108 年 國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所丙：預防醫學組《流行病學原理》

ROC 曲線是一種用於評估二元分類模型（例如疾病診斷測試）效能的圖形工具。它描繪了在不同閾值下，真陽性率（Sensitivity）與假陽性率（1-Specificity）之間的權衡關係。

製作 ROC 曲線：

1. 確定閾值 (Threshold)： 選擇一個模型預測結果的閾值。例如，對於一個診斷測試，這個閾值可能是預測為陽性的最低分數。
2. 計算真陽性率 (Sensitivity) 和假陽性率 (False Positive Rate, 1-Specificity)：
   • 真陽性率 (Sensitivity)： 在所有實際為陽性（例如，患有該疾病）的個體中，模型正確預測為陽性的比例。
     $\text{Sensitivity} = \frac{\text{True Positives (TP)}}{\text{TP} + \text{False Negatives (FN)}}$
   • 假陽性率 (False Positive Rate)： 在所有實際為陰性（例如，未患有該疾病）的個體中，模型錯誤預測為陽性的比例。

勝算比 (Odds Ratio, OR) 和族群可歸因比率 (Population Attributable Fraction, PAF) 是流行病學中用於衡量曝露與疾病關聯強度和公共衛生影響的兩種重要指標。

1. 勝算比 (Odds Ratio, OR)

• 計算方法：
  勝算比通常在病例對照研究 (Case-control study) 中計算，用於估計曝露的勝算與未曝露的勝算之比。
  假設我們有以下 2x2 表格：

  	疾病 (Case)	無疾病 (Control)
  曝露 (Exposed)	a	b
  未曝露 (Unexposed)	c	d

  • 曝露的勝算 (Odds of exposure among cases) = $\frac{a}{c}$
  • 未曝露的勝算 (Odds of exposure among controls) = $\frac{b}{d}$

  勝算比 (OR) 的計算公式為：
  $\text{OR} = \frac{\text{Odds of exposure among cases}}{\text{Odds of exposure among controls}} = \frac{a/c}{b/d} = \frac{ad}{bc}$
  在世代追蹤研究 (Cohort study) 或隨機試驗 (Randomized trial) 中，如果疾病的發生率很低，OR 的值可以近似視為風險比 (Risk Ratio, RR)。

• 代表意義：
  勝算比衡量的是在患有某種疾病的個體中，曝露於某危險因子 (risk factor) 的勝算，與未患有該疾病的個體中，曝露於該危險因子的勝算之比。

  • OR > 1：表示該曝露因子與疾病的發生呈正相關，該曝露因子是疾病的危險因子。
  • OR = 1：表示該曝露因子與疾病的發生沒有關聯。
  • OR < 1：表示該曝露因子與疾病的發生呈負相關，該曝露因子可能具有保護作用。

2. 族群可歸因比率 (Population Attributable Fraction, PAF)

• 計算方法：
  PAF 是指在總體人口中，由某種曝露因子所導致的疾病比例。它需要知道曝露因子在總體人口中的分佈情況，以及該曝露因子與疾病之間的關聯強度（通常使用風險比 RR 或勝算比 OR）。

  • 使用風險比 (RR) 計算：
    $\text{PAF} = \frac{P(E) \times (\text{RR} - 1)}{1 + P(E) \times (\text{RR} - 1)} \quad \text{或} \quad \text{PAF} = \frac{\text{RR} - 1}{\text{RR}} \times P(E) \quad \text{(當 P(E) 是指曝露人群的比例)}$
    更常見的公式是：

流行病學中常用的迴歸分析方法主要用於處理不同類型的依變數 (dependent variable) 和複雜的曝露-疾病關係，同時也能夠調整潛在的干擾因子 (confounding factors)。以下列出幾種常用的迴歸分析方法及其適用場合：

1. 線性迴歸 (Linear Regression)

   • 適用場合： 當依變數是連續型變數 (continuous variable) 時使用。例如，預測血壓 (mmHg)、膽固醇數值 (mg/dL)、體重 (kg) 等。
   • 目的： 建立一個或多個自變數 (independent variables) 與一個連續型依變數之間的線性關係模型。
   • 舉例： 分析年齡、飲食習慣、運動量對血壓的影響。

