109 年 國立臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系碩士班（一般生）《微生物學及免疫學（A）》

核心觀念

本題考查細菌感染時三類先天免疫細胞的分工、相互合作及其治療應用：

1. Monocyte（單核球）：血液中的循環型髓系細胞，負責偵測發炎訊號、移入感染組織，並分化成 macrophage 或部分樹突細胞。
2. Macrophage（巨噬細胞）：組織中的長駐或招募型吞噬細胞，負責吞噬病原、分泌細胞激素、呈遞抗原及協助組織修復。
3. Polymorphonuclear leukocyte，PMN（多形核白血球）：在細菌感染情境主要指 neutrophil（嗜中性球），是急性細菌感染最早大量到達的效應細胞。

三者並非各自獨立作用，而是形成「偵測與招募 → 快速殺菌 → 持續清除與免疫調節」的連續防禦系統。

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解題方法：依感染時序與功能分層

可依下列順序作答：

1. 先說明細菌如何被辨識。
2. 再依感染時間先後說明 monocyte、PMN、macrophage 的角色。
3. 分別交代其吞噬、殺菌、細胞激素及抗原呈遞機制。
4. 最後說明如何將這些機制轉化為治療策略，同時指出免疫反應過強造成的傷害。

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一、細菌感染的初始辨識

細菌表面的脂多醣、脂磷壁酸、肽聚醣、鞭毛蛋白及細菌 DNA，可被先天免疫細胞上的模式辨識受體辨識。

重要受體包括：

• TLR4：辨識革蘭氏陰性菌的脂多醣。
• TLR2：主要辨識革蘭氏陽性菌的脂磷壁酸、脂蛋白及部分肽聚醣。
• TLR5：辨識鞭毛蛋白。
• NOD1、NOD2：辨識細胞內細菌肽聚醣片段。
• 補體受體、Fc 受體：辨識被補體或抗體調理作用包覆的細菌。

受體活化後，可經由 NF-κB、AP-1 及 inflammasome 等訊息路徑，引發：

• TNF-α、IL-1β、IL-6 等發炎細胞激素分泌。
• CXCL8（IL-8）等趨化因子產生。
• 血管內皮細胞表現黏附分子。
• 吞噬、活性氧及抗菌分子生成。

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二、Monocyte 的角色與作用機制

1. 循環中的前驅與補充細胞

Monocyte 平時存在於血液中，受到感染組織釋出的 CCL2、CCL7、CXCL1、CXCL8 及其他發炎訊號吸引後，經由 CCR2 等受體移向感染部位。

感染造成的血管內皮活化會增加：

• E-selectin、P-selectin：促進單核球滾動。
• ICAM-1、VCAM-1：促進牢固黏附。
• 趨化因子：促進單核球穿越血管壁。

其過程可概括為：

$$滾動 \rightarrow 活化 \rightarrow 牢固黏附 \rightarrow 穿越內皮 \rightarrow 趨化移行$$

2. 分化成組織吞噬細胞

進入感染組織後，monocyte 可在 M-CSF、GM-CSF 及局部細胞激素影響下，分化成單核球來源的 macrophage，並增強：

• 吞噬能力。
• 抗菌能力。
• 細胞激素分泌。
• 抗原呈遞能力。

因此，monocyte 是連接血液循環與感染組織的重要補充來源。

3. 直接參與吞噬與發炎

Monocyte 本身也具有吞噬能力，可透過：

• 直接辨識細菌表面結構。
• 補體受體辨識 C3b、iC3b。
• Fcγ 受體辨識 IgG 調理過的細菌。

吞噬後，細菌進入 phagosome，接著與 lysosome 融合形成 phagolysosome，透過酸化、蛋白酶、溶菌酶及活性氧進行破壞。

Monocyte 亦可分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 及 IL-12，促進血管通透性、白血球招募及 T 細胞反應。

