108 年 國立臺灣大學生醫電子與資訊學研究所乙組《生理學（B）》

此題主要在釐清細胞膜運輸的幾種重要機制。

核心觀念： 細胞膜運輸可分為被動運輸（無需能量）與主動運輸（需要能量）。主動運輸又可細分為主要與次要主動運輸，而協同運輸與反向運輸是次要主動運輸的兩種形式。

詳解：

1. 主要主動運輸 (Primary Active Transport):

   • 定義： 直接利用能量（通常是 ATP 的水解）來將物質從低濃度區域運輸到高濃度區域（逆濃度梯度）。
   • 機制： 透過細胞膜上的蛋白質（通常是 ATPases）進行，這些蛋白質直接結合 ATP 並進行構形改變，推動物質通過膜。
   • 例子：
     • 鈉鉀幫浦 (Na$^+$-K$^+$ ATPase): 在動物細胞膜上，將 3 個 Na$^+$ 離子泵出細胞，同時將 2 個 K$^+$ 離子泵入細胞，維持細胞內外的離子濃度梯度，消耗 ATP。
     • 鈣離子幫浦 (Ca$^{2+}$ ATPase): 將 Ca$^{2+}$ 離子從細胞質泵入細胞外或細胞內特定區室（如內質網）。

2. 次要主動運輸 (Secondary Active Transport):

   • 定義： 不直接利用 ATP，而是利用細胞先前建立的離子濃度梯度（通常是 Na$^+$ 或 H$^+$ 梯度）所儲存的電化學能來運輸物質。這個梯度本身是由主要主動運輸建立的。
   • 機制： 物質的運輸與另一種離子（順濃度梯度移動）的運輸偶聯。
   • 例子： 葡萄糖的鈉離子共運輸。

3. 協同運輸 (Cotransport) / 同向運輸 (Symport):

   • 定義： 次要主動運輸的一種形式，其中兩種物質（一個離子和一個溶質）順著相同的方向通過細胞膜。
   • 機制： 離子（例如 Na$^+$）順著其電化學梯度移動，釋放能量，同時驅動另一種溶質（例如葡萄糖或胺基酸）也順著這個能量流動的方向進入細胞。
   • 例子：

此題考驗對神經傳導物質與受體作用機制的理解，特別是抑制性傳導。

核心觀念： 抑制性神經傳導通常透過增加細胞膜對陰離子的通透性（如 Cl$^-$）或增加對陽離子的通透性（如 K$^+$），導致細胞膜電位變得更負（超極化，hyperpolarization），或增加穩定膜電位所需的刺激強度，進而抑制神經元的興奮性。

詳解：

(a) 心臟的毒蕈鹼乙醯膽鹼 (muscarinic acetylcholine; Ach) 受體如何產生抑制作用

• 核心觀念： 毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體 (M受體) 屬於 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，其中 M2 受體在心臟主要表現，與抑制作用相關。
• 機制：
  1. Ach 結合： 乙醯膽鹼 (Ach) 結合到心肌細胞上的 M2 毒蕈鹼型受體。
  2. G 蛋白活化： M2 受體與抑制性 G 蛋白 (G$_i$) 偶聯。Ach 結合導致 G$_i$ 蛋白的 $\alpha$ 亞單位與 $\beta\gamma$ 亞單位分離。
  3. 鉀離子通道開啟： 分離出的 G$_i$ 的 $\beta\gamma$ 亞單位直接作用於細胞膜上的內向整流鉀離子通道 (inwardly rectifying potassium channel, GIRK)。
  4. 鉀離子外流： 此鉀離子通道開啟，增加細胞膜對鉀離子的通透性。由於細胞內鉀離子濃度高於細胞外，鉀離子會順濃度梯度流出細胞。
  5. 膜電位超極化： 鉀離子的外流使得細胞膜內部的負電位增加，導致細胞膜發生超極化 (hyperpolarization)。
  6. 心率減慢： 超極化的細胞膜需要更強的去極化刺激才能達到閾電位引發動作電位，因此心肌細胞的興奮性降低，心率減慢。
• 結論： Ach 透過 M2 受體活化 G$_i$ 蛋白，進而開啟鉀離子通道，導致鉀離子外流，使心肌細胞膜超極化，從而產生抑制作用（降低心率）。

