漸消退。

在均質混合、免疫完全且持久、病毒特性固定的簡化模型中，群體免疫門檻為：

$$H = 1-\frac{1}{R_0}$$

其中 $R_0$ 是基本再生數；當易感人口比例低於 $1/R_0$ 時，傳播才會逐漸下降。若疫苗預防感染的效果為 $VE$，接種覆蓋率的簡化門檻為：

$$p_c = \frac{1-1/R_0}{VE}$$

因此，接種人口比例不等於具有完整阻斷感染與傳播效果的免疫人口比例。

解題方法

判斷能否達成群體免疫，不能只看「完整接種兩劑超過 70%」或「累計確診超過 800 萬」，而須考慮這些因素能否使有效再生數降至 1 以下：

$$R_t = R_0 \times S_{\text{eff}}$$

其中 $R_t$ 為有效再生數，$S_{\text{eff}}$ 為考量免疫效果後的有效易感比例。若 $R_t<1$，疫情會逐漸下降；若 $R_t>1$，疫情仍可能擴大。

題目提供的數字不足以計算 $R_t$ 或群體免疫門檻，因為還缺少病毒變異株的 $R_0$、疫苗對感染與傳播的保護效果、保護力隨時間衰退的情形，以及感染後免疫的強度與持續時間等資料。不過，從流行病學原理仍可判定：僅憑兩劑接種率超過 70% 和累計確診數，不能推論已達成群體免疫，更不能推論疫情會在 2023 年終結。

理由說明

1. 疫苗接種不代表完全免於感染或傳播。
   疫苗對重症的保護效果，與對感染及傳播的保護效果並不相同。若疫苗未能完全阻斷感染，應使用疫苗對感染的效果 $VE$ 評估門檻，而不能直接把接種率當成免疫率。

核心觀念

研究設計依據研究對象如何被選入研究判斷。此題先依疾病狀態招募受試者：1,000 位疾病患者為病例組，1,000 位未患病民眾為對照組，再檢測兩組的 DNA 基因位點變異。因此，這是病例對照研究。

在此設計中，疾病狀態是分組依據；基因位點變異是研究者比較的暴露因子。

解題方法

判讀時先看研究者招募對象的順序與依據：

1. 研究者先找出已患病者與未患病者。
2. 再檢測並比較兩組的基因變異情形。

這符合病例對照研究「由結果追溯比較暴露」的特徵。若基因變異在病例組較常見，可進一步以勝算比評估基因變異與疾病的關聯：

核心觀念

本題考查病例對照研究的抽樣方式，以及勝算與機率的差異。研究者依疾病狀態招募 1,000 位患者及 1,000 位未患病者，屬於病例對照研究。研究樣本中的病例比例是研究設計指定的，不能代表甲地區居民的實際疾病盛行率或發病機率。

若患者中帶有 C 核苷酸的比例較高，這項結果可支持 C 核苷酸與疾病有關聯；但不能直接據此斷定帶有 C 核苷酸者罹病的機率較高。

解題方法

將研究資料整理成下表：

	患者	未患病者
帶有 C 核苷酸	$a$	$b$
不帶有 C 核苷酸	$c$	$d$

病例組中帶有 C 的比例為 $a/(a+c)$，未患病組中帶有 C 的比例為 $b/(b+d)$。若前者較高，表示在研究樣本中，C 核苷酸在病例組較常見。

病例對照研究通常以勝算比衡量此關聯：

$$\text{勝算比} = \frac{a/c}{b/d} = \frac{ad}{bc}$$

核心觀念

原題圖中共用題幹指出，研究者在當地醫院招募 1,000 位患者與 1,000 位未患病者，進行 DNA 基因變異研究；第 11 題進一步問的是：帶有 C 核苷酸本身是否會造成疾病。這要從觀察基因變異與疾病的關聯，進一步檢驗基因變異的因果作用。

