109 年 國立臺灣大學臨床藥學研究所《臨床藥學及治療學》

核心觀念

本題考查「處方箋內容判讀」及「處方適當性評估」。評估處方不能只看藥名與劑量，必須同時確認：

1. 適應症是否正確
2. 藥物、劑量、途徑、頻次及療程是否適當
3. 病人是否有禁忌症或用藥風險
4. 藥物間是否存在交互作用或重複治療
5. 是否能達到治療目標且具備用藥安全性

處方所提供的資訊

一、病人基本資料

• 病人：陳 XX，女性
• 年齡：028，即 28 歲
• 體重：58 kg
• 就診科別：家庭醫學科（FAM）
• 就診及處方日期：2019/08/10
• 醫師、調劑藥師及複核藥師資料
• 領藥窗口及領藥號碼
• 病歷號碼、結帳號碼及保險身分資料

二、診斷資訊

處方上列有：

• $346.0$：Migraine，偏頭痛
• $401.0$：Hypertension，高血壓
• $487.1$：Influenza，流行性感冒

三、藥品及用法

藥品	用法	數量與療程
Tamiflu 75 mg（oseltamivir）	PO，1 粒，QD	5 粒，5 天
Ibuprofen 400 mg	PO，1 錠，Q6H	40 錠，10 天
Cozaar 50 mg（losartan）	PO，1 錠，QQ	28 錠，28 天
Synbot 5 mg（enalapril）	PO，1 錠，BID	56 錠，28 天

其中：

• PO：口服
• QD：每日一次
• Q6H：每 6 小時一次
• BID：每日兩次
• QQ：須依院內縮寫規範確認，通常表示每日一次

四、依頻次與數量進行核對

• Tamiflu：$1 \times 1 \times 5=5$ 粒，數量與療程相符。
• Ibuprofen：每日最多 $24/6=4$ 錠，$4 \times 10=40$ 錠，數量相符。
• Cozaar：$1 \times 28=28$ 錠，數量相符。
• Synbot：$2 \times 28=56$ 錠，數量相符。

解題方法

依序從「病人—診斷—藥物—安全性—療效監測」五個層面判讀。

一、確認藥物是否對應診斷

• Tamiflu 對應流行性感冒。
• Ibuprofen 可用於偏頭痛疼痛及發燒、肌肉痠痛等症狀。
• Losartan 及 enalapril 均屬降血壓藥，可對應高血壓。

但僅有診斷代碼仍不足以確認治療合理性，必須知道診斷是否為目前急性問題、疾病嚴重度及醫師的治療目的。

二、確認劑量與療程

Tamiflu 75 mg 每日一次、使用 5 天，可能是流感治療劑量，也可能是腎功能不全病人的調整劑量；一般腎功能正常成人流感治療常見用法為 75 mg 每日兩次、連續 5 天。因此必須結合腎功能及症狀開始時間判斷。

Ibuprofen 400 mg 每 6 小時一次，理論上每日最多 1,600 mg，需確認是否為固定使用或需要時使用，以及是否有胃腸道、腎臟及心血管風險。

Losartan 與 enalapril 的劑量及頻次本身均屬常見用法，但兩者同時使用會造成 ACEI 與 ARB 的重複性腎素—血管張力素系統阻斷，通常不宜常規併用。

三、評估藥物間交互作用與重複治療

本處方最重要的安全疑點是：

核心觀念

本題考查處方審核中的「適應症、劑量、用法、療程及藥物交互作用」：

1. 抗流感藥物須依治療或預防目的選擇適當頻次與療程。
2. ACEI 與 ARB 皆作用於腎素—血管張力素—醛固酮系統，通常不應併用。
3. NSAID 可能造成腎功能惡化、鈉水滯留及降壓效果減弱，與 ACEI、ARB 併用時腎損傷及高血鉀風險更高。

解題方法

逐項核對每個藥品的：

• 適應症是否符合診斷；
• 劑量與給藥頻率是否符合標準治療；
• 療程與總數量是否一致；
• 是否存在重複治療或重大交互作用。

處方問題分析

一、TAMIFLU 75 mg 用法不足

處方為：

• Oseltamivir 75 mg
• PO，1 CAP，QD，5 天
• 共 5 顆

成人治療流行性感冒的標準用法通常為：

$$75\ \text{mg，每日二次，連續 5 天}$$

因此總量應為：

$$75\ \text{mg} \times 2 \times 5=10\ \text{顆}$$

本處方每日僅使用一次，且只有 5 顆，較符合預防性用法的頻次，卻又只開立 5 天；對已診斷為 influenza 的治療而言，屬於頻次及總量不足，可能造成治療失敗。

二、COZAAR 與 SYNBOT 不應併用

• Cozaar：losartan，ARB
• Synbot：enalapril，ACEI

兩者均抑制腎素—血管張力素系統。合併使用會增加：

• 高血鉀；
• 急性腎損傷；
• 低血壓；
• 暈厥等風險。

對單純高血壓患者，ACEI 與 ARB 的雙重阻斷通常沒有額外臨床效益，卻增加不良反應，因此應選擇其中一種，而非同時使用。

三、Ibuprofen 與 ACEI／ARB 併用增加腎臟風險

核心觀念

本題考查藥師的「處方適法性與合理性審核」、藥物治療問題辨識、醫師處方介入、病人用藥指導及調劑後追蹤。

審核處方時應依序確認：

1. 病人基本資料與劑量是否合理。
2. 適應症與用藥目的是否一致。
3. 給藥途徑、頻次、療程與數量是否相符。
4. 是否存在重複用藥、交互作用、禁忌症及重大不良反應風險。
5. 問題處理後，是否完成紀錄、覆核、衛教與追蹤。