2. 邏輯迴歸 (Logistic Regression)

   • 適用場合： 當依變數是二元類別變數 (dichotomous/binary variable) 時使用。例如，疾病的發生與否 (有/無)、死亡與否 (是/否)、篩檢結果陽性與否 (陽性/陰性)。
   • 目的： 預測事件發生的機率，並估計自變數對事件發生機率的影響。它通常建立一個 logit 轉換後的機率與自變數之間的線性關係。
   • 舉例： 分析吸菸、年齡、性別對罹患肺癌機率的影響。邏輯迴歸輸出的勝算比 (Odds Ratio) 是衡量曝露與疾病關聯強度的常用指標。

3. 泊松迴歸 (Poisson Regression)

   • 適用場合： 當依變數是計數型變數 (count variable) 且發生頻率較低時使用，例如疾病的發生次數、死亡人數、事故發生次數。

盛行率 (Prevalence) 是指在特定時間點或特定時期內，某一人群中患有某種疾病或具有某種特徵的個體比例。它反映了該疾病或特徵在人群中的「現狀」。盛行率主要由以下兩項關鍵因素決定：

1. 新病例發生率 (Incidence Rate, IR) 或發病率 (Incidence proportion, IP)

   • 說明： 新病例發生率是指在一定時間內，新發生的疾病病例數佔總風險人群的比例。發病率 (Incidence Proportion, IP) 則是指在特定觀察期內，新發生的疾病病例數佔研究開始時總風險人群的比例。
   • 影響： 新病例發生率越高，意味著在人群中不斷有新的疾病病例產生，這會直接導致盛行率的增加。如果新病例不斷產生，而沒有其他因素（如死亡或痊癒）將這些病例從患病人群中移除，盛行率就會隨之升高。

2. 疾病持續時間 (Duration of disease)

在病例對照研究 (Case-control study) 中，選擇合適的對照組 (control group) 對於確保研究結果的有效性和無偏性至關重要。對照組的目的是代表「沒有罹患研究疾病的目標人群」的曝露分佈。以下是選擇對照組的兩項基本原則：

1. 對照組應代表「未患病」的目標人群的曝露分佈 (Controls should represent the distribution of exposure in the source population of the cases):
   • 說明： 這意味著，如果研究中的「病例」是從某個特定的目標人群 (source population) 中抽取的，那麼「對照」也應該從同一個目標人群中抽取。這樣，對照組的曝露比例才能反映出在沒有患病的情況下，該目標人群的曝露情況。如果對照組的曝露分佈與目標人群不同（例如，選擇的對照組來自一個曝露率與目標人群差異很大的地方），那麼計算出的勝算比 (Odds Ratio) 就會產生偏差。
   • 實踐： 理想情況下，應從能夠產生研究病例的同一來源人群中隨機抽取對照。例如，如果病例是某醫院某地區的肺癌患者，那麼對照應該是來自同一地區、沒有患肺癌的居民。

基礎再生數 (Basic Reproductive Number, $R_0$)

• 定義 (3%)：
  基礎再生數 ($R_0$) 是指在一個完全沒有免疫力的假設群體中，一個被感染的個體，平均能傳播給多少個其他易感個體（即產生多少個新的繼發病例）。它是一個衡量傳染病傳播潛力的重要指標。
  • $R_0 > 1$：表示該傳染病具有傳播能力，能夠在人群中持續傳播並可能爆發流行。
  • $R_0 = 1$：表示該傳染病處於平衡狀態，新增病例數大致等於因感染而移除（痊癒或死亡）的個體數。
  • $R_0 < 1$：表示該傳染病難以在人群中持續傳播，最終會自行消失。

基礎再生數 ($R_0$) 的決定因子 (9%)

基礎再生數 ($R_0$) 主要由以下三個關鍵因素決定：

1. 傳染性 (Infectivity) / 傳播率 (Transmission Rate, $\beta$)：
   • 說明： 這是指病原體在個體之間傳播的能力。傳染性越高，表示病原體越容易從感染者轉移到易感者。這與病原體的生物特性（如病毒載量、排泄途徑）、傳播方式（如飛沫、接觸、媒介）以及感染者排出病原體的時間長短有關。
   • 影響： 傳染性越強，平均每個感染者能感染的易感者就越多，從而 $R_0$ 越高。

