108 年 國立成功大學微生物及免疫學研究所甲組《免疫學》

本題主要考查 T 細胞不同輔助型 (helper T cell) 和調節型 (regulatory T cell) 別的分化機制及其效應功能。

核心觀念： 輔助型 T 細胞 (Th cells) 的分化受到細胞激素 (cytokines) 的誘導，形成不同的亞型，各自具有特定的免疫調節功能。調節型 T 細胞 (Treg cells) 則在維持免疫耐受和抑制過度免疫反應中扮演關鍵角色。

解題思路：

1. T 細胞亞型介紹： 首先點出 T 細胞在活化後，可分化為不同的輔助型 T 細胞（Th1, Th2, Th17, TFH）和調節型 T 細胞 (Treg)。
2. 分化機制： 針對每一種 T 細胞亞型，說明其分化時所受到的主要細胞激素誘導環境，以及誘導這些細胞激素產生的抗原呈現細胞 (APC) 或其他免疫細胞。
   • Th1 cells： 主要由 IL-12 和 IFN-$\gamma$ 誘導。APC (如巨噬細胞) 在收到病原體訊號 (如 LPS) 後，會分泌 IL-12。TCR 活化後，IFN-$\gamma$ 的存在會促進 T 細胞分化為 Th1。
   • Th2 cells： 主要由 IL-4 誘導。Th2 細胞本身也會分泌 IL-4，形成正回饋。
   • Th17 cells： 主要由 TGF-$\beta$、IL-6、IL-21 和 IL-23 誘導。TGF-$\beta$ 是關鍵誘導因子，IL-6 和 IL-23 則進一步促進其分化和增生。
   • TFH cells (T follicular helper cells)： 分化需要 T-bet (Th1 的轉錄因子) 的抑制，以及 IL-21 和 ICOS 訊號。Bcl6 是 TFH 的關鍵轉錄因子。分化通常發生在淋巴組織的 T-B 互動區域。
   • Treg cells (Regulatory T cells)： 主要由 TGF-$\beta$ 和 IL-2 誘導。FOXP3 是 Treg 的標誌性轉錄因子。
3. 效應功能： 針對每一種 T 細胞亞型，說明其主要的免疫效應功能。
   • Th1 cells： 主要負責細胞免疫，幫助活化巨噬細胞 (macrophages) 和細胞毒殺 T 細胞 (CTLs)，對抗細胞內病原體 (如細菌、病毒)。

本題考查抗體多樣性生成的機制。

核心觀念： 抗體多樣性主要透過基因重組 (V(D)J recombination) 和體細胞高頻率突變 (somatic hypermutation, SHM) 來產生，這些過程發生在 B 細胞發育過程中，使得單一 B 細胞能產生具有獨特抗原結合能力的抗體。

解題思路：

1. 基因重組 (V(D)J recombination)：
   • 機制： 這是抗體多樣性生成的初始和最重要步驟。在 B 細胞發育早期，負責抗體重鏈 (heavy chain) 和輕鏈 (light chain) 的基因座 (loci) 會發生 V(D)J 重組。
   • 重鏈： 包含 V (variable), D (diversity), J (joining) 三種基因片段。先進行 D-J 重組，然後 V-DJ 重組。
   • 輕鏈： 包含 V (variable) 和 J (joining) 兩種基因片段。進行 V-J 重組。
   • 結果： 每個 V, D, J 片段都可能被選中，結合形成一個獨特的 V 基因。在 V(D)J 重組的節點處，還會引入隨機的核苷酸 (N nucleotides) 和片段末端的隨機剪切，這稱為 節點隨機性 (junctional diversity)。
   • 多樣性來源：
     • 基因片段的多樣性： 每個基因座擁有多個 V, D, J 片段，可以自由組合。
     • 節點隨機性： N 核苷酸的添加和隨機剪切，極大地增加了結合區域的變異。
2. 體細胞高頻率突變 (Somatic Hypermutation, SHM)：
   • 機制： 在 B 細胞被抗原活化並進入淋巴濾泡後，抗體基因的 V 區會受到一種稱為 胞嘧啶脫氨酶 (cytidine deaminase, AID) 的酶的催化，將胞嘧啶 (C) 脫氨基變成尿嘧啶 (U)。

本題考查 B 細胞的等位基因排除 (allelic exclusion) 現象。

核心觀念： 等位基因排除是指在一個二倍體細胞中，對於某個特定基因，只有一個等位基因（來自父方或母方）會被表達，而另一個等位基因則被抑制。在 B 細胞中，這確保了每個 B 細胞只表達一種抗體重鏈和一種抗體輕鏈，從而產生單一特異性的抗體。