解題方法

可在細胞或動物模型中進行受控實驗。先選擇遺傳背景相同的模型，利用基因編輯技術在目標位點製造兩組：

• 實驗組：帶有 C 核苷酸。
• 對照組：該位點帶有非 C 的核苷酸，或接受相同操作但不改變該位點。

核心觀念：多重比較

每檢測一個基因變異位點，若以 $P<0.05$ 判定顯著，代表在該位點的虛無假設成立時，錯誤判定為顯著的第一類錯誤率上限為 $0.05$。同時檢測一百萬個位點，便進行了一百萬次假設檢定；若每次都沿用 $0.05$，整體至少出現一個偽陽性的機率會大幅增加。這稱為多重比較問題。

解題方法：控制整體第一類錯誤率

若一百萬個位點的虛無假設都成立，每個檢定的型一錯誤機率為 $0.05$，則偽陽性數的期望值為：

$$1{,}000{,}000 \times 0.05 = 50{,}000$$

因此，直接用 $P<0.05$ 作為每個位點的顯著門檻，會產生大量偽陽性。若各檢定彼此獨立，至少出現一個偽陽性的機率為：

$$1-(1-0.05)^{1{,}000{,}000}$$

此值極接近 $1$。實際基因位點因連鎖不平衡而非完全獨立，但多重比較問題仍然存在。

核心觀念

本題考查研究設計的選擇。研究先測量肥胖程度（BMI、腰圍）及其他可能影響大腸癌的因素，再定期追蹤參與者是否罹患大腸癌，屬於前瞻性世代研究。題幹描述的是以接受篩檢的社區男性為研究對象、建立世代並持續追蹤；不是只在單一時間點測量暴露與疾病的橫斷研究。

世代研究先依暴露狀態（例如肥胖與非肥胖）分類，再比較追蹤期間的疾病發生情形。常用的測量指標包括累積發生率、發生密度，以及相對危險性或危險比：

$$\text{累積發生率} = \frac{\text{追蹤期間新發大腸癌人數}} {\text{起始時未罹患大腸癌的人數}}$$ $$\text{發生密度} = \frac{\text{追蹤期間新發大腸癌人數}} {\text{總人時}}$$

解題方法

判斷研究設計時，先看研究者如何安排時間順序：題目在研究進入時測量 BMI、腰圍等暴露，再安排每兩年篩檢並追蹤新發大腸癌。這表示暴露測量在疾病發生之前，研究者可比較不同肥胖程度者後續的罹病風險，因此最適合採用前瞻性世代研究。

基線已有大腸癌者不應列入新發病例的風險分母。研究可將基線篩檢結果陰性者納入追蹤；若追蹤時糞便潛血陽性，再以大腸鏡確認病例。接著比較肥胖與非肥胖組的新發病例數或發生率，並控制年齡、飲食、抽菸、喝酒及慢性病史等混雜因素。

研究設計的優點

• 時間順序清楚：先測量肥胖，再觀察大腸癌發生，有助於判斷暴露先於疾病。
• 可直接估計發生情形：能計算不同肥胖程度者的大腸癌累積發生率或發生密度，並比較風險。
• 可測量多種暴露：BMI、腰圍及飲食、抽菸、喝酒等資料可在同一世代中一併分析。