核心觀念

本題考查世代研究中的「失去追蹤」（loss to follow-up, LTFU）、選擇偏差與追蹤資料的正確處理。

世代研究需在一段時間內持續觀察研究對象，確認其是否發生疾病、死亡或其他研究結局。若受試者在研究結束前失去聯絡，研究者便無法得知其後續結局，通常會將其資料視為「右截尾」（right censoring）。

重點在於判斷失去追蹤是否具有選擇性：

• 若失去追蹤與暴露狀態及疾病結局均無關，主要造成樣本數減少與估計精確度下降。
• 若失去追蹤與暴露狀態、疾病風險或兩者同時有關，便會產生失訪偏差（attrition bias），使暴露與疾病之間的關聯被高估或低估。

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解題方法

本題可分為三部分：

1. 列出失去追蹤的原因。
2. 說明失去追蹤對研究結果的影響。
3. 提出預防與統計處理方法。

回答時應同時涵蓋「受試者為何失聯」、「失聯者與留下者是否不同」，以及「研究者如何降低偏差」三個層次。

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一、無法追蹤的原因

常見原因包括：

1. 受試者搬遷或更換聯絡方式

受試者移居外地、出國、換地址、換電話或更換電子郵件，且未通知研究團隊，會導致研究者無法繼續聯絡。

2. 受試者拒絕繼續參與

受試者因研究時間過長、問卷或檢查負擔過重、對研究失去興趣，或不願再接受追蹤，而主動退出研究。

3. 受試者死亡

受試者死亡後無法直接接受追蹤。若研究者無法透過家屬、醫院紀錄或死亡登記確認死因與死亡時間，便會被誤列為失去追蹤。

死亡本身也可能是研究結局，因此不應在未查證的情況下直接當作一般失訪處理。

4. 受試者罹患疾病、身體狀況惡化或失能

受試者因重病、住院、失智或失去自理能力，無法完成後續問卷、檢查或回診。

5. 研究團隊聯絡或行政管理失誤

研究人員更換、研究經費中斷、追蹤流程不完整、聯絡資料未更新，或研究中心停止運作，都會造成受試者無法繼續追蹤。

6. 受試者被轉介至其他醫療院所

受試者在不同醫院就醫，研究團隊未能取得其後續醫療資料，導致無法確認疾病發生與否。

考試至少列出三項即可得分；完整作答可寫出「搬遷或聯絡資料改變、拒絕參與、死亡、疾病或失能、研究行政失誤」等原因。

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二、失去追蹤對研究結果的影響

1. 造成失訪偏差與選擇偏差

失去追蹤者若與持續接受追蹤者具有不同的疾病風險，研究樣本就不再代表原始世代。

例如，在研究吸菸與肺癌的關聯時：

• 暴露組中若高風險者因病情惡化而離開研究，暴露組後續肺癌事件會被低估。
• 未暴露組中若健康狀況較差者較常失聯，則未暴露組的疾病發生率會被低估。

因此，失訪者的分布若與暴露及結局有關，估計出的相對危險度、勝算比或危險比便會產生偏差。

2. 可能高估或低估暴露與疾病的關聯

世代研究常以累積發生率或發生率比較暴露組與未暴露組：

$$RR=\frac{I_E}{I_U}$$

其中，$I_E$ 為暴露組發生率，$I_U$ 為未暴露組發生率。

若失訪者的疾病發生情形與留下者不同，兩組的分子或分母都會受到影響，導致 $RR$ 高估或低估。偏差方向不是固定的，取決於失訪者集中在哪一組，以及其實際疾病風險。

3. 減少有效樣本數，降低統計檢定力

失去追蹤會使可用的觀察人數與觀察人時數減少，造成估計值的信賴區間變寬，研究較難發現真實存在的關聯。

對發生率而言：

$$IR=\frac{\text{新發病例數}}{\text{總人時}}$$

失訪後，受試者只能貢獻到最後一次確認仍在追蹤的時間。若有效人時減少，估計結果的精確度便會下降。

4. 造成事件數與存活時間估計不完整

若失訪者後續發生疾病或死亡，研究者未能記錄，便會漏計結局事件，影響累積發生率、存活率、危險比及疾病自然史的估計。

5. 失訪比例過高時，研究效度明顯下降

失訪比例越高，研究結果越依賴對失訪者結局的假設。即使失訪看似與暴露無關，過高的失訪率仍會使研究的統計精確度與外部可信度下降。

