109 年 國立臺灣大學藥學系碩士班《生物藥劑學》

藥品分佈體積 ($V_d$) 是指藥物在體內的總量與其在血漿中的濃度之比值，用來描述藥物在體內的分佈程度。當 $V_d$ 異常大時，表示藥物大量分佈到體腔或組織中，血漿中的藥物濃度相對較低。

(1) 造成藥品擬似分佈體積異常大的可能原因：
a. 大量分佈至組織或體腔： 藥物對組織親和力高，容易進入脂肪組織、肌肉組織或滲入體腔（如腹腔、胸腔），導致血漿中的藥物濃度降低，進而使計算出的 $V_d$ 增大。例如，脂溶性高的藥物容易分佈到脂肪組織。
b. 藥物與組織成分結合： 藥物與組織內的特定成分（如磷脂質、蛋白質）產生強烈結合，將藥物「鎖」在組織中，不易回到血液循環，也會造成表觀分佈體積增大。
c. 體液滯留： 在某些病理情況下，如心臟衰竭或肝硬化，可能導致體液滯留（如水腫），增加藥物分佈的空間，使 $V_d$ 增大。
d. 藥物代謝或排除速率極慢： 如果藥物代謝或排除非常緩慢，藥物會在體內累積，即使分佈到組織，但由於從血漿中清除的速度慢，也會導致血漿濃度維持較高，但若與組織結合或分佈廣泛，仍可能顯示較大 $V_d$。然而，通常藥物累積主要體現在 AUC 增加，而非直接造成 $V_d$ 異常大，除非是藥物在組織中被「困住」。

口服給藥的藥動力學特性受到吸收過程的影響，其中 lag time 和 flip-flop 特性是重要的考量。

(1) 從藥品血中濃度經時變化圖形判斷 lag time 現象：
Lag time 是指從藥物給藥後到血液中開始偵測到藥物濃度之間的延遲時間。在藥物血中濃度－時間曲線圖中，lag time 的存在可以透過觀察曲線的起始點來判斷。

• 圖形判斷： 當藥物給藥後，在曲線的起始階段，藥物濃度在一段時間內維持在零或極低的水平，然後才開始顯著上升。如果我們將藥物濃度－時間曲線的上升階段向前外插（extrapolate）到 x 軸（時間軸），這個外插線與時間軸的交點所代表的時間，即為 lag time。
• 意義： Lag time 的存在表示藥物從給藥部位（如胃腸道）進入血液循環需要一段時間，這可能與藥物在胃腸道的溶解、崩散、穿透胃壁或腸壁，或通過肝臟首渡代謝（first-pass metabolism）等因素有關。

(2) 判斷藥物具有 flip-flop 特性：
Flip-flop 特性（或稱 flip-flop phenomenon）是指藥物的排除速率常數 ($k_e$) 小於吸收速率常數 ($k_a$)，或者半衰期 (

生體相等性試驗 (Bioequivalence Study) 是指對兩種生物製劑，在相同的條件下，以相同的劑量給予人體後，在相同時間內，其藥物活性成分在體內的吸收程度與吸收速率應是相當的。這對於學名藥 (generic drug) 的審查至關重要。

(1) 常見的2種給藥設計方法：
a. 隨機交叉設計 (Randomized Crossover Design)： 這是最常見且最推薦的設計。受試者會隨機接受兩種藥品（例如：原研藥與學名藥，或兩種學名藥），並在一個洗脫期 (washout period) 後，再接受另一種藥品。例如：
* 第一組受試者：先服藥 A (原研藥)，洗脫期後服藥 B (學名藥)。
* 第二組受試者：先服藥 B (學名藥)，洗脫期後服藥 A (原研藥)。
這種設計的優點是每個受試者都作為自己的對照，可以減少個體差異對結果的影響，提高統計檢定力。
b. 平行設計 (Parallel Design)： 受試者被隨機分配到其中一種藥品組，並在整個試驗期間僅接受該組藥品。
* 組 A：僅服藥 A。
* 組 B：僅服藥 B。
這種設計適用於藥物半衰期很長，以至於無法在合理時間內完成洗脫期，或者藥物可能引起持久性影響，不適合交叉給藥的情況。缺點是需要更多的受試者來達到足夠的統計檢定力，因為個體差異的影響較大。