解題方法與處方問題

一、TAMIFLU 75 mg：頻次與治療目的不一致

處方為：

• Oseltamivir 75 mg
• PO，1 粒，QD，5 天
• 總量 5 粒

病人診斷為 influenza，且療程為 5 天，符合「流感治療」的情境。成人及體重達 40 kg 以上病人的一般流感治療劑量為：

$$75\ \text{mg，BID，5 天}$$

因此總量應為：

$$1\ \text{粒} \times 2\ \text{次／日} \times 5\ \text{日} =10\ \text{粒}$$

目前 QD、5 天、5 粒的用法較接近預防性用藥頻次，但預防療程通常不是診斷為流感後的標準治療方式。藥師應聯絡開方醫師，確認是要治療流感，還是要進行暴露後預防；在流感治療的合理假設下，應請醫師確認是否改為 75 mg BID 5 天、數量 10 粒。

二、COZAAR 與 SYNBOT：ACEI 及 ARB 重複阻斷腎素—血管張力素系統

處方同時包含：

• Cozaar：losartan，ARB
• Synbot：enalapril，ACE inhibitor

ACEI 與 ARB 同時使用屬於腎素—血管張力素系統的雙重阻斷，會增加：

• 高血鉀症
• 急性腎損傷
• 低血壓、頭暈及暈厥

對一般高血壓治療而言，ACEI 與 ARB 通常選擇其中一類，不應常規併用。藥師應立即聯絡醫師確認：

1. 是否為誤開、重複開立或換藥期間的遺留處方。
2. 確認保留 losartan 或 enalapril 其中一項。
3. 查詢近期血壓、血清肌酸酐、腎功能及血鉀值。
4. 確認停用其中一項的起始時間及後續監測方式。

在醫師確認前，不應逕自替病人決定停用其中一種藥物，也不應直接照原處方同時調配而不提出警示。

三、Ibuprofen 與降血壓藥物的腎臟及血壓風險

Ibuprofen 400 mg，Q6H，10 天，理論上每日最多使用 4 次：

$$400\ \text{mg} \times 4 =1600\ \text{mg／日}$$

此藥可用於偏頭痛的疼痛控制，但 NSAID 具有：

• 抑制前列腺素生成，使腎血流下降。
• 造成水分與鈉滯留，使血壓控制變差。
• 增加腎功能惡化風險。
• 與 ACEI、ARB 併用時，腎損傷及高血鉀風險上升。

本處方同時有 ibuprofen、losartan 及 enalapril，形成高度需要介入的組合；病人又有流感，若伴隨發燒、食慾下降、嘔吐或脫水，腎臟風險更高。

藥師應向醫師說明 NSAID 使用的必要性與療程，請醫師評估：

• 是否改用較適合的止痛藥。
• 是否縮短使用天數。
• 是否需要檢驗腎功能、血鉀及血壓。
• 是否應避免在脫水期間使用 ibuprofen。

若醫師確認仍需使用，應提醒病人依指示服用，不得自行增加頻次，並避免自行併用其他 NSAID，如 naproxen、diclofenac 或 aspirin 的止痛劑量。

藥師應採取的處理流程

1. 先暫緩有疑義藥品的調劑

核心觀念

本題考察胃腸道出血（GI bleeding）的判斷。Mrs. Wang 具有：

• Hb 7.5 g/dL、Hct 25%，顯示明顯貧血。
• 糞便 guaiac test 陽性，表示糞便中存在潛血。
• Endoscopy 發現胃竇潰瘍，且有長期使用 ibuprofen 的病史。
• Orthostasis（姿勢性低血壓或頭暈）可反映血容量不足。

這些資料整體支持胃潰瘍相關胃腸道出血。

解題方法

判斷「是否排除 GI bleeding」時，應檢視檢驗結果是支持還是否定出血：

1. Hb 7.5 g/dL 與 Hct 25% 均明顯偏低，表示有貧血。若合併潰瘍與糞便潛血陽性，應高度懷疑慢性或近期胃腸道失血。
2. Guaiac-positive stool 直接表示糞便中檢出血液，支持消化道出血。
3. Endoscopy 發現 antral ulcer，提供可能的出血病灶。

核心觀念

本題考查非類固醇消炎止痛藥（NSAID）造成胃潰瘍與腸胃道出血的機轉。Ibuprofen 會抑制 cyclooxygenase（COX），降低胃黏膜保護性前列腺素的生成，因而削弱胃黏液與碳酸氫鹽分泌、黏膜血流及上皮修復能力，增加胃潰瘍風險。

此外，NSAID 也會影響血小板功能，使潰瘍形成後更容易持續出血。

解題方法

Mrs. Wang 具有以下支持 NSAID 造成潰瘍出血的證據：

• 60 歲，屬於 NSAID 腸胃道傷害的高風險年齡。
• 過去數月使用 ibuprofen 400 mg，每 6 小時可使用一次，具有持續暴露。
• 內視鏡發現胃竇部潰瘍。
• Hb 7.5 g/dL、Hct 25%，顯示明顯貧血。

核心觀念

NSAID 會抑制 cyclooxygenase（COX），降低前列腺素合成，使胃黏膜保護作用減弱，增加胃潰瘍與胃腸道出血風險。

NSAID 所致潰瘍的嚴重程度與疼痛症狀常缺乏良好相關性，患者可能在疼痛不明顯時已發生潰瘍或出血。此外，ibuprofen 本身具有止痛作用，會降低或掩蓋潰瘍造成的上腹部、心窩部疼痛。

解題方法

由題幹的客觀資料判斷：

• Hb $7.5\ \text{g/dL}$、Hct $25\%$：顯示明顯貧血。
• Guaiac-positive stool：表示糞便潛血陽性，支持腸胃道出血。
• Endoscopy 發現 antral ulcer：確認有胃竇潰瘍。
• 長期使用 ibuprofen：具 NSAID 相關潰瘍的危險因子。
• 題幹未描述明顯腹痛，正符合 NSAID 潰瘍症狀不典型，且止痛藥掩蓋疼痛的特徵。