核心觀念

本題考「追蹤性世代研究」能估計哪些絕對風險指標。絕對風險描述一定期間內發生疾病的機率或速度；比較肥胖與非肥胖者的絕對風險差，則可表示兩組的疾病負擔相差多少。

研究在基線及後續每兩年篩檢大腸癌。估計新發大腸癌風險時，應以基線確認無大腸癌者作為追蹤起點；基線已確診者屬既存病例，不列入新發病例分子，也不列入新發風險的分母。

解題方法與可估計指標

一、累積發生率（累積發生風險）

在預先指定的追蹤期間內，計算起初無大腸癌者發生大腸癌的比例：

$$\text{累積發生率} = \frac{\text{追蹤期間內新發大腸癌人數}} {\text{追蹤開始時無大腸癌人數}}$$

它估計的是該期間內個人罹患大腸癌的機率。例如，可分別計算肥胖組與非肥胖組的 5 年累積發生率，解釋兩組在 5 年內罹患大腸癌的風險。

若有失訪或追蹤時間不一，可用存活分析估計指定時間點的風險；若死亡會阻止後續觀察到大腸癌，應將死亡作為競爭風險處理。

二、發生密度（發生率）

若追蹤期間長短不一，可依每位個案實際貢獻的無病人時估計發生速度：

$$\text{發生密度} = \frac{\text{新發大腸癌人數}} {\text{所有個案累積無病人時}}$$

可分別估計肥胖組及非肥胖組的每人年發生率。此指標適合追蹤時間不一的情況，解釋為單位人時內發生大腸癌的速度；它不是個人在某段期間罹癌的機率。

三、風險差（絕對風險差、歸因風險）

若兩組追蹤期間相同，可計算：

核心觀念

本研究先測量肥胖狀態，再追蹤受試者日後是否罹患大腸癌，屬於前瞻性世代研究。研究結局是追蹤期間的大腸癌發生，且個案的追蹤時間可能不同，也可能在追蹤期間失訪或未罹癌即結束追蹤，因此多變項分析宜採用存活分析。

解題方法

適當方法為 Cox 比例風險迴歸。模型可寫為：

$$h(t\mid X)=h_0(t)\exp\left(\beta_1\text{肥胖}+\beta_2\text{年齡}+\beta_3\text{抽菸}+\cdots\right)$$

其中 $h(t\mid X)$ 是在時間 $t$、尚未罹癌者的瞬間罹病風險；$h_0(t)$ 是基準風險。模型可同時納入肥胖狀態，以及年齡、飲食、抽菸、喝酒和慢性病史等可能的混雜因子。

肥胖變項的迴歸係數取指數後，得到調整後風險比：

$$\mathrm{aHR}=\exp(\beta_1)$$

核心觀念

本題考查的是：在觀察性世代研究中，如何估計肥胖與大腸癌發生的關係，同時控制其他因素造成的混雜。

混雜因子是暴露與疾病關係中的第三個因素：它與暴露有關，也會影響疾病發生，且不是暴露造成疾病路徑上的中介因子。若未控制混雜，肥胖與大腸癌的粗略關聯可能混入其他因素的影響。

分析時應先根據流行病學知識與因果架構，決定哪些變項需要控制，再選擇統計模型。不能只因某變項在單變項分析中達統計顯著，便把它納入模型；也不能只依賴「加入變項後肥胖係數是否改變」來決定是否控制。

解題方法

1. 先界定研究對象、暴露與結局

研究進入時以問卷、BMI、腰圍及糞便潛血檢查評估個案；之後每兩年篩檢，陽性者再以大腸鏡確診。估計肥胖與新發大腸癌的關係時，應以基線時未罹患大腸癌者為世代，排除基線確診病例，並追蹤後續確診的病例。

肥胖可用 BMI 分類，也可將 BMI 作連續變項分析；腰圍可作為另一種腹部肥胖指標。分類切點應事先訂定，並採用合適的標準。BMI 與腰圍高度相關，宜先分別分析；若同時納入同一模型，須考量共線性，並清楚界定要估計的是各指標的獨立關聯。

2. 依因果關係選擇應控制的共變項

題幹列出的候選因素包括年齡、人口學特徵、飲食、抽菸、喝酒與過去慢性病史。這些變項需依其因果角色判斷是否納入：

• 年齡通常是重要混雜因子：它可能與肥胖狀態有關，也強烈影響大腸癌風險。即使研究對象都在五十歲以上，仍應控制年齡，並視需要以連續變項、非線性項或分層方式處理。
• 飲食、抽菸、喝酒等因素，若同時與肥胖及大腸癌風險相關，應納入調整。
• 人口學特徵與慢性病史須依研究問題及其因果位置判斷。若它們是暴露與結局的共同原因，應控制；若是肥胖造成的後續結果，將其調整可能會移除部分肥胖的總效應。
• 肥胖可能影響其他因素，而那些因素再影響大腸癌。若研究目標是估計肥胖的總效應，通常不應控制這類中介因子。
• 若一個變項同時受肥胖與其他大腸癌危險因子影響，控制它可能引入碰撞因子偏差，因此不可不加判斷地把所有可取得變項都放進模型。