4. 臨床意義

Monocyte 招募有助於清除持續存在的細菌，但在敗血症中，過度的 monocyte 活化及細胞激素釋放可造成：

• 全身性血管擴張。
• 微血管通透性增加。
• 低血壓與器官灌流不足。
• 凝血活化及微血栓形成。

因此，monocyte 既是防禦細胞，也是敗血症發炎傷害的重要來源。

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三、Macrophage 的角色與作用機制

1. 組織中的第一線偵測者

Macrophage 分布於肺泡、肝臟、脾臟、腸道及其他組織，能在嗜中性球大量進入前，先辨識侵入性細菌。

主要功能包括：

• 偵測病原。
• 吞噬細菌。
• 分泌發炎細胞激素。
• 招募 PMN 與 monocyte。
• 清除死亡細胞與細胞碎片。

2. 吞噬作用

Macrophage 可透過 pattern recognition receptor、補體受體及 Fc 受體捕捉細菌。

其中，抗體與補體的調理作用可顯著提高吞噬效率：

$$細菌被 IgG 或 C3b 包覆 \rightarrow Fc\gamma R 或補體受體辨識 \rightarrow 吞噬作用增強$$

吞噬後形成 phagosome，與 lysosome 融合形成 phagolysosome。殺菌機制包括：

• 酸化作用。
• 溶菌酶分解細菌細胞壁。
• Cathepsin 等蛋白酶分解細菌蛋白。
• Defensin 等抗菌胜肽破壞細菌膜。
• 活性氧與活性氮造成氧化壓力。

3. 氧化性與非氧化性殺菌

Macrophage 可利用 NADPH oxidase 產生活性氧：

$$O_2 \xrightarrow{\text{NADPH oxidase}} O_2^{\bullet-}$$

超氧陰離子進一步形成過氧化氫及其他活性氧。誘導型一氧化氮合成酶 iNOS 則產生 nitric oxide，並可與超氧陰離子形成具有強烈殺菌力的過氧亞硝酸鹽。

4. 發炎反應與免疫調節

Macrophage 產生的 TNF-α、IL-1β、IL-6 可造成局部發炎並招募其他白血球；IL-12 可促進 NK 細胞及 Th1 反應，增加 IFN-γ 產生，進一步活化 macrophage。

當細菌被清除後，macrophage 會轉向發炎消退與組織修復，包括：

• 清除凋亡的 neutrophil。
• 分泌 TGF-β、IL-10 等調節因子。
• 促進血管新生及組織修復。
• 降低過度發炎造成的組織傷害。

「M1／M2」可作為理解 macrophage 功能的簡化模型，但體內 macrophage 是連續且可塑的功能狀態，不能視為兩種絕對固定的細胞類型。

5. 抗原呈遞

Macrophage 將吞噬所得的細菌抗原加工後，透過 MHC class II 呈遞給 CD4⁺ T 細胞，並提供共刺激訊號及細胞激素，協助建立後天免疫反應。

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四、Polymorphonuclear leukocyte 的角色與作用機制

1. PMN 在本題主要指 neutrophil

PMN 包含嗜中性球、嗜酸性球及嗜鹼性球，但在急性細菌感染中，主要效應細胞是 neutrophil。其細胞核呈多葉狀，細胞質含有大量顆粒，因此稱為多形核白血球。

2. 最早到達感染部位

Macrophage、內皮細胞及受感染組織會產生 CXCL8、CXCL1、LTB4、C5a 等趨化訊號，吸引 neutrophil。

neutrophil 從血液進入組織的步驟為：

1. Selectin 介導滾動。
2. 趨化因子活化 neutrophil。
3. Integrin 與 ICAM-1、VCAM-1 作用，形成牢固黏附。
4. 穿越血管內皮。
5. 沿趨化因子濃度梯度移向感染中心。

核心觀念

本題考查細菌訊息傳遞與基因調控的因果鏈：

$$A \xrightarrow{\text{磷酸化}} A\text{-P} \xrightarrow{\text{與 }B\text{ 作用}} \text{啟動 }C\text{ 基因} \rightarrow \text{表現型}$$

必須證明四個層次：

1. 蛋白質 A 確實會被磷酸化。
2. 磷酸化後的 A 才能與轉錄因子 B 作用。
3. A 與 B 的作用會提高下游 $C$ 基因的表現。
4. $C$ 基因表現的增加會造成題目所述表現型。