因此，題幹敘述的兩個部分均符合臨床藥理學與 NSAID 潰瘍的典型表現。

選項分析

核心觀念

Orthostasis（姿勢性低血壓）是由平躺改為站立時，因靜脈回流與心輸出量下降，導致血壓下降或出現頭暈、虛弱等症狀。常見原因包括：

• 急性或慢性失血造成的血管內容量減少
• 腹瀉、嘔吐造成的體液流失
• 利尿劑或其他藥物影響
• 自主神經功能異常

本病例的胃潰瘍、糞便潛血陽性、Hb 7.5 g/dL 及 Hct 25%，支持存在胃腸道出血；但病人同時有腹瀉，亦會造成體液與血容量流失。

解題方法

判斷句中的因果關係與用字。胃腸道出血確實可能造成血容量下降，進而引起 orthostasis：

$$\text{GI bleeding} \rightarrow \text{intravascular volume loss} \rightarrow \text{decreased venous return} \rightarrow \text{orthostasis}$$

核心觀念

NSAIDs（如 ibuprofen）造成胃腸道傷害有兩條主要途徑：

1. 局部直接作用：口服藥物直接接觸胃黏膜，造成局部刺激與黏膜屏障受損。
2. 全身性作用：抑制 COX，降低保護性前列腺素合成，使胃黏液與碳酸氫鹽分泌減少、黏膜血流下降及修復能力降低。

第二條途徑與給藥途徑無關，只要 ibuprofen 被吸收入血，就可能造成胃腸道傷害。

解題方法

題幹敘述認為改用直腸或靜脈給藥後，因沒有直接接觸胃黏膜，便能減少 GI damage。判斷時必須分別檢視：

• 是否仍會產生全身性 COX 抑制？
• 給藥途徑是否真的完全沒有黏膜接觸？

直腸給藥仍可被吸收而產生全身性 COX 抑制；靜脈給藥雖然避開胃黏膜直接接觸，但同樣會產生全身性 COX 抑制。因此，避開胃部局部刺激不代表能避免 NSAID 引起的胃潰瘍或胃腸道出血。

選項分析

本題只有一個是非敘述：

核心觀念

本題考查選擇性 COX-2 抑制劑 celecoxib 與傳統 NSAID 的胃腸道安全性。

• Ibuprofen 同時抑制 COX-1 與 COX-2。抑制 COX-1 會減少胃黏膜保護性前列腺素，增加胃潰瘍與消化道出血。
• Celecoxib 主要選擇性抑制 COX-2，胃腸道傷害風險低於 ibuprofen，但並非完全沒有胃潰瘍與出血風險。
• Mrs. Wang 已有活動性胃竇潰瘍、guaiac-positive stool、Hb 7.5 g/dL、Hct 25%，臨床上應視為 NSAID 相關上消化道出血，且合併嚴重貧血。

解題方法

判斷是否能以 celecoxib 取代 ibuprofen，不能只看 celecoxib 的 COX-2 選擇性，必須先判斷病人目前是否存在活動性消化道潰瘍或出血。

本題病人已有：

1. 內視鏡證實胃竇潰瘍。
2. 糞便潛血陽性，支持消化道出血。
3. Hb 與 Hct 明顯偏低，支持具有臨床重要性的失血。
4. Orthostasis 可由出血造成的循環血容量下降解釋。

因此，目前首要處置是停用 ibuprofen、治療潰瘍與出血，並評估貧血及血流動力學狀態。活動性潰瘍或出血期間，不應將 celecoxib 視為安全替代藥物。

核心觀念

本題考查消化性潰瘍的病因判斷，以及制酸藥物在 NSAID 相關潰瘍中的選擇。

Mrs. Wang 長期使用 ibuprofen，且有胃竇潰瘍、糞便潛血陽性、貧血與姿勢性低血壓，符合 NSAID 引起胃潰瘍及上消化道出血的表現。即使 H. pylori 檢驗陰性，潰瘍病因仍高度指向 NSAID。

治療原則為：

1. 停用 NSAID，並以 proton pump inhibitor（PPI）促進潰瘍癒合。
2. 若臨床上必須繼續使用 NSAID，PPI 比 H2-blocker 更適合用於潰瘍治療與預防復發。
3. 單純 H. pylori 陰性並不代表 H2-blocker 即為首選藥物。

解題方法

先判斷潰瘍病因，再依病因選擇治療：

$$\text{長期 ibuprofen 使用}+\text{胃潰瘍}+\text{無其他明顯用藥} \Rightarrow \text{NSAID-associated gastric ulcer}$$

NSAID 會抑制 cyclooxygenase，降低胃黏膜保護性 prostaglandin 的生成，使黏液與碳酸氫鹽分泌減少、黏膜血流下降，因而增加潰瘍及出血風險。

PPI 可強力抑制胃酸分泌，通常比 H2-blocker 具有較佳的潰瘍癒合效果，尤其適用於 NSAID 相關胃潰瘍。因此，題目中的治療判斷不能只依據 H. pylori 檢驗結果，還必須考慮 NSAID 暴露與潰瘍位置。

選項分析

核心觀念

本題考查癌症病人接受化學治療時的「原發性靜脈血栓栓塞症（VTE）預防」，以及 ASCO、ISTH 對新型口服抗凝血藥（NOACs，亦稱 DOACs）的建議。

對於門診、即將開始全身性化學治療，且具有較高 VTE 風險的癌症病人，ASCO 與 ISTH 建議可考慮使用：

• Apixaban
• Rivaroxaban

此類病人通常需同時符合下列條件：

1. VTE 風險較高，常以 Khorana score ≥ 2 作為重要判斷依據。
2. 沒有顯著出血風險。
3. 沒有嚴重藥物交互作用。
4. 腎功能、肝功能及腸胃道狀況適合使用口服抗凝血藥。

因此，本題的核心辨識點是：癌症門診化療病人的 NOAC 預防性用藥，主要考 apixaban 與 rivaroxaban。

解題方法

先抓住題幹中的關鍵條件：

• ambulatory patients：門診病人
• starting chemotherapy：即將開始化學治療
• primary thromboprophylaxis：尚未發生 VTE 前的原發性預防
• ASCO、ISTH guidance：依據癌症相關血栓預防指引