合適的控制集合是能控制暴露與結局間混雜、又不造成中介調整或碰撞因子偏差的變項集合。

3. 用多變項模型估計調整後關聯

若以追蹤時間與大腸癌發生時間分析，可使用 Cox 比例風險模型：

核心觀念

本題要比較肥胖與喝酒各自對大腸癌新發病例的人口歸因分率（population attributable fraction, PAF），也稱人口歸因百分比。PAF 表示：在因果假設成立時，若目標族群中某項危險因子不存在，理論上可避免的病例占全部病例的比例。肥胖與喝酒各估一個 PAF，便可比較兩者在此族群中的相對貢獻。

單一二分類暴露的公式為：

$$\mathrm{PAF} = \frac{I_{\text{族群}}-I_{\text{未暴露}}}{I_{\text{族群}}}$$

若已知暴露盛行率 $P_e$ 與相對危險度 $RR$，可用下式估計：

$$\mathrm{PAF} = \frac{P_e(RR-1)}{P_e(RR-1)+1}$$

其中 $P_e$ 是目標族群中暴露者的比例，$RR$ 是暴露者相對於未暴露者的大腸癌發生率比或風險比。

解題方法

此題的研究設計可追蹤起始時未罹患大腸癌的參與者，利用後續篩檢與大腸鏡確診新發病例，因此可估計大腸癌發生率與暴露相關的相對危險度。

要分別計算肥胖與喝酒的 PAF，需取得下列資料：

1. 暴露狀況與盛行率：依事先訂定的標準，將參與者分類為肥胖與非肥胖，並記錄喝酒狀況或飲酒量，計算各暴露類別在目標族群中的比例。肥胖可用 BMI 定義，也可依研究目的使用腰圍；須清楚交代分類界值。
2. 大腸癌新發病例與追蹤資料：確認起始時未罹癌者在追蹤期間是否新發大腸癌，並記錄追蹤時間。糞便潛血陽性者以大腸鏡檢查確診，據此計算各暴露類別的大腸癌發生率。
3. 暴露與大腸癌的相對危險度：以未肥胖者作為肥胖分析的參照組；以未喝酒者作為喝酒分析的參照組。

核心觀念

這題考的是疾病結果的錯誤分類如何影響世代研究中的風險估計。糞便潛血篩檢的敏感度為 $0.8$，表示真正罹患大腸癌者有 $80\%$ 會被篩檢發現；特異度為 $1$，表示沒有大腸癌者不會被判為陽性。陽性者再經大腸鏡確診，因此假陽性不會造成大腸癌病例的誤計，主要問題是假陰性造成病例漏報。

解題方法

令肥胖組與非肥胖組的真實大腸癌風險分別為 $R_1$、$R_0$。在單次結果判定下，觀察到的風險為：

$$R_{\text{觀察}} = \text{敏感度}\times R_{\text{真實}} + (1-\text{特異度})\times(1-R_{\text{真實}})$$

代入敏感度 $0.8$、特異度 $1$：

$$R_{\text{觀察}}=0.8R_{\text{真實}}$$

因此，肥胖組與非肥胖組的觀察風險各自低估為真實風險的 $80\%$。兩組的絕對風險都被低估；若以風險差表示兩組差異，則：

$$RD_{\text{觀察}} = 0.8R_1-0.8R_0 = 0.8(R_1-R_0)$$

所以觀察到的風險差也比真實值小。

若關聯性以風險比表示，且兩組的敏感度相同，則：