僅觀察「磷酸化增加時 $C$ 表現量增加」，只能證明相關性，不能證明完整的因果關係。

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解題方法：建立遺傳與生化實驗系統

可採用「突變株、蛋白質交互作用分析、基因表現分析、表現型分析」逐層驗證。

一、確認 A 的磷酸化及磷酸化位置

先以質譜分析找出 A 的磷酸化胺基酸位置。若 A 屬於典型雙成分調控系統的 response regulator，常見磷酸化位置是接受磷酸基的 Asp。

依該位置建立兩種突變：

• 不可磷酸化突變：將 Asp 改成 Ala，記為 $A^{D\to A}$。
• 磷酸化模擬突變：將 Asp 改成 Glu，記為 $A^{D\to E}$。

接著進行體外磷酸化反應。純化 A、其上游感測器激酶及 ATP，反應後以放射性 ATP、磷酸化特異性抗體或質譜檢測 A 是否帶有磷酸基。

預期結果如下：

• 野生型 A 可被激酶磷酸化。
• $A^{D\to A}$ 不被磷酸化。
• $A^{D\to E}$ 不一定真的帶有磷酸基，但在功能上模擬磷酸化狀態。
• 去除激酶、去除 ATP，或使用失活激酶時，A 的磷酸化訊號消失。

此步驟證明 A 具備磷酸化反應，並確認突變確實影響磷酸化能力。

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二、證明磷酸化 A 才能與 B 作用

將 A 與 B 分別加上不同標籤，在細胞內進行共免疫沉澱分析。也可使用體外 pull-down 或表面電漿共振分析確認交互作用。

實驗組別至少包括：

1. 未磷酸化的野生型 A 與 B。
2. 經激酶磷酸化的野生型 A 與 B。
3. $A^{D\to A}$ 與 B。
4. $A^{D\to E}$ 與 B。
5. A 或 B 的單獨對照。
6. 無關蛋白質的非特異性結合對照。

預期結果：

• 經磷酸化的野生型 A 與 B 形成明顯複合體。
• 未磷酸化的 A 與 B 結合很弱或沒有結合。
• $A^{D\to A}$ 無法有效與 B 作用。
• $A^{D\to E}$ 可保留與 B 作用的能力。
• 單獨對照及無關蛋白質對照不應出現相同強度的訊號。

為排除「突變造成蛋白質錯誤摺疊」的影響，應以免疫轉漬確認各組 A 與 B 的蛋白質量相近，並以圓二色光譜、熱穩定性分析或可溶性檢測確認突變蛋白仍具有正常結構。

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三、確認 A–B 複合體能啟動 $C$ 基因

1. 報導基因分析

將 $C$ 基因啟動子接在螢光蛋白或 $\beta$-galactosidase 報導基因上，建立 $P_C$–reporter 構築體，導入不同菌株。

建議比較下列菌株：

菌株	預期 $C$ 啟動子活性
野生型，未誘導	低
野生型，啟動上游訊號	高
$A$ 缺失株	低
$A$ 缺失株補回野生型 $A$	恢復
$A$ 缺失株補回 $A^{D\to A}$	仍低
$A$ 缺失株補回 $A^{D\to E}$	升高
$B$ 缺失株	低
$A$ 與 $B$ 同時補回	恢復

若只有磷酸化模擬型 $A^{D\to E}$ 能在 $B$ 存在時提高報導基因活性，即可支持「磷酸化 A 透過 B 啟動 $C$」的模型。

2. 測定內源性 $C$ 基因表現

報導基因結果仍需以內源性基因確認。可使用：

• 即時定量 PCR：測定 $C$ 的 mRNA。
• RNA-Seq：觀察 $C$ 及其相關調控網絡。
• Western blot 或酵素活性分析：測定 C 蛋白質或其功能產物。

預期結果是：

$$\text{磷酸化型 A}+\text{B} \Rightarrow C\text{ mRNA}\uparrow \Rightarrow C\text{ 蛋白質或活性}\uparrow$$

核心觀念

本題要求對四種抗生素分別掌握三件事：

1. 作用機制：藥物攻擊的細菌標的，以及因此造成的生長抑制或死亡。
2. 抗藥機制：細菌如何使藥物失效、無法進入、無法結合標的，或改變受攻擊的標的。
3. 抗藥性偵測：利用藥物敏感性試驗判定表型，再以分子或蛋白質方法確認特定抗藥基因與機制。