接著從四種 NOAC 中辨識現行指引具備臨床試驗與建議支持的藥物：

• Apixaban：可用於高 VTE 風險癌症門診病人的預防
• Rivaroxaban：可用於高 VTE 風險癌症門診病人的預防
• Dabigatran：並非此適應情境下指引主要推薦藥物
• Edoxaban：並非此適應情境下指引主要推薦藥物

核心觀念

本題考查癌症相關靜脈血栓栓塞風險的 Khorana score（Khorana risk score）。此評分用於評估癌症患者發生血栓的風險，計分項目包括：

評分項目	條件	分數
癌症部位	胃癌、胰臟癌	2
癌症部位	肺癌、淋巴瘤、婦科癌、膀胱癌、睪丸癌	1
血小板	治療前 $\geq 350 \times 10^9/L$	1
血紅素	$<10$ g/dL，或使用促紅血球生成素	1
白血球	治療前 $>11 \times 10^9/L$	1
身體質量指數	BMI $\geq 35$ kg/m²	1

總分越高，癌症患者發生靜脈血栓栓塞的風險越高。

解題方法

題目只提供癌症種類，未提供血小板、血紅素、白血球及 BMI，因此比較各選項的「癌症部位」分數即可。假設其他臨床條件相同：

核心觀念

本題考查如何由臨床表現區分 雙相情緒障礙鬱期（bipolar depression） 與 單相憂鬱症（unipolar depression，即重鬱症）。

兩者在鬱期皆可出現：

• 食慾下降
• 對原本有興趣的事物失去興趣，即快樂缺失（anhedonia）
• 注意力不集中

因此，單靠一般鬱期症狀通常無法區分。臨床上較支持雙相情緒障礙的線索包括：

• 憂鬱症狀反覆頻繁發作
• 發病年齡較早
• 有躁症或輕躁症病史
• 一等親有雙相情緒障礙
• 嗜睡、食慾增加、鉛樣麻痺等非典型特徵
• 產後憂鬱或情緒症狀快速變化

其中，本題選項中最具區辨力的是「憂鬱症狀頻繁復發」。

解題方法

判斷重點不是找出「憂鬱症的典型症狀」，而是找出「在雙相憂鬱相較於單相憂鬱更值得懷疑的病程特徵」。

A、B、C 都是重鬱發作常見的核心症狀，雙相憂鬱與單相憂鬱皆可出現，區辨力有限。

D 描述的是病程型態。雙相情緒障礙患者常在躁期、輕躁期與鬱期之間反覆轉換，憂鬱症狀可能出現較早、較頻繁，且發作次數較多。故在四個選項中，D 最能提示雙相憂鬱。

須注意：頻繁復發本身不能單獨確診雙相情緒障礙，確診仍必須確認患者是否曾有符合診斷標準的躁症或輕躁症發作。

選項分析

(A) Decreased appetite

食慾下降是憂鬱發作的常見症狀，可見於雙相憂鬱，也可見於單相憂鬱。

雖然雙相憂鬱也可能出現食慾改變，但「食慾下降」並非雙相情緒障礙特有表現，無法作為最佳區辨因素。

錯誤。

核心觀念

本題考查「青少年雙相情緒障礙鬱症急性期治療」與各藥物之代謝副作用比較，關鍵條件有三：

1. 病人為 13 歲青少年，需優先考慮具有兒科臨床證據或適應症的治療。
2. 目前處於雙相鬱症急性期，目標是快速減少憂鬱症狀。
3. 病人 BMI 位於同齡第 87 百分位，已屬過重，因此應避免容易造成體重增加、血糖異常與血脂異常的藥物。

在青少年雙相鬱症急性治療中，lurasidone具有療效證據，且對體重與代謝參數的影響相對較小，因此最符合題目要求。

解題方法

先以「年齡與急性期療效」篩選，再以「體重及代謝安全性」比較：

• 不是所有成人可用的雙相鬱症藥物，都適合直接用於 13 歲兒童。
• 非典型抗精神病藥中，quetiapine 與 olanzapine 具有明顯體重增加及代謝異常風險。
• lurasidone 可用於青少年雙相鬱症急性期，且代謝影響較低。
• lamotrigine 雖然體重影響小，但主要角色偏向維持治療，並非本題所問的青少年雙相鬱症急性期首選。

因此，最適合的答案為 Lurasidone。

選項分析

(A) Lamotrigine

Lamotrigine 通常不會造成明顯體重增加，代謝副作用也較少，單就體重條件而言具有優點。

但 lamotrigine 的主要臨床角色是雙相情緒障礙的維持治療，尤其偏向預防鬱期復發；其急性抗躁效果不足，急性雙相鬱症治療的證據與起效速度也不如 lurasidone。此外，lamotrigine 必須緩慢增加劑量，以降低嚴重皮膚不良反應，包括 Stevens–Johnson syndrome 的風險，因此不適合作為本題所要求的急性期首選。

故此選項錯誤。

(B) Quetiapine

Quetiapine 對雙相鬱症具有療效，且在部分年齡層可作為急性期治療選擇。

核心觀念

本題考查免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的治療限制，以及開發新型免疫治療的必要性。

PD-1、PD-L1 與 CTLA-4 均屬於抑制性免疫檢查點：

• PD-1／PD-L1 路徑：主要抑制周邊組織中的 T 細胞效應，腫瘤可藉由表現 PD-L1 逃避免疫攻擊。
• CTLA-4 路徑：主要抑制淋巴結中的 T 細胞初始活化，降低 T 細胞增殖與免疫反應。