解題思路：

1. 定義： 首先清晰定義什麼是等位基因排除，並指出其在 B 細胞中的重要性。
2. 機制： 闡述 B 細胞中等位基因排除的分子機制。
   • 重鏈等位基因排除： B 細胞在發育過程中，首先進行抗體重鏈基因的 V(D)J 重組。一旦一個成功的重鏈基因（能轉錄出功能性 mRNA）被生成並開始表達，這個細胞就會啟動一個信號通路，抑制另一個染色體上的重鏈基因的 V(D)J 重組和表達。這通常涉及轉錄因子如 EBF (Early B cell Factor) 和 E2A (E protein) 的調節，以及細胞內的信號傳導。一旦重鏈成功表達，它會與一個稱為 pre-B cell receptor (pre-BCR) 的結構結合，這個 pre-BCR 的形成是啟動等位基因排除和細胞增生的關鍵信號。
   • 輕鏈等位基因排除： 在重鏈表達後，B 細胞會繼續進行輕鏈基因的 V(J) 重組。同樣，一旦一個成功的輕鏈基因被生成並成功表達，它會與重鏈結合形成完整的表面免疫球蛋白 (BCR)。BCR 的形成和細胞表面的表達會觸發另一輪的信號，抑制剩餘的輕鏈基因座的重組和表達。

本題考查免疫耐受的機制，特別是中樞耐受與周邊耐受。

核心觀念： 免疫耐受是指免疫系統對自身抗原不產生免疫反應的狀態。這是維持自身免疫穩定的關鍵，主要透過兩種機制實現：中樞耐受 (central tolerance) 和周邊耐受 (peripheral tolerance)。

解題思路：

1. 免疫耐受的定義： 首先簡述免疫耐受的意義，即免疫系統對自身成分不產生免疫反應。
2. 中樞耐受 (Central Tolerance)：
   • 發生位置： 主要發生在免疫細胞（T 細胞和 B 細胞）的生成器官，即胸腺 (thymus) 對 T 細胞，骨髓 (bone marrow) 對 B 細胞。
   • 機制 (T 細胞)：
     • 陽性選擇 (Positive Selection)： 在胸腺皮質，T 細胞受體 (TCR) 必須能夠識別 MHC 分子。能夠弱結合自身 MHC-抗原複合物的 T 細胞才能存活，這是 T 細胞發育的基礎。
     • 陰性選擇 (Negative Selection)： 在胸腺髓質，T 細胞若對自身抗原表現出強烈的結合親和力 (即強烈識別自身 MHC-抗原複合物)，則會被誘導凋亡 (apoptosis)，這一過程稱為 陽性選擇。這能清除絕大多數的自身反應性 T 細胞。
     • 調節性 T 細胞 (Treg) 的產生： 部分 T 細胞在胸腺中分化為調節性 T 細胞 (Treg)，它們具有抑制其他免疫細胞活性的功能，這也是中樞耐受的一部分。
   • 機制 (B 細胞)：
     • 骨髓中的陰性選擇： 在骨髓中，B 細胞發育過程中，若其產生的表面免疫球蛋白 (BCR) 能與骨髓中存在的自身抗原結合，則會觸發細胞凋亡（清除）或進行細胞編輯（receptor editing，即重新進行輕鏈基因重組以產生新的 BCR）。
   • 目的： 在免疫細胞發育的早期階段，清除或鈍化對自身抗原反應性最強的細胞。
3. 周邊耐受 (Peripheral Tolerance)：
   • 發生位置： 發生在中樞免疫器官（胸腺、骨髓）之外的周邊組織和淋巴器官。
   • 機制： 即使有少數自身反應性 T 細胞或 B 細胞逃脫了中樞耐受，它們在周邊也面臨多種耐受機制：
     • 無反應 (Anergy)： T 細胞或 B 細胞在沒有協同刺激信號 (co-stimulatory signals) 的情況下接觸自身抗原，會進入無反應狀態，即失去活化能力。

本題考查癌症免疫監視理論。

核心觀念： 癌症免疫監視理論 (Cancer Immune Surveillance Theory) 提出，免疫系統能夠識別並清除體內發生的異常細胞，包括癌前細胞和早期癌細胞，從而防止癌症的發生。

解題思路：

1. 理論提出與核心概念： 說明癌症免疫監視理論是由誰提出的（或由哪些研究推動的），以及其基本觀點：免疫系統持續監測並清除異常細胞。
2. 免疫系統的識別機制： 闡述免疫系統如何識別癌細胞。
   • 腫瘤抗原 (Tumor Antigens)： 癌細胞由於基因突變、病毒感染或細胞結構異常，會表達一些在正常細胞上不存在或表達量極低的分子，這些被稱為腫瘤抗原。
     • 腫瘤特異性抗原 (Tumor-Specific Antigens, TSAs)： 由癌細胞獨有，通常由致癌基因突變產生，例如新抗原 (neoantigens)。
     • 腫瘤相關抗原 (Tumor-Associated Antigens, TAAs)： 在正常細胞上也有表達，但在癌細胞上表達量異常增高，或在異常位置表達，例如癌胚抗原 (CEA)。
   • 免疫細胞的識別：
     • 細胞毒殺 T 細胞 (Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs)： 是免疫監視中的主要執行者。它們通過 TCR 識別癌細胞表面呈遞的腫瘤抗原-MHC I 類分子複合物，然後殺死癌細胞。
     • 自然殺手細胞 (Natural Killer Cells, NK cells)： 識別癌細胞表面 MHC I 類分子表達異常（通常是下調）的細胞，通過激活和抑制性受體進行識別，並釋放細胞毒性分子殺死癌細胞。