(2) 收集血液檢品時，決定合理總採血時間之原則：
決定總採血時間的關鍵是確保能夠完整捕捉藥物在體內的吸收、分佈、代謝和排除過程，特別是要能獲取足夠的參數來進行藥動學分析，並評估生體相等性。

• 捕捉峰值濃度 (Cmax) 和達峰時間 (Tmax)： 必須採集足夠頻繁的樣本，以確保至少有一個採樣點能夠捕捉到藥物達到的最高血漿濃度 (Cmax)。採樣的頻率應根據藥物的預期 Tmax 來決定，採樣點應該密集地在預期的 Tmax 附近。

靜脈輸注給藥 (intravenous infusion) 是一種將藥物持續、緩慢地注入體內的給藥方式，常用於需要維持穩定血中藥物濃度的情況。

(1) 決定藥品到達穩定狀態 (steady-state) 血中濃度的主要因素：
藥物達到穩定狀態 (steady-state) 是指藥物進入體內的速率等於藥物從體內清除的速率。此時，體內藥物總量維持恆定，血漿藥物濃度也相對恆定。
決定穩定狀態血漿藥物濃度 ($C_{ss}$) 的主要因素是：

• 輸注速率 (Infusion Rate, $R_0$)： 藥物進入體內的速率。
• 清除率 (Clearance, CL)： 藥物從體內清除的總速率。
  $C_{ss} = \frac{R_0}{CL}$
  因此，$C_{ss}$ 的大小直接取決於輸注速率 ($R_0$) 和藥物清除率 (CL)。輸注速率越高，或清除率越低，則 $C_{ss}$ 越高。

(2) 如何提高治療時所需之療效濃度：
療效濃度 (therapeutic concentration) 是指能達到預期治療效果的藥物血漿濃度範圍。若現有給藥方案無法達到此濃度，可透過以下方式提高：

• 增加輸注速率 ($R_0$)： 提高藥物進入體內的速率，使 $C_{ss}$ 升高。
• 降低清除率 (CL)：
  • 選擇清除率較低的藥物： 若有替代藥物，選擇清除率較低的。
  • 調整劑量間隔： 對於非持續輸注的給藥方式，縮短劑量間隔或增加單次劑量。
  • 注意藥物交互作用： 避免與可能增加藥物清除率的其他藥物併用。

First-order elimination (一階排除) 和 linear pharmacokinetics (線性藥動學) 是藥物在體內動力學行為的基礎概念。

First-order elimination (一階排除)
一階排除是指藥物從體內清除的速率與體內藥物濃度成正比。換句話說，當藥物濃度越高時，清除的絕對速率也越快；當藥物濃度越低時，清除的絕對速率也越慢。
數學表達式為：
$\frac{dC}{dt} = -k_e \times C$
其中：

• $C$ 是藥物濃度
• $t$ 是時間
• $k_e$ 是一階排除速率常數 (elimination rate constant)，它代表了單位時間內清除的藥物比例。
  從這個公式可以看出，清除的速率（$dC/dt$ 的絕對值）與藥物濃度 $C$ 成正比。

Linear Pharmacokinetics (線性藥動學)
線性藥動學是指藥物的藥物動力學參數（如分佈體積 $V_d$、清除率 CL、半衰期 $t_{1/2}$）不隨藥物劑量或濃度的變化而改變。
在線性藥動學中：

1. 劑量與濃度成正比： 增加劑量會按比例增加穩態血漿濃度 ($C_{ss}$) 和峰值濃度 ($C_{max}$)，以及 AUC。例如，將劑量加倍，則 $C_{ss}$ 和 AUC 也會加倍。
2. 給藥間隔固定： 藥物的半衰期是恆定的，因此可以基於半衰期設定固定的給藥間隔。
3. 排除過程為一階動力學： 大多數藥物在治療濃度範圍內，其排除過程遵循一階動力學。

First-order elimination 與 linear pharmacokinetics 的關係
一階排除是線性藥動學的基礎。當藥物的排除過程遵循一階動力學時，藥物的藥物動力學行為就表現為線性的。