抑制這些檢查點可恢復部分抗腫瘤免疫，但並非所有患者都能產生反應。治療失敗可分為：

1. 原發性抗藥性（primary／innate resistance）：治療開始即無反應。
2. 後天性抗藥性（acquired resistance）：初期有效，後續腫瘤再度進展。
3. 反應率有限：即使在較敏感的腫瘤類型，仍有相當比例患者無法獲益。

因此，需要發展新的單一療法與合併療法，以提高反應率並克服腫瘤免疫逃脫機制。

解題方法

題幹問的是「為何需要發展超越 PD-1、PD-L1、CTLA-4 的治療」，判斷重點在於：

• 既有免疫檢查點抑制劑是否對大多數患者有效；
• 是否存在治療抗藥性；
• 新型單一療法或合併療法是否有機會提升反應率。

只要掌握「現有療法的反應率仍有限，因此需要新的治療策略提高反應率」即可選出最完整的敘述。

選項分析

(A) Immune checkpoint inhibitors targeting PD-1, PD-L1 and CTLA-4 are effective in 80% to 90% of patients in the most responsive of tumor types.

錯誤。

PD-1、PD-L1、CTLA-4 抑制劑在部分腫瘤類型確實具有顯著療效，但即使是最敏感的腫瘤，整體反應率通常也未達百分之八十至九十。許多患者仍存在原發性抗藥性，且部分初期反應者會產生後天性抗藥性。

本選項將療效比例過度誇大，無法支持需要發展新療法的合理性。

(B) Immune stimulatory agents have been shown to be more effective.

錯誤。

核心觀念

本題考查缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor, HIF）與 HIF-prolyl hydroxylase inhibitors（PHIs）的作用機轉。

在常氧狀態下，HIF-α 會被 HIF-prolyl hydroxylase hydroxylated，接著被 von Hippel–Lindau（VHL）蛋白辨識，經泛素化後送入蛋白酶體降解：

$$\text{HIF-α hydroxylation} \rightarrow \text{VHL recognition} \rightarrow \text{ubiquitination} \rightarrow \text{degradation}$$

缺氧時，prolyl hydroxylase 活性下降，HIF-α 得以穩定存在，與 HIF-β 結合形成 HIF 複合體，進入細胞核並啟動缺氧反應基因，包括：

• erythropoietin（EPO）生成增加
• transferrin、transferrin receptor 等鐵利用相關蛋白表現增加
• hepcidin 下降，使腸道吸收鐵及體內鐵動員增加
• 促進紅血球生成

PHIs 即是藉由抑制 HIF-prolyl hydroxylase，模擬缺氧狀態，啟動人體原本的生理性紅血球生成機制。

解題方法

判斷 PHIs 的作用可依序掌握三個關鍵步驟：

1. PHIs 抑制 HIF-prolyl hydroxylase。
2. HIF-α 不易被 hydroxylated，因此不易被 VHL 辨識與降解。
3. HIF-α 穩定後，增加 EPO 及鐵代謝相關基因的轉錄，促進紅血球生成。

因此，PHIs 並非直接作用於 EPO receptor，而是透過抑制降解 HIF-α 的酵素，恢復內源性缺氧反應。

選項分析

(A) They decrease iron mobilization to the bone marrow.

錯誤。

PHIs 會促進鐵的動員與利用，使骨髓能取得製造血紅素所需的鐵。HIF 活化後會降低 hepcidin，增加 ferroportin 所介導的鐵輸出，並提升鐵吸收與運輸，因此不是減少鐵動員，而是有助於

核心觀念

本題考查低氧誘導因子脯胺酸羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs）治療非透析依賴性慢性腎臟病（nondialysis-dependent CKD, NDD-CKD）貧血時，臨床試驗中的鐵劑使用策略。

HIF-PHIs 的作用不只是在腎臟缺氧反應下刺激內生性 erythropoietin（EPO）生成，亦會改善鐵利用，包括：

• 抑制 hepcidin 生成，使儲存鐵較容易釋出。
• 增加 ferroportin 活性，使鐵由腸道及網狀內皮系統進入血液。
• 提升腸道鐵吸收。
• 改善慢性發炎造成的功能性鐵缺乏（functional iron deficiency）。

因此，HIF-PHIs 在臨床試驗中並非只適用於鐵狀態已完全校正的患者，而是可在不同鐵狀態下治療貧血；鐵劑則依患者個別的 ferritin、TSAT 及臨床狀況補充。

解題方法

判斷本題的關鍵，在於分辨「治療貧血的主要藥物」與「鐵劑補充條件」。

HIF-PHI 的特色是同時刺激紅血球生成與改善鐵動員。因此，臨床試驗中的 HIF-PHI 組並不是：

1. 一律必須合併靜脈注射鐵劑；
2. 必須先將鐵缺乏完全矯正後才能開始治療；
3. 因大量使用 HIF-PHI 而需要更多臨時性靜脈鐵劑。

正確描述是：患者接受 HIF-PHI 治療時，並不以「鐵狀態已完全正常」作為絕對前提；鐵劑補充依個別患者的鐵指標及治療需要決定。

因此答案為 (B)。

選項分析

(A) Anemia was treated in patients in the HIF-PHI arm, only with concomitant intravenous iron therapy.

錯誤。

HIF-PHI 本身就是治療 CKD 貧血的藥物，並非只能在合併靜脈注射鐵劑時才有效。臨床試驗通常允許口服鐵劑、靜脈鐵劑或不使用鐵劑，實際方式依患者的鐵儲存量與功能性鐵供應狀況決定。

此外，將鐵劑限制為「只能使用靜脈鐵劑」也不符合試驗設計及臨床實務。靜脈鐵劑主要用於口服鐵劑無效、無法耐受，或需要迅速補鐵的患者。

(B) Anemia was treated in patients treated with HIF-PHI irrespective of iron status.