作答時可依照「標的 → 抗藥原因 → 實驗室偵測」的順序，逐一處理四種藥物。

解題方法

i. Ciprofloxacin

作用機制

Ciprofloxacin 是 fluoroquinolone 類抗生素，主要抑制：

• DNA gyrase（topoisomerase II）
• Topoisomerase IV

在革蘭氏陰性菌中，DNA gyrase 通常是主要標的；在革蘭氏陽性菌中，topoisomerase IV 的重要性較高。

這些酵素負責：

• 解除 DNA 複製時產生的超螺旋張力；
• 分離複製完成的子代 DNA；
• 維持 DNA 拓撲結構。

Ciprofloxacin 會穩定 DNA－酵素－藥物所形成的切割複合體，使 DNA 被切開後無法正常重新接合，造成 DNA 複製與轉錄受阻，進一步引發染色體斷裂。因此其作用具有殺菌性。

抗藥機制

1. 標的酵素突變

   主要發生在 quinolone resistance-determining region（QRDR）：

   • gyrA、gyrB：編碼 DNA gyrase；
   • parC、parE：編碼 topoisomerase IV。

   單一突變可造成敏感性下降，多重突變則可形成高程度抗藥性。臨床上常見 gyrA 與 parC 同時發生突變。

2. 外排作用增加

   細菌提高 efflux pump 的表現，將 ciprofloxacin 主動排出細胞，使胞內藥物濃度不足。革蘭氏陰性菌中的 AcrAB-TolC 系統即可能參與此機制。

3. 細胞膜通透性下降

   革蘭氏陰性菌減少外膜孔蛋白，如 OmpF 的表現，使藥物進入量降低。

4. 質體介導抗藥性

   常見機制包括：

   • qnr 基因產物保護 DNA gyrase 與 topoisomerase IV；
   • aac(6′)-Ib-cr 可修飾部分 fluoroquinolone，降低其活性；
   • 質體上的外排系統增加藥物排出。

   質體機制常先造成低程度抗藥性，但會增加細菌累積染色體突變的機會。

抗藥性偵測

1. 表型試驗

   • Kirby–Bauer disk diffusion；
   • broth microdilution；
   • agar dilution；
   • E-test。

   依據標準化的抑菌圈直徑或最低抑菌濃度（MIC），套用 CLSI 或 EUCAST 臨床判讀標準。

2. 分子偵測

   • PCR 偵測 gyrA、parC 的 QRDR 突變；
   • PCR 偵測 qnr、aac(6′)-Ib-cr；
   • DNA 定序確認特定突變。

3. 判讀重點

   Nalidixic acid 可作為部分革蘭氏陰性菌 quinolone 抗藥性的篩檢藥物，但不能取代 ciprofloxacin 的正式 MIC 或抑菌圈判讀。

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ii. Kanamycin

作用機制

Kanamycin 是 aminoglycoside 類抗生素，作用標的是細菌核糖體 30S 次單位。

其主要作用包括：

1. 與 30S 次單位的 16S rRNA 結合；
2. 干擾起始複合體形成；
3. 造成 mRNA 密碼子與 tRNA 配對錯誤；
4. 使細菌製造出錯誤或有毒性的蛋白質；
5. 破壞細胞膜完整性，形成進一步的藥物攝入。

因此 aminoglycoside 通常具有殺菌性，且具有濃度依賴性殺菌特徵。藥物進入細菌需要一定程度的氧依賴性電子傳遞，因此對嚴格厭氧菌的作用較差。

抗藥機制

1. 胺基醣苷修飾酵素

   這是最重要的 kanamycin 抗藥機制。細菌產生酵素修飾藥物，使其無法與核糖體結合，包括：

   • AAC：aminoglycoside acetyltransferase，進行乙醯化；
   • APH：aminoglycoside phosphotransferase，進行磷酸化；
   • ANT：aminoglycoside nucleotidyltransferase，進行腺苷酸化。

   對 kanamycin 而言，APH 類酵素尤其重要，例如 kanamycin phosphotransferase。

2. 核糖體結合位點改變

   • 30S 次單位蛋白質或 16S rRNA 發生突變；
   • rrs 基因突變可能降低藥物結合。

3. 16S rRNA 甲基化

   armA、rmtA 至 rmtH 等基因可編碼 16S rRNA methyltransferase，使 30S 核糖體的藥物結合位置被甲基化。此機制可導致高程度、廣泛的 aminoglycoside 抗藥性。