此題考驗對激素作用機制，特別是水溶性激素與細胞內訊息傳遞的理解。

核心觀念： 極性激素（水溶性激素）無法直接穿透細胞膜，因此需要透過細胞膜上的受體，並利用細胞內的第二信使系統來放大並傳遞訊號，最終調節細胞內的生理反應。cAMP 是其中一種重要的第二信使。

詳解：

(a) 為什麼極性激素 (polar hormones) 無法在不使用第二信使 (second messengers) 的情況下調節其標的細胞 (target cells)

• 核心觀念： 極性激素（如胜肽激素、蛋白質激素、兒茶酚胺等）是親水性的分子，無法輕易穿透細胞膜的脂質雙層結構。
• 解釋：
  1. 分子特性： 極性激素帶有電荷或極性，使其難以溶解於細胞膜內部的疏水性脂質區域。
  2. 無法進入細胞： 因此，它們無法像脂溶性激素（如類固醇激素、甲狀腺激素）那樣直接穿透細胞膜到達細胞質或細胞核，與細胞內的受體結合。
  3. 細胞膜受體： 極性激素的受體主要位於細胞膜表面。
  4. 訊號傳遞需求： 當激素結合到細胞膜受體後，這個訊號必須被傳遞到細胞內部，以調節細胞的生理活動。如果沒有細胞內的「第二信使」來放大和傳遞這個訊號，細胞內部將無法有效地接收到來自細胞膜的訊息。
  5. 第二信使的作用： 第二信使（如 cAMP, cGMP, Ca$^{2+}$, IP$_3$, DAG）是細胞內的小分子，它們能夠被激素-受體複合物激活，並在細胞內引發一系列的生化反應，例如激活蛋白激酶，進而磷酸化或去磷酸化細胞內的蛋白質，改變這些蛋白質的活性，最終影響細胞的功能。
  6. 訊號放大： 第二信使系統的一個關鍵功能是訊號放大。一個激素分子結合受體後，可以激活多個 G 蛋白，每個 G 蛋白又可以激活多個腺苷酸環化酶，每個腺苷酸環化酶可以產生大量的 cAMP，如此一層層放大訊號，使得微量的激素就能引發顯著的細胞反應。
• 結論： 極性激素的親水性使其無法穿透細胞膜，必須依賴細胞膜上的受體。為將細胞膜上的訊號傳遞至細胞內部並進行放大，極性激素的作用必然需要透過細胞內的第二信使系統。

(b) 逐步說明第二信使 (second messengers) cyclic AMP 在激素 (hormone) 作用中如何作用

• 核心觀念： cAMP 通常與 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 相關，並透過激活蛋白激酶 A (PKA) 來介導激素的效應。
• 作用步驟：

此題考驗對肌肉收縮機制（滑動理論）與肌節長度-張力關係的理解。

核心觀念： 肌纖維的收縮力來自於粗肌絲（肌球蛋白）與細肌絲（肌動蛋白）之間的交互作用。滑動理論描述了肌動蛋白絲和肌球蛋白絲相互滑入的過程。肌纖維的收縮力與肌節（sarcomere）的長度密切相關，因為這影響了肌球蛋白頭部與肌動蛋白結合的位點數量。

詳解：

滑動理論指出，肌肉收縮是藉由肌動蛋白絲（細絲）滑入肌球蛋白絲（粗絲）之間的縫隙而實現的，這個過程並非肌絲本身的縮短，而是肌絲相互滑動，導致肌節長度縮短，進而使整個肌纖維收縮。收縮強度（最大張力）與肌球蛋白頭部能夠與肌動蛋白結合的位點數量直接相關。

1. 最佳肌節長度 (Optimal Sarcomere Length)：

   • 在一個特定的肌節長度下（約 2.0-2.2 $\mu$m），肌球蛋白絲上的所有肌球蛋白頭部都能夠與肌動蛋白絲上的肌動蛋白結合位點進行最大程度的接觸和交互作用。
   • 此時，肌球蛋白頭部可以與多個肌動蛋白單體形成橫橋 (cross-bridges)，產生最大的拉力。
   • 這個長度被認為是肌肉產生最大收縮強度的「最佳長度」。