正確。

HIF-PHI 組的患者可接受 HIF-PHI 治療，並不要求所有患者先完成鐵狀態校正。其原因是 HIF-PHIs 除了刺激 EPO 生成，也會降低 hepcidin 的抑制作用、促進儲存鐵釋出及改善鐵利用，對絕對性鐵缺乏與功能性鐵缺乏均具有治療上的意義。

實際臨床上仍須評估：

核心觀念

本題考查類風濕性關節炎（RA）的「治療目標策略（treat-to-target）」與生物製劑治療失敗後的換藥原則，並結合病人對給藥方式的偏好。

DAS28 常用分級如下：

• 緩解：$<2.6$
• 低度疾病活動：$2.6$ 至 $<3.2$
• 中度疾病活動：$3.2$ 至 $5.1$
• 高度疾病活動：$>5.1$

Henry 的 DAS28 由 $2.9$ 上升至 $3.6$，代表疾病由低度活動進展至中度活動，且伴隨關節疼痛、壓痛、疲倦及工作功能下降，顯示目前 infliximab 治療未達標。DAS28 的一般分級可參考美國風濕病學會所整理的疾病活動度標準。ACR DAS28 分級資料

Infliximab 與 adalimumab 都屬於 TNF-α 抑制劑（TNF inhibitor, TNFi）。Henry 已經：

1. 接受過 MTX 單藥治療；
2. 接受過 adalimumab 合併 MTX；
3. 目前使用 infliximab，但疾病活動度仍上升。

因此，現在不宜繼續原本治療，也不宜再換另一個相同機轉的 TNF 抑制劑。應改用不同機轉的藥物，並同時考量病人希望避免長途輸注及自我注射的需求。對於 TNFi 治療後仍未達標的病人，指南支持改用不同類別的生物製劑或標靶合成型 DMARD。ACR 2021 RA 治療指南

解題方法

本題可依照三個步驟判斷：

第一，確認目前治療是否達標。

Henry 的 DAS28 為 $3.6$，已落入中度疾病活動範圍；而且臨床症狀惡化、影響授課工作，故目前治療失敗或至少反應不足。

第二，判斷是否應繼續 infliximab。

答案不是繼續 infliximab，因為病人在已有多次輸注後，疾病活動度仍由 $2.9$ 上升至 $3.6$。若治療未達標，應調整 DMARD，而非單純延後追蹤。

第三，依照給藥便利性選擇不同機轉藥物。

各選項均屬不同於 TNFi 的治療方向，但 abatacept 與 tocilizumab 常需要靜脈輸注或皮下注射，仍無法充分解決 Henry 的兩項主要問題：

• 不想長途開車接受靜脈輸注；
• 對自行注射有明顯心理障礙。

JAK inhibitor 屬口服標靶合成型 DMARD，不需靜脈輸注，也不需自我注射，因此最符合其疾病控制與生活需求。

選項分析

(A) Continue infliximab and ask Henry to follow up in 3 months.

錯誤。

Henry 的疾病活動度已經由低度活動升至中度活動，且有明顯臨床症狀與功能受損。這表示 infliximab 目前未能達成治療目標。單純繼續原治療並延後 3 個月追蹤，可能使發炎持續、關節結構損傷及功能惡化。

治療未達標時，應重新評估並調整 DMARD，而不是僅觀察。

(B) Discontinue the current treatment regimen and start abatacept.

不適合作為本題最佳答案。

核心觀念

本題考查「急性肌肉骨骼疼痛轉變為慢性疼痛」的預防性藥物治療。

急性疼痛若控制不佳，或持續存在周邊與中樞神經敏化，可能形成慢性疼痛。預防策略包括：

• 及早且充分控制疼痛。
• 採多模式止痛，降低單一藥物的劑量與副作用。
• 處理發炎、神經病理性疼痛及中樞敏化。
• 避免長期使用可能造成依賴、耐受性及 opioid-induced hyperalgesia 的藥物。

題目問的是「可作為降低慢性化風險的治療選項」，並非單純詢問哪些藥物能在急性期止痛。

解題方法

逐一判斷各藥物是否具有降低疼痛持續化或中樞敏化風險的治療定位：

1. NSAIDs 可抑制發炎反應，適合具有組織發炎成分的肌肉骨骼疼痛。
2. Gabapentinoids 可調節神經鈣離子通道，對神經病理性疼痛或神經敏化成分具有治療價值。
3. SNRIs 可增強中樞下行抑制性疼痛調控，常用於慢性肌肉骨骼疼痛及中樞敏化。
4. Opioids 雖可短期止痛，但無法作為預防急性疼痛慢性化的常規策略，且長期使用可能導致依賴、耐受性與痛覺過敏。

因此，不建議用來降低急性肌肉骨骼疼痛轉為慢性疼痛風險的是 opioids。

選項分析

(A) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

NSAIDs 抑制 cyclooxygenase，降低 prostaglandin 合成，藉此減少周邊發炎與傷害感受器敏感化。對扭傷、拉傷、關節及其他具有發炎成分的肌肉骨骼疼痛，NSAIDs 是重要的多模式止痛藥物。

在適當病人中及早控制發炎與疼痛，有助於降低疼痛持續化的風險。因此此項可作為治療選項。

(B) Opioids

Opioids 可活化中樞及周邊的 $\mu$-opioid receptors，產生強效止痛作用，急性重度疼痛時有其適應症。

然而，Opioids 不適合作為預防急性肌肉骨骼疼痛慢性化的常規藥物，原因包括：

• 容易造成耐受性與身體依賴。
• 長期或反覆使用可能導致 opioid use disorder。

核心觀念

本題考查直接口服抗凝血藥（DOAC）中凝血因子 Xa 抑制劑的術前停藥時間，包括：

• Apixaban
• Edoxaban
• Rivaroxaban

對於「出血風險高」的選擇性手術，需停藥足夠時間，使藥物濃度及抗凝血作用下降，降低術中及術後出血。

這些藥物的消除半衰期約為 $8$～$15$ 小時。停藥約 $48$ 小時後，通常可經過約 3～5 個半衰期，使藥效大幅降低，因此標準建議為手術前停用兩天。

解題方法

先判斷兩個關鍵條件：

1. 藥物屬於 factor Xa inhibitors，而非 dabigatran。
2. 手術屬於高出血風險的選擇性介入。

高出血風險手術的標準術前處置是：

$$\text{術前停藥時間} = 48\ \text{小時}$$

也就是手術日前兩天開始中斷 apixaban、edoxaban 或 rivaroxaban。一般不需要以低分子量肝素進行常規橋接，因為橋接會增加出血風險，且 DOAC 的作用消退速度較快。