4. 藥物攝入減少與外排增加

   • 細胞膜通透性下降；
   • 電子傳遞或膜電位改變，使藥物主動攝入減少；
   • efflux pump 增強，使細胞內濃度下降。

抗藥性偵測

1. 表型試驗

   • Kirby–Bauer disk diffusion；
   • broth microdilution 測定 kanamycin MIC；
   • agar dilution；
   • E-test。

   以標準化臨床斷點判定 susceptible、intermediate 或 resistant。

2. 高程度 aminoglycoside 抗藥性試驗

   若懷疑 16S rRNA 甲基化酵素，可測試高濃度 kanamycin、gentamicin 或 amikacin。高程度抗藥性常提示藥物修飾酵素以外的核糖體標的保護機制，特別是 armA 或 rmt 類基因。

3. 分子與酵素偵測

   • PCR 偵測 aac、aph、ant；
   • PCR 偵測 armA、rmt；
   • 基因定序確認 rrs 或其他核糖體相關突變；
   • 以酵素活性分析確認藥物是否被修飾。

解題技巧

看到 aminoglycoside，應立即聯想到：

$$30S\ 核糖體\rightarrow 密碼子誤讀\rightarrow 錯誤蛋白質\rightarrow 殺菌$$

抗藥性則優先寫「藥物修飾酵素」，再補充「核糖體改變、16S rRNA 甲基化、通透性下降與外排增加」。

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iii. Oxacillin

作用機制

Oxacillin 是 β-lactam 類抗生素，屬於對葡萄球菌青黴素酶較穩定的 penicillinase-resistant penicillin。

其作用流程為：

1. 穿過細菌細胞壁與細胞膜；
2. 結合 penicillin-binding proteins（PBPs）；
3. 抑制 transpeptidase 反應；
4. 阻止 peptidoglycan 交聯；
5. 使細胞壁結構不穩定，細菌因滲透壓作用裂解。

β-lactam 的核心效果可表示為：

$$PBP\ 被抑制 \rightarrow peptidoglycan\ 交聯下降 \rightarrow 細胞壁脆弱 \rightarrow 細胞裂解$$

抗藥機制

1. 產生 PBP2a

   葡萄球菌最重要的 oxacillin 抗藥機制是取得 mecA 基因，少數菌株則帶有 mecC。

   mecA 編碼 PBP2a。PBP2a 對 oxacillin 與其他 β-lactam 的親和力很低，因此即使原有 PBPs 被藥物抑制，PBP2a 仍可繼續進行 peptidoglycan 交聯，造成 methicillin-resistant Staphylococcus aureu

核心觀念

本題考查四種重要致病菌的「臨床重要性、感染來源、致病特徵與實驗室檢測」。作答時可依下列順序：

1. 病原體與主要疾病。
2. 重要毒力因子或流行病學特徵。
3. 臨床檢體與適當檢測方法。
4. 檢測結果的判讀與常見陷阱。

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解題方法

四種細菌分別代表不同的臨床微生物學重點：

• Clostridioides difficile：抗生素相關腹瀉與毒素檢測。
• Legionella pneumophila：非典型肺炎與特殊培養基。
• Streptococcus agalactiae：新生兒感染與 CAMP test。
• Campylobacter jejuni：食源性腸炎與微需氧培養。

因此，每一小題均以「主要疾病＋關鍵流行病學／毒力因子＋檢測方式」作答最完整。

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i. Clostridioides difficile

重要性

Clostridioides difficile 為革蘭氏陽性、產孢子的嚴格厭氧桿菌，主要造成：

• 抗生素相關腹瀉（antibiotic-associated diarrhea）。
• 偽膜性結腸炎（pseudomembranous colitis）。
• 嚴重病例可引起毒性巨結腸、腸穿孔、敗血症與死亡。

長期或廣效抗生素會破壞腸道正常菌叢，使 C. difficile 過度增殖。常見相關抗生素包括 clindamycin、cephalosporins、fluoroquinolones、amoxicillin-clavulanate 等。醫院住院、長期照護機構與反覆抗生素暴露者具有較高風險。

其主要毒力因子為：

• Toxin A（TcdA）：腸毒素，增加腸液分泌並造成腸黏膜發炎。
• Toxin B（TcdB）：細胞毒素，破壞細胞骨架，使腸上皮細胞死亡。
• 某些菌株另產生二元毒素（binary toxin），並可能具有較強毒力與較高復發率。