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三、如何處理以提高研究結果的正確性

這是一個關於在世代追蹤研究中使用連續型變項預測疾病風險的問題，涉及線性迴歸模型的應用和資料分組的策略。

(1) 線性迴歸模型與回歸係數的意義 (6%)

• 模型寫法：
  假設我們有一個連續型自變數 $X$（例如身高、某生化值）和一個二元依變數 $Y$（疾病風險，通常表示為 0 或 1）。嚴格來說，當依變數是二元時，線性迴歸模型的使用是不恰當的，因為線性迴歸假設依變數是連續且服從常態分佈，且殘差的變異數是恆定的。二元依變數的機率分佈是伯努利分佈，其期望值（即事件發生的機率）會隨著自變數的變化而變化，且變異數也非恆定。
  然而，如果題目要求「簡單的線性迴歸模型」來分析，並且假設 $Y$ 代表「疾病風險」的機率，那麼一個「偽」的線性迴歸模型可以寫成：
  $Y = \beta_0 + \beta_1 X + \epsilon$
  其中：

  • $Y$：代表疾病發生的機率，或在線性迴歸框架下，一個代表疾病狀態的數值（例如，1 代表患病，0 代表未患病）。
  • $X$：連續型自變數（例如，身高、生化值）。
  • $\beta_0$：截距項 (intercept)，表示當自變數 $X=0$ 時，依變數 $Y$ 的預期值（或機率）。
  • $\beta_1$：斜率項 (slope)，表示當自變數 $X$ 每增加一個單位時，依變數 $Y$ 的預期值（或機率）的平均變化量。
  • $\epsilon$：誤差項 (error term)，代表模型無法解釋的變異。

  更恰當的說法：
  在流行病學中，對於二元依變數，我們更常使用邏輯迴歸 (Logistic Regression)，其模型形式為：
  $\text{logit}(P(Y=1|X)) = \log\left(\frac{P(Y=1|X)}{1-P(Y=1|X)}\right) = \beta_0 + \beta_1 X$
  這裡 $P(Y=1|X)$ 是當自變數為 $X$ 時，疾病發生的機率。

  如果題目堅持使用「線性迴歸模型」來分析，並假設 $Y$ 是疾病風險的機率，那麼上述的線性模型 $Y = \beta_0 + \beta_1 X + \epsilon$ 是形式上的寫法。

• 線性迴歸模型估計出的回歸係數意義：

  • 截距項 $\beta_0$： 代表當自變數 $X$ 為 0 時，疾病風險（或依變數的預期值）是多少。在實際應用中，如果 $X=0$ 沒有實際意義（例如，身高為 0），則 $\beta_0$ 的解釋可能不直接。
  • 斜率項 $\beta_1$： 代表當自變數 $X$ 每增加 一個單位 時，疾病風險（或依變數 $Y$ 的預期值）平均 增加 $\beta_1$ 個單位。
    • 如果 $\beta_1 > 0$，表示 $X$ 增加與疾病風險增加呈正相關。
    • 如果 $\beta_1 < 0$，表示 $X$ 增加與疾病風險減少呈負相關。
    • 如果 $\beta_1 = 0$，表示 $X$ 與疾病風險沒有線性關聯。

This question asks about measures of association that can be estimated from different types of cohort studies and case-control studies, and to prefer one for a closed cohort study.

Measures of Association from a Well-Conducted Closed Longitudinal Cohort Study (3%)

A closed longitudinal cohort study follows a fixed group of individuals over time. In such a study, we can observe the incidence of disease in both exposed and unexposed groups.