• 劑量與總清除量： 在一階動力學下，單位時間內清除的藥物總量 (amount) 是與當時的藥物濃度成正比的，但藥物清除的「比例」是恆定的。例如，如果 $k_e = 0.1 \text{ hr}^{-1}$，表示每小時清除總藥物量的 10%。

此題要求解釋給定藥物的藥動學參數意義，以及進行臨床藥動試驗時的注意事項。

藥動學參數意義解釋：

• Fa > 95%: Fa 代表藥物在胃腸道中被吸收的比例（fraction absorbed）。Fa > 95% 表示該藥物口服後，幾乎全部都能被吸收進入腸道。
• F = 5%: F 代表藥物口服後的生體可用率 (bioavailability)，即藥物進入全身循環的比例。F = 5% 表示僅有 5% 的口服劑量能到達全身循環。這與 Fa > 95% 似乎矛盾，但 F 是綜合了吸收 (Fa) 和首渡代謝 (first-pass metabolism) 後的結果。F = Fa × (1 - ER)，其中 ER 是肝臟的首渡代謝率。如果 Fa 很高，但 ER 也很高，則 F 會很低。這意味著該藥物在通過肝臟時，有非常高的比例被代謝掉。
• fu = 3-15%: fu 代表藥物在血漿中的遊離型比例 (unbound fraction)。3-15% 表示該藥物約有 3% 到 15% 是以遊離狀態存在於血漿中，其餘 85%-97% 則與血漿蛋白結合。遊離型藥物是具有藥理活性並可被清除的部分。
• fe < 1%: fe 代表藥物以未改變的形式 (unchanged drug) 從尿液中排出的比例 (fraction excreted unchanged in urine)。fe < 1% 表示該藥物絕大部分（>99%）不是透過腎臟以原型藥物的方式排出，而是主要透過肝臟代謝排除。
• Vd = 2.5 L/kg: Vd 代表分佈體積 (volume of distribution)。2.5 L/kg 表示該藥物在體內的總分佈體積相當大，相較於體重。例如，一個 70 kg 的成人，其 $V_d$ 約為 $70 \text{ kg} \times 2.5 \text{ L/kg} = 175 \text{ L}$。這表示藥物不僅分佈在血液中，還大量分佈到組織或體腔中。
• Metabolic enzymes: CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2: 這些是參與藥物代謝的細胞色素 P450 酶。該藥物主要由 CYP2D6、CYP3A4 和 CYP1A2 酶代謝。了解這些酶對預測藥物交互作用非常重要，因為其他可能影響這些酶活性的藥物可能會改變該藥物的藥動學。
• Elimination half-life t1/2 = 5-8 hrs: 半衰期 (half-life) 是指藥物血漿濃度下降一半所需的時間。5-8 小時表示該藥物在體內停留的時間屬於中等長度，需要數天（約 4-5 個半衰期）才能達到穩態濃度或清除乾淨。
• Active metabolite = 5-hydroxyproppafenone: 該藥物代謝產物 5-hydroxyproppafenone 具有藥理活性。這意味著藥物的總藥效不僅來自原型藥物，也來自其活性代謝物。在評估藥效和毒性時，需要同時考慮原型藥物和活性代謝物的濃度。
• Total CL = 1000-1300 ml/min: 總清除率 (total clearance) 是指單位時間內從體內清除藥物的總體積。

半衰期 ($t_{1/2}$) 是藥物動力學中的一個重要參數，它定義了藥物血漿濃度下降一半所需的時間。

正確答案的分析：

(A) 與排除常數有關 (Correct)
半衰期與排除速率常數 ($k_e$) 之間存在直接的數學關係。對於一階動力學，半衰期的公式為：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e} \approx \frac{0.693}{k_e}$
因此，半衰期與排除常數成反比。排除常數越大，半衰期越短；排除常數越小，半衰期越長。

(B) 抽血時間點的設計有可能影響半衰期的預測 (Correct)
半衰期的準確預測依賴於能夠準確估計藥物濃度下降的速率，即排除速率常數 ($k_e$)。

• 如果採樣點的設計不佳，例如：
  • 採樣點過少，尤其是在藥物濃度下降階段的數據不足。
  • 採樣點集中在吸收或分佈階段，而未能充分捕捉到清除階段的濃度變化。
  • 採樣時間太短，未達到足夠的清除階段。
• 這些情況都可能導致 $k_e$ 的估計不準確，進而影響半衰期的預測。尤其當藥物半衰期長時，需要在較長的時間內進行採樣。