檢測方法

1. 糞便毒素檢測

以未成形的新鮮糞便檢測 TcdA、TcdB：

• toxin A/B EIA：快速、操作簡單，但敏感度較低。
• 細胞毒性試驗：觀察糞便毒素造成細胞病變，特異性高，但耗時較久。

2. GDH 抗原檢測

檢測 C. difficile 的 glutamate dehydrogenase（GDH）抗原。

• 敏感度高，適合作為篩檢。
• GDH 只能表示有 C. difficile，不能證明菌株具有產毒性。

因此，GDH 陽性通常需再以毒素 EIA 或核酸擴增試驗確認。

3. NAAT／PCR

檢測毒素基因，例如：

• tcdA
• tcdB

NAAT 敏感度高、速度快，適合臨床診斷；但檢測到毒素基因不一定代表目前有活躍毒素產生，因此必須配合症狀與糞便性狀判讀。

4. 厭氧培養

糞便可接種於選擇性培養基，例如 cycloserine-cefoxitin-fructose agar（CCFA），在厭氧環境培養。培養出的菌株可再進行毒素檢測。

培養敏感度高，但耗時，且分離出菌株不代表一定造成疾病，因為無症狀帶菌者也可能培養陽性。

判讀重點

不可對無腹瀉或成形糞便常規檢測，也不宜以治療後的「轉陰」作為療效判定。診斷應建立在：

$$\text{臨床腹瀉症狀}+\text{糞便檢測陽性}$$

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ii. Legionella pneumophila

重要性

Legionella pneumophila 為革蘭氏陰性細長桿菌，具有下列特徵：

• 嚴格需氧。
• 具有鞭毛，可運動。
• 在細胞內寄生，尤其可存活於肺泡巨噬細胞。
• 常存在於水塔、冷卻水系統、空調系統、淋浴設備與醫院供水系統。

感染通常來自吸入受污染的水霧或氣溶膠，不是主要經由人傳人。主要疾病包括：

1. Legionnaires’ disease：嚴重非典型肺炎，可合併高燒、乾咳、呼吸困難、腹瀉、低血鈉與肝腎功能異常。
2. Pontiac fever：類流感症狀，通常無肺炎，病程較輕。

高危險族群包括老年人、吸菸者、慢性肺病患者、免疫低下者與住院病人。

檢測方法

1. 尿液抗原試驗

尿液抗原檢測是臨床最常用的快速方法，主要偵測：

• L. pneumophila serogroup 1 的抗原。

優點是快速、方便，且抗生素治療後仍可能維持陽性。限制是無法涵蓋所有 Legionella 種類與血清群，因此陰性結果不能完全排除 Legionella 感染。

2. 培養

檢體以深部呼吸道檢體為主，例如痰液、氣管抽吸液或支氣管肺泡灌洗液，接種於：

• Buffered charcoal yeast extract agar（BCYE agar）。

該培養基含有 cysteine 與鐵鹽，因為 Legionella 生長需要這些營養成分。一般血液瓊脂不適合培養 Legionella，這是本菌的重要鑑別重點。

培養通常需數天，菌落可呈灰白色、玻璃狀或磨砂玻璃樣外觀。

3. PCR／NAAT

可直接從呼吸道檢體偵測 Legionella 核酸，速度較快，且涵蓋範圍可大於尿液抗原試驗。

4. 直接螢光抗體與血清學

直接螢光抗體可協助檢測，但敏感度與特異性受限。血清學通常需比較急性期與恢復期血清，若抗體效價有明顯上升，才具有診斷意義，較不適合作為急性期的即時診斷。

判讀重點

• 肺炎合併腹瀉、低血鈉，且有旅館、醫院、冷卻水或空調暴露史時，應想到 Legionella。
• 尿液抗原陰性只能排除部分 L. pneumophila serogroup 1，不能排除其他 Legionella。
• 培養必須使用 BCYE，不能只依賴一般呼吸道培養基。

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iii. Streptococcus agalactiae