2. 肌肉拉太長 (Overstretching)：

   • 當肌纖維被拉伸到超過最佳長度時，肌動蛋白絲與肌球蛋白絲之間的重疊區域開始減少。
   • 肌球蛋白頭部能夠與肌動蛋白結合的位點數量減少。
   • 即使每個結合的橫橋都能產生最大張力，但由於總的橫橋數量減少，產生的總張力也隨之下降。

此題考驗對肺氣腫 (Emphysema) 的病理生理學的理解，涵蓋其病因、肺容積變化、呼吸功、氣體交換異常及呼吸道結構問題。

核心觀念： 肺氣腫是一種慢性阻塞性肺病 (COPD)，其特徵是肺泡的破壞和擴張，導致肺部彈性回縮力下降、氣道阻塞以及氣體交換效率降低。

詳解：

(a) 造成此類疾病的主要原因為何?

• 核心觀念： 肺氣腫的長期病因與環境暴露及遺傳因素有關。
• 原因：
  • 吸菸 (Smoking): 這是最主要的原因。吸菸會刺激肺部產生發炎反應，釋放大量的發炎細胞（如嗜中性球、巨噬細胞）和酶（如彈性蛋白酶, elastase）。這些酶會破壞肺泡壁的彈性纖維和膠原蛋白，導致肺泡結構破壞。
  • 空氣污染與職業暴露： 長期暴露於空氣污染物（如 PM2.5, SO$_2$, NO$_x$）或有害粉塵（如煤塵、矽塵）也會引起肺部慢性發炎和損傷。
  • 遺傳因素： 較少見的原因是 $\alpha_1$-抗胰蛋白酶缺乏症 (alpha-1 antitrypsin deficiency)。$\alpha_1$-抗胰蛋白酶是一種保護性蛋白，可以抑制彈性蛋白酶的活性。缺乏此酶會導致彈性蛋白酶在肺部過度作用，加速肺泡破壞。

【答案】主要原因是長期吸菸，其次是空氣污染、職業暴露及 $\alpha_1$-抗胰蛋白酶缺乏症等。

(b) 功能餘量 (functional residual capacity; FRC) 比正常人高的主要原因為何?

• 核心觀念： FRC 是指一次平靜呼氣後，肺內殘留的氣體量，等於殘氣量 (RV) 加上呼氣儲備量 (ERV)。肺氣腫患者因肺泡被破壞且失去彈性，導致氣道在呼氣時容易塌陷，氣體被「困」在肺內。
• 原因：
  1. 肺彈性回縮力下降 (Loss of Lung Elastic Recoil): 肺泡壁被破壞，彈性纖維減少，肺部失去原有的彈性回縮能力。這使得肺部在呼氣時無法有效將氣體排出。
  2. 氣道塌陷 (Airway Collapse): 正常情況下，胸膜腔的負壓和肺部的彈性回縮力有助於維持氣道開放。在肺氣腫患者中，由於彈性回縮力下降，以及部分患者可能合併有慢性支氣管炎導致氣道壁增厚和分泌物增多，氣道在呼氣末期更容易發生塌陷，阻止氣體完全排出。
  3. 氣體滯留 (Air Trapping): 氣道塌陷和肺彈性下降導致呼氣不完全，一部分氣體被滯留在肺部。這使得每次呼氣後，肺內殘留的氣體量（特別是殘氣量 RV）增加。
  4. FRC 的定義： FRC = ERV + RV。由於 RV 顯著增加，即使 ERV 可能不變或略有下降，FRC 總體上會顯著升高。

【答案】由於肺泡彈性回縮力下降及呼氣時氣道易塌陷，導致氣體滯留，殘氣量 (RV) 增加，進而使功能餘量 (FRC) 升高。

(c) 病人必須花很大的力氣呼吸,主要原因為何?

• 核心觀念： 呼吸是一個做功的過程，需要克服氣道阻力、肺和胸壁的彈性阻力。肺氣腫患者需要克服的阻力大大增加。
• 原因：
  1. 增加的氣道阻力 (Increased Airway Resistance): 雖然肺泡被破壞，但可能合併有慢性支氣管炎，導致氣道黏膜腫脹、黏液分泌過多，以及支氣管平滑肌痙攣，這些都會增加氣道阻力。
  2. 喪失肺彈性回縮力 (Loss of Lung Elastic Recoil): 正常情況下，呼氣主要依賴肺的彈性回縮。