(C) 與給藥後到達穩定狀態(steady state)的時間有關 (Correct)
藥物達到穩定狀態 (steady state, $C_{ss}$) 所需的時間與藥物的半衰期密切相關。通常認為，經過 4 到 5 個半衰期後，藥物濃度可以達到其穩態濃度的 94% 到 97%，這被認為是近似達到穩態。
$C_{ss} = \frac{\text{Dose rate}}{CL}$
$\text{Time to reach } C_{ss} \approx 4 \text{ to } 5 \times t_{1/2}$
因此，半衰期越長，達到穩態所需的時間就越長。

此題考驗對藥物在重複給藥情況下，血漿藥物濃度變化的理解，特別是為何實線和虛線會有所不同。圖中顯示的是藥物在體內的總量 (Amount of drug in body) 隨時間的變化。

圖形判斷：

• 虛線 (Dotted line): 代表一個藥物動力學過程。從圖中看，虛線顯示藥物在體內總量在每個給藥週期（假設是週期性給藥）內都有一個波動，但總體趨勢是穩定的，即每個週期的峰值和谷值大致相同，這代表達到了穩定狀態 (steady state)。
• 實線 (Solid line): 也顯示藥物在體內的總量隨時間變化。與虛線不同的是，實線顯示每個給藥週期的藥物總量波動範圍在逐漸擴大。也就是說，每個週期的峰值 (Max) 越來越高，谷值 (Min) 也可能（但圖示中 Min 似乎相對穩定或略有上升），整體波動幅度增加。這表明藥物在體內的累積量正在增加。

造成實線與虛線不同的原因：
造成這種差異的根本原因是藥物在體內的累積 (accumulation)。當藥物連續給藥時，如果每次給藥的速率（或劑量）大於藥物從體內清除的速率，藥物就會在體內累積。

• 虛線代表的情況： 虛線所示的穩定狀態，通常發生在藥物進入體內的速率等於其清除的速率時。對於重複給藥，這意味著在一個給藥週期內，藥物被清除的量恰好等於下一個給藥週期開始時補充的藥物量。
• 實線代表的情況： 實線所示的累積增加，意味著在每個給藥週期結束時，殘留的藥物量 (C_trough) 加上本次新給予的劑量，使得體內總藥物量超過了虛線所代表的穩態水平。這通常發生在：
  • 給藥間隔過短 (Short dosing interval)： 相對於藥物的半衰期，給藥間隔太短，導致在下一次給藥前，上一劑藥物尚未被充分清除。
  • 劑量過高 (Dose too high)： 每次給予的劑量超過了體內清除能力所能處理的範圍。
  • 清除率降低 (Reduced clearance)： 患者的清除率（CL）下降（例如，由於肝腎功能不全、藥物交互作用），導致藥物在體內滯留時間延長。

公式解釋：
在重複給藥的情況下，體內藥物總量或血漿濃度會發生波動。

對於恆定輸注速率的藥物，若輸注速率為 $R_0$，清除率為 $CL$，則穩定狀態濃度為 $C_{ss} = R_0 / CL$。
體內藥物總量 $X(t)$ 的變化可用微分方程描述：
$\frac{dX(t)}{dt} = \text{Rate of Input} - \text{Rate of Elimination}$

對於週期性給藥（例如，每隔 $\tau$ 時間給予一次劑量 $D$），情況更為複雜。
若考慮單次劑量 $D$，分佈體積為 $V_d$，清除率為 $CL$，半衰期為 $t_{1/2}$。
在第一個給藥週期結束時（時間 $\tau$），血漿濃度為 $C(\tau)$。
在第二個給藥週期開始時，血漿濃度為 $C(\tau) \times e^{-k_e \tau}$。
給予第二劑劑量 $D$ 後，濃度變為 $C(\tau) \times e^{-k_e \tau} + D/V_d$。
依此類推，經過 $n$ 個給藥週期後，在第 $n+1$ 次給藥前（谷值）和給藥後（峰值）的濃度可以計算。