重要性

Streptococcus agalactiae 即 B 群鏈球菌（group B Streptococcus, GBS），為：

核心觀念

本題考查細菌常見致病因子如何透過「黏附、躲避免疫、破壞宿主組織、取得適合生長環境，以及促進感染擴散」造成疾病。作答時，應針對每一項致病因子說明：

1. 其結構或毒性本質。
2. 直接作用的宿主標的。
3. 分子作用機制。
4. 對細菌致病性的結果。

本題不是選擇題，因此沒有需逐一判斷的選項；六項致病因子均須分別說明。

解題方法

可依致病過程分類：

• 建立感染：fimbriae、flagella。
• 逃避免疫清除：capsule。
• 改變局部環境：urease。
• 破壞細胞與組織：$\alpha$-toxin。
• 透過細胞訊號造成全身症狀：cholera toxin。

i. Fimbriae

Fimbriae（菌毛）是細菌表面的短而細、數量很多的蛋白質性附屬構造，主要功能是黏附宿主細胞，而非運動。

其末端通常具有能辨識特定宿主受體的黏附素（adhesin），可與宿主細胞表面的醣類、醣蛋白或醣脂結合。例如尿道致病性大腸桿菌的 P fimbriae 可辨識泌尿道上皮細胞上的特定醣類受體，協助細菌附著並引起泌尿道感染。

Fimbriae 的作用結果包括：

• 防止細菌被尿液、黏液或其他液體機械性沖走。
• 使細菌固定於適合的宿主組織。
• 促進局部定殖與生物膜形成。
• 增加細菌與宿主細胞接觸的機會，使其他毒力因子能有效作用。

**易混淆處：**fimbriae 主要負責黏附；較長的性菌毛（sex pilus）則主要參與細菌間的接合與 DNA 傳遞。

ii. $\alpha$-toxin（gas gangrene）

氣性壞疽最重要的 $\alpha$-toxin 來自產氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens），其本質是磷脂酶 C（phospholipase C）／卵磷脂酶（lecithinase）。

細胞膜中的磷脂可被分解：

$$\text{phosphatidylcholine} \xrightarrow{\text{phospholipase C}} \text{diacylglycerol}+\text{phosphorylcholine}$$

因此造成細胞膜完整性破壞，主要影響：

• 紅血球：造成溶血。
• 白血球與血小板：削弱局部免疫與凝血反應。
• 肌肉細胞：造成肌肉壞死。
• 血管內皮細胞：增加組織損傷與局部缺血。

血管破壞、血栓形成與組織缺氧會使感染區域形成厭氧環境，更有利於梭菌繁殖。細菌發酵產氣後，氣體聚集於壞死組織中，形成氣性壞疽的典型表現。

關鍵因果鏈：

$$\alpha\text{-toxin} \rightarrow \text{磷脂分解} \rightarrow \text{細胞膜破壞} \rightarrow \text{溶血、肌肉壞死、組織缺氧} \rightarrow \text{氣性壞疽}$$

**常見陷阱：**不能只寫「造成溶血」。完整答案應指出其為磷脂酶 C，並說明其如何造成膜破壞與肌肉壞死。

iii. Capsule

Capsule（莢膜）是包覆在細菌細胞壁外、通常由多醣組成的黏性層；少數細菌的莢膜也可由多胜肽構成，例如炭疽桿菌的聚-D-麩胺酸莢膜。

莢膜的主要致病作用是抑制吞噬與免疫清除。其機制包括：

• 阻礙吞噬細胞直接接觸細菌表面。
• 降低補體沉積與調理作用，使吞噬細胞不易辨識細菌。
• 減少抗體及補體介導的清除。
• 幫助細菌在血液或組織中存活並擴散。

莢膜細菌若失去莢膜，通常會顯著降低毒力，因為容易被嗜中性球與巨噬細胞吞噬。莢膜也可協助細菌附著、保留水分，以及在某些情況下參與生物膜形成。

重點：莢膜不是直接殺死宿主細胞的毒素，而是透過逃避免疫吞噬增加細菌存活率。

iv. Urease

Urease（尿素酶）催化尿素水解，產生氨與二氧化碳：

$$\mathrm{CO(NH_2)_2 + H_2O \rightarrow 2NH_3 + CO_2}$$

氨與水反應形成銨離子及氫氧根：

$$\mathrm{NH_3 + H_2O \rightleftharpoons NH_4^+ + OH^-}$$

因此感染局部的 pH 上升，環境變得鹼性。此作用特別有利於能在尿液中生存的細菌，例如 Proteus、Morganella、Providencia，也可見於 Helicobacter pylori。

尿素酶造成的致病結果包括：