此建議以腎功能正常或未明顯受損為前提。若病人有嚴重腎功能障礙、藥物蓄積風險，需依腎功能、手術類型及麻醉方式延長停藥時間。若涉及脊椎或硬膜外麻醉，停藥要求也可能比一般高出血風險手術更嚴格。

選項分析

核心觀念

本題考查「皮膚疹的分布、時間關聯與伴隨症狀」在鑑別診斷中的應用。

接觸性皮膚炎（contact dermatitis）是皮膚直接接觸外來物質後引起的發炎反應，可分為：

• 刺激性接觸性皮膚炎：外界物質直接破壞皮膚屏障。
• 過敏性接觸性皮膚炎：經由第 IV 型遲發性過敏反應引起，常見致敏物包括化妝品、香料、染髮劑、清潔劑、金屬與職業性化學物質。

典型表現包括紅斑、丘疹、搔癢，嚴重時可出現水疱、滲液與脫屑。若病灶位於眼周，並合併結膜炎，表示接觸到的過敏原或刺激物可能同時影響眼瞼與眼結膜。

解題方法

本題應依序掌握三個線索：

1. 新環境與新工作：症狀出現在開始新工作、搬到寒冷氣候之後，提示近期有新的職業暴露、清潔用品、化學物質、空氣污染物或個人用品。
2. 病灶分布：紅色丘疹位於眼睛周圍與後頸，均屬於容易接觸外界物質、化妝品、護膚品、洗髮用品、衣物或工作環境污染物的部位。
3. 結膜炎：接觸性過敏反應可同時造成眼瞼皮膚炎與過敏性結膜炎，與眼周皮疹的分布相互呼應。

雖然 Nina 有兒童期氣喘，代表她具有過敏體質，但目前最具診斷價值的是「新工作／新環境後出現局部皮疹，且合併結膜炎」。因此首先應懷疑接觸性皮膚炎。

選項分析

(A) Contact dermatitis：正確

接觸性皮膚炎可因新工作中的化學物質、乳膠、消毒劑、清潔劑或其他職業性物質誘發，也可能由新使用的化妝品、洗髮精、護膚品或衣物材質引起。

眼周皮膚薄，對過敏原特別敏感；後頸則常接觸洗髮用品、染髮劑、衣領、香水或工作環境中的物質。若過敏原接觸眼睛，也可併發結膜炎，因此與題目全部線索最吻合。

(B) Atopic dermatitis：錯誤

核心觀念

本題考查慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）的主要危險因子，以及糖尿病、 hypertension 與 CKD 之間的關係。

CKD 的定義為：

• 腎臟結構或功能異常持續至少 3 個月，且對健康造成影響；或
• eGFR 持續低於 $60\ \text{mL/min/1.73 m}^2$。

eGFR 分期如下：

分期	eGFR（mL/min/1.73 m²）
G1	$\geq 90$
G2	60–89
G3a	45–59
G3b	30–44
G4	15–29
G5	<15

Catherine 的 eGFR 為 $70$，屬於 G2。單憑此數值尚不足以診斷 CKD，仍需知道是否有持續性白蛋白尿、血尿或其他腎臟損傷證據。不過本題重點在於判斷各項臨床危險因子中，何者是 CKD 的主要致病因素。

高血壓會造成腎小球內壓升高、腎小球硬化及腎血管病變，長期可導致腎功能逐漸下降。高血壓本身也是 CKD 最重要、最常見的病因之一。

解題方法

先觀察 Catherine 的主要異常：

• 血壓：$150/95\ \text{mmHg}$，屬於未控制的高血壓
• 糖化血色素：$8.3\%$，顯示糖尿病控制不佳
• LDL：$150\ \text{mg/dL}$，屬於高血脂
• BMI：$34\ \text{kg/m}^2$，屬於肥胖
• eGFR：$70\ \text{mL/min/1.73 m}^2$，腎功能已非最佳，但尚未低於 CKD 分期診斷的重要門檻

判斷時應區分兩個概念：

1. 糖尿病腎病變是糖尿病患者常見的腎臟併發症，也是許多國家末期腎病的重要原因。
2. 高血壓是一般族群 CKD 最主要的病因之一，且會加速糖尿病患者腎功能惡化。

題目詢問的是「clinical risk factor will be the leading cause of Catherine's chronic kidney disease」，選項中最直接、目前已達明顯病理性程度且可直接造成 CKD 的因素是高血壓，因此選擇 *(C)

核心觀念

本題考查尿液白蛋白／肌酸酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, ACR）與慢性腎臟病分期及糖尿病腎病變進展的關係。

ACR 可校正尿液濃度差異，常用單位為 mg/g。依尿液白蛋白排泄量可分為：

ACR	分類	臨床意義
< 30 mg/g	正常至輕度增加（A1）	通常不支持白蛋白尿
30–300 mg/g	中度增加（A2），傳統稱微量白蛋白尿	早期腎絲球損傷，提示腎病變進展風險
> 300 mg/g	重度增加（A3），傳統稱大量白蛋白尿	較明顯、進展較深的腎病變

其中，ACR 達到 $30$–$300$ mg/g，代表白蛋白尿開始出現，常被視為糖尿病腎病變由早期階段進展的重要警訊。

解題方法

題幹問的是「indicating progression towards nephropathy」，重點在於找出代表腎病變開始進展、尚屬早期警訊的 ACR 範圍。