本題考查癌症免疫療法中的免疫檢查點阻斷 (immune checkpoint blockade) 策略，特別是 PD-1/PD-L1 軸。

核心觀念： 免疫檢查點是免疫細胞上的抑制性受體，它們在正常情況下用於調控免疫反應，防止過度活化和自體免疫。癌細胞會利用這些免疫檢查點來逃避免疫系統的攻擊。PD-1/PD-L1 軸是其中一個重要的免疫檢查點。

解題思路：

1. 免疫檢查點的概念： 簡述免疫檢查點的作用，即它們是免疫系統的「剎車」，用於關閉或抑制免疫反應。
2. PD-1/PD-L1 軸在癌症中的作用：
   • PD-1 (Programmed cell death protein 1)： 是一種抑制性受體，主要表達在活化的 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等免疫細胞上。
   • PD-L1 (Programmed death-ligand 1)： 是 PD-1 的配體，可以在多種細胞上表達，包括許多癌細胞。
   • 相互作用的結果： 當癌細胞表面的 PD-L1 與 T 細胞表面的 PD-1 結合時，會向 T 細胞發送信號，抑制 T 細胞的活化、增殖和細胞毒殺功能。這使得癌細胞能夠逃避免疫系統的識別和殺傷，從而促進癌症的生長和擴散。換句話說，PD-1/PD-L1 相互作用是癌細胞逃避免疫監視的一個重要機制。
3. 免疫檢查點阻斷策略：
   • 原理： 阻斷 PD-1 與 PD-L1 的結合，可以解除對 T 細胞的抑制信號，重新激活 T 細胞，使其能夠識別並殺死癌細胞。
   • 阻斷方法： 主要使用單株抗體 (monoclonal antibodies)。
     • 抗 PD-1 抗體： 直接結合 PD-1 受體，阻止其與 PD-L1 結合。
     • 抗 PD-L1 抗體： 直接結合 PD-L1 配體，阻止其與 PD-1 結合。
   • 治療效果： 這種策略已被證實對多種癌症（如黑色素瘤、肺癌、腎癌等）具有顯著療效，能夠延長患者的生存期。
4. 對提高抗腫瘤免疫的影響：

本題考查細菌和病毒如何逃避免疫系統的監控和攻擊，以達到感染和複製的目的。

核心觀念： 病原體發展出多種策略來逃避宿主免疫系統的識別、清除和殺傷，這些策略因病原體的類型（細菌或病毒）而異。

解題思路：

1. 引言： 強調病原體為求生存和複製，會發展出各種機制來對抗宿主的免疫反應。
2. 細菌逃避免疫的機制：
   • 逃避免疫細胞的吞噬 (Phagocytosis)：
     • 莢膜 (Capsule)： 許多細菌（如肺炎鏈球菌）外層有莢膜，可以阻止吞噬細胞（巨噬細胞、中性球）的識別和吞噬，並能抵抗補體系統的結合。
     • 抑制吞噬體-溶酶體融合： 部分細菌（如沙門氏菌、李斯特菌）可以在吞噬細胞內存活，它們能阻止吞噬體與溶酶體融合，從而避免被溶酶體內的酶和酸性環境殺死。
   • 逃避免疫細胞的殺傷：
     • 抗氧化保護： 細菌產生酶來中和宿主產生的活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS)。
     • 細胞內生存： 部分細菌（如結核分枝桿菌）可以躲藏在宿主細胞（如巨噬細胞）內，避免被細胞外免疫機制殺死。
   • 逃避免疫系統的識別：
     • 抗原變異 (Antigenic Variation)： 細菌通過改變其表面抗原的結構（如外膜蛋白、莢膜多醣）來逃避免疫系統的識別。例如，淋病奈瑟菌 (Neisseria gonorrhoeae) 可以改變其菌毛 (pili) 的抗原性。
     • 偽裝 (Molecular Mimicry)： 細菌表面抗原的結構與宿主細胞的某些分子相似，使得免疫系統難以區分敵我。
     • 抑制免疫信號傳導： 部分細菌可以分泌毒素或酶，破壞宿主免疫細胞的信號傳導通路，或直接殺死免疫細胞。
   • 抵抗抗生素： 雖然不是直接針對免疫系統，但抗生素耐藥性可以讓細菌在宿主體內持續存在，進一步挑戰免疫系統。
3. 病毒逃避免疫的機制：
   • 逃避免疫細胞的識別：
     • 抗原變異 (Antigenic Drift and Shift)： 許多病毒（如流感病毒、HIV）會快速發生抗原變異，包括點突變（抗原漂移，antigenic drift）和基因重組（抗原型變，antigenic shift），使得其表面抗原（如血凝素 HA、神經氨酸酶 NA）不斷改變，逃避宿主已有的免疫記憶。
     • 隱藏於細胞內： 病毒在感染細胞內複製，可以逃避免疫細胞的直接識別。
     • 誘導免疫抑制： 某些病毒可以直接感染免疫細胞（如 HIV 感染 T 細胞），或誘導免疫抑制性細胞因子的產生。