1. Risk Ratio (RR): This is a valid measure. It compares the cumulative incidence (risk) of the outcome in the exposed group to the cumulative incidence in the unexposed group.
   $RR = \frac{\text{Cumulative Incidence in Exposed}}{\text{Cumulative Incidence in Unexposed}} = \frac{I_e}{I_u}$
2. Incidence Rate Ratio (IRR): This is also a valid measure. It compares the incidence rates (person-time incidence) of the outcome in the exposed group to the incidence rate in the unexposed group. This is particularly useful when follow-up times are unequal or when the outcome is rare.
   $IRR = \frac{\text{Incidence Rate in Exposed}}{\text{Incidence Rate in Unexposed}} = \frac{\lambda_e}{\lambda_u}$
3. Odds Ratio (OR): While OR can be calculated from cohort data, it is not the primary or most direct measure of association for risk or rate. In cohort studies, OR approximates RR (or IRR) when the outcome is rare. However, RR and IRR are generally preferred because they directly represent the ratio of risks or rates.

Therefore, both Risk Ratio (1) and Incidence Rate Ratio (2) can be meaningfully estimated.

Measures of Association from an Open Cohort Study (3%)

An open cohort study allows individuals to enter and leave the cohort during the study period. This means that person-time is a more appropriate measure than cumulative incidence.

• In an open cohort study, the most appropriate measure of association is the Incidence Rate Ratio (IRR). This is because the incidence rate (hazard rate) accounts for the person-time at risk, which is crucial when the population is dynamic.
• Risk Ratio (cumulative incidence) is generally not suitable for open cohorts because the denominator (initial population at risk) changes over time due to entries and exits.

Measures of Association from a Nested Case-Control Study (3%)

A nested case-control study is conducted within a cohort. Cases are individuals from the cohort who develop the outcome, and controls are selected from the cohort members who are still at risk at the time the case occurs.

• In a nested case-control study, the measure of association that can be estimated is the Odds Ratio (OR). This

核心觀念

本題考查：

1. 風險（risk）的計算。
2. 風險比（risk ratio, RR）的計算。
3. 分層分析與粗估計值的比較。
4. 混雜（confounding）與效果量修飾（effect measure modification, EMM）的判斷。

對於暴露組與未暴露組，風險比定義為：

$$RR=\frac{Risk_{\text{暴露}}}{Risk_{\text{未暴露}}}$$

其中：

$$Risk=\frac{\text{死亡人數}}{\text{該組總人數}}$$

因此，本題分別計算貧窮者、富裕者及全體人口的死亡風險，再求污染相對於無污染的死亡風險比。

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解題方法與計算

一、貧窮者中的 RR

貧窮且暴露於污染者的死亡風險為：

$$Risk_{\text{污染, 貧窮}} =\frac{180}{900}=0.20$$

貧窮且未暴露於污染者的死亡風險為：

$$Risk_{\text{無污染, 貧窮}} =\frac{20}{100}=0.20$$

因此：

$$RR_{\text{貧窮}} =\frac{180/900}{20/100} =\frac{0.20}{0.20} =1.00$$

解釋：在貧窮者中，污染組與無污染組的死亡風險相同。

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二、富裕者中的 RR

富裕且暴露於污染者的死亡風險為：

$$Risk_{\text{污染, 富裕}} =\frac{10}{100}=0.10$$

富裕且未暴露於污染者的死亡風險為：

$$Risk_{\text{無污染, 富裕}} =\frac{90}{900}=0.10$$

因此：

$$RR_{\text{富裕}} =\frac{10/100}{90/900} =\frac{0.10}{0.10} =1.00$$

解釋：在富裕者中，污染組與無污染組的死亡風險同樣相同。

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三、全體人口中的 RR

全體污染組的死亡風險為：

$$Risk_{\text{污染, 全體}} =\frac{190}{1000}=0.19$$

全體無污染組的死亡風險為：

$$Risk_{\text{無污染, 全體}} =\frac{110}{1000}=0.11$$

因此：

$$RR_{\text{全體}} =\frac{190/1000}{110/1000} =\frac{0.19}{0.11} \approx 1.73$$

解釋：若只觀察全體人口的粗估計，污染組死亡風險約為無污染組的 $1.73$ 倍，表面上呈現污染會增加死亡風險的結果。

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結果解釋與混雜判斷

三個 RR 為：

分析層級	RR
貧窮者	$1.00$
富裕者	$1.00$
全體人口	$1.73$