判斷順序如下：

1. $<30$ mg/g 屬正常至輕度增加，通常不是白蛋白尿的診斷範圍。
2. $30$–$300$ mg/g 代表中度增加的白蛋白尿，表示腎絲球屏障已有早期受損。
3. $>300$ mg/g 代表重度白蛋白尿，通常表示較明顯或已建立的腎病變。
4. $>500$ mg/g 雖然也是嚴重白蛋白尿，但不是標準分類中「開始進展」的界線。

核心觀念

本題考查心衰竭在氧化壓力下，**一氧化氮（NO）—可溶性鳥嘌呤酸環化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）—環磷酸鳥嘌呤核苷（cGMP）—蛋白質激酶 G（PKG）**訊息傳遞路徑的變化。

正常情況下，血管內皮或心肌細胞產生的 NO 可擴散進入平滑肌與心肌細胞，活化 sGC，使 GTP 轉換為 cGMP：

$$\text{NO}+\text{sGC} \longrightarrow \text{cGMP}$$

cGMP 再活化 PKG，產生血管舒張、降低心臟前後負荷、抑制心肌肥厚與纖維化等心血管保護作用。

心衰竭的氧化壓力增加時，超氧陰離子（$O_2^{\bullet-}$）會與 NO 反應：

$$\text{NO}+O_2^{\bullet-}\longrightarrow \text{ONOO}^{-}$$

此反應會消耗 NO、降低 NO 的生體可用率，並可能氧化 sGC 的血基質（heme），使 sGC 對 NO 的反應性下降。因此，NO-sGC-cGMP-PKG 保護路徑受到削弱。

解題方法

判斷本題可依序檢查三個關鍵關係：

1. 氧化壓力是否使 NO 的有效濃度下降？
2. NO 對 sGC 的作用是活化還是抑制？
3. sGC-cGMP 下游是否具有心血管保護作用？

正確關係為：

$$\text{氧化壓力增加} \longrightarrow \text{NO 生體可用率下降} \longrightarrow \text{sGC 活化減少} \longrightarrow \text{cGMP/PKG 訊號下降} \longrightarrow \text{心血管保護作用減弱}$$

因此，最符合題意的是 (A)。

選項分析

(A) Reduced levels of circulating nitric oxide (NO), preventing the stimulation of GC and attenuation of downstream cardioprotective mediators

正確。

氧化壓力會使 NO 被超氧陰離子消耗，形成具反應性的過氧亞硝酸根（peroxynitrite），造成 NO 生體可用率下降。NO 減少後，sGC 活化不足，cGMP 與 PKG 等下游心血管保護訊號也隨之降低。

嚴格而言，題目所稱的 circulating NO 可理解為體內可利用的 NO；NO 主要以局部旁分泌訊號形式作用，而非長時間以游離型態在血液中循環。即使如此，整體病理生理方向仍完全正確。

核心觀念

本題考查心衰竭（heart failure, HF）治療中「殘餘風險」（residual risk）的概念，以及新型治療藥物被開發與納入治療策略的主要理由。

即使患者已接受現有標準治療，例如：

• 血管收縮素受體—腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或 ACEI／ARB
• β 阻斷劑
• 醛固酮受體拮抗劑（MRA）
• 利尿劑
• 部分患者使用 ivabradine、hydralazine／nitrate 等

仍可能持續存在：

• 心血管死亡風險
• HF 惡化與住院風險
• 腎功能惡化
• 神經荷爾蒙活化及心肌重塑
• 運動耐受度下降與生活品質不佳

因此，新的治療藥物並非主要用來取代因「抗藥性」而失效的舊藥，而是透過不同的病理生理途徑，進一步降低標準治療後仍殘留的疾病風險。

SGLT2 inhibitors 與 vericiguat 即屬於此類治療：

• SGLT2 inhibitors：透過抑制腎臟近端小管的葡萄糖—鈉共同運輸，改善鈉排出、腎臟與心臟血流動力學，並降低 HF 住院與心血管事件。
• Vericiguat：刺激可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase, sGC），增強 NO–sGC–cGMP 路徑，改善血管張力及心肌重塑，主要用於近期曾有 HF 惡化事件的慢性 HFrEF 患者。

兩者作用機轉與傳統神經荷爾蒙阻斷藥不同，重點在於補足既有治療尚未完全處理的風險。

解題方法

判斷本題應先掌握題幹中的關鍵詞：

rationale for targeting novel therapeutic approaches

意思是「為何需要發展及使用新型治療方式」。

題幹並不是問：

• 新藥是否能克服既有藥物的抗藥性；
• 新藥是否能改善所有藥物的不良反應；
• 新藥是否能解決受體脫敏。

而是問：在已有治療藥物的情況下，為何仍要針對新的病理途徑開發藥物。

核心邏輯可表示為：

$$\text{既有治療} \rightarrow \text{風險下降但未完全消失}$$ $$\text{新型治療} \rightarrow \text{作用於不同機轉，進一步降低殘餘風險}$$

因此正確答案是「降低目前可用治療仍無法消除的殘餘風險」。

選項分析

(A) Avoid resistance to currently available agents

錯誤。

「避免目前藥物產生抗藥性」並不是 HF 發展 SGLT2 inhibitors 或 vericiguat 的主要治療理由。

抗藥性常用於描述抗生素、抗病毒藥或抗腫瘤藥物治療中，病原體或腫瘤細胞對藥物反應降低。HF 的標準藥物治療雖可能因疾病進展、腎功能變化、血壓限制或治療劑量不足而使效果受限，但這不等同於典型的藥物抗藥性。

SGLT2 inhibitors 與 vericiguat 的價值，在於提供不同於傳統神經荷爾蒙阻斷的治療途徑，而非為了防止患者對原有 HF 藥物產生抗藥性。