達到穩定狀態 (Steady State, SS) 的條件：
當藥物重複給藥，經過足夠長的時間後，體內藥物濃度達到一個穩定的波動範圍，此時每個給藥週期內藥物進入體內的總量等於清除的總量。
在穩態時，給藥週期結束時的最低濃度 ($C_{min,ss}$) 和給藥後立即達到的最高濃度 ($C_{max,ss}$) 是恆定的。

藥物累積 (Accumulation)：
藥物累積發生在每次給藥後體內殘留的藥物量加上新給予的劑量，導致體內總藥物量高於前一次給藥的水平。
累積因子 (Accumulation factor, $R$) 可以用來描述累積程度：
$R = \frac{1}{1 - e^{-k_e \tau}}$
其中 $k_e$ 是排除速率常數，$\tau$ 是給藥間隔。
在穩態時，$C_{max,ss} = \frac{D}{V_d} \times R$ (對於 IV bolus)。
如果藥物累積嚴重（實線所示），則意味著 $R$ 值較大，或者 $C_{max}$ 的絕對值因累積而顯著高於前一個週期的 $C_{max}$。

公式解釋圖示差異：
圖中的實線和虛線的差異，最直接的解釋是累積程度的不同。

• 虛線： 代表了穩態下的藥物濃度波動，此時累積效應已達到平衡，給藥速率等於清除速率。
• 實線： 代表了藥物累積程度持續增加的過程，可能在達到穩態之前，或者由於給藥參數的改變（如劑量增加、間隔縮短、清除率下降）導致累積效應加劇。

此題要求解釋 CL/F 和 Vd/F 的計算方法及其意義，並結合提供的實驗數據進行分析。CL/F 和 Vd/F 是藥物動力學中用於口服給藥的重要參數。

1. CL/F 的計算方法與意義

• 計算方法：
  CL/F 是指口服給藥後的表觀清除率 (apparent oral clearance)。它是由藥物劑量 (Dose)、AUC (Area Under the Curve) 以及生體可用率 (F) 計算而來。
  對於單次靜脈注射給藥，清除率 CL 的計算公式是：
  $CL = \frac{\text{Dose}_{IV}}{AUC_{IV}}$
  然而，對於口服給藥，我們無法直接測量進入全身循環的藥物劑量，因為會受到生體可用率 F 的影響。因此，我們計算的是 CL/F。
  $CL/F = \frac{\text{Dose}_{PO}}{AUC_{0-\infty}}$
  其中：

  • Dose$_{PO}$ 是口服給予的劑量 (此處為 100 mg DIC)。
  • AUC$_{0-\infty}$ 是從給藥到藥物完全清除的曲線下面積 (此處為 5.05±3.72 µghr/mL for control, 9.95±5.99 µg*hr/mL for DIC+RSV)。

• 意義：
  CL/F 代表了單位劑量口服藥物在體內被清除的總體積/時間。它綜合了藥物從血液清除的速率 (CL) 和藥物從胃腸道吸收進入血液的程度 (F)。

  • 如果 F 很高（接近 1），則 CL/F 就近似於 CL。
  • 如果 F 很低（例如，發生嚴重首渡代謝），則 CL/F 的值會顯著低於實際的 CL。
    CL/F 是評估口服藥物清除能力的重要參數，它反映了在考慮到吸收限制後，藥物被清除的總效率。

2. Vd/F 的計算方法與意義

• 計算方法：
  Vd/F 是指口服給藥後的表觀分佈體積 (apparent oral volume of distribution)。它是由藥物劑量 (Dose)、Cmax (最大血漿濃度) 或 AUC 以及生體可用率 (F) 計算而來。
  對於單次靜脈注射給藥，分佈體積 Vd 的計算公式是：
  $Vd = \frac{\text{Dose}_{IV}}{C_{0}}$
  其中 $C_0$ 是藥物給藥瞬間的預測血漿濃度。
  或者，更常用的是：
  $Vd = \frac{\text{Dose}_{IV}}{k_e \times AUC_{IV}}$
  對於口服給藥，我們計算的是 Vd/F。
  $Vd/F = \frac{\text{Dose}_{PO}}{k_e \times AUC_{0-\infty}}$
  其中：
  • Dose$_{PO}$ 是口服給予的劑量 (100 mg DIC)。