112 年 國立臺灣大學臨床藥學研究所《生物藥劑學》

此題主要在考驗對藥物動力學中，不同投藥途徑與其對應的血中藥物濃度-時間曲線的理解，特別是點滴靜脈輸注（intravenous infusion）在單室模型下的數學描述。

(1) 曲線 d 的濃度-時間方程式

曲線 d 代表恆定速率 $R$ 的連續靜脈輸注，直至達到穩態濃度。在單室模型下，藥物進入體內的速率為 $R$，而排除速率則與體內藥物總量（或血漿濃度 $C_p$）成正比，即排除速率為 $k_e \cdot V_d \cdot C_p$ 或 $CL \cdot C_p$，其中 $k_e$ 為消除常數，$V_d$ 為分佈容積，$CL$ 為總清除率。

藥物動力學的微分方程式為：
$\frac{d(V_d \cdot C_p)}{dt} = R - CL \cdot C_p$
$V_d \frac{dC_p}{dt} = R - CL \cdot C_p$
$\frac{dC_p}{dt} = \frac{R}{V_d} - \frac{CL}{V_d} C_p$
令 $k_e = \frac{CL}{V_d}$，則
$\frac{dC_p}{dt} = \frac{R}{V_d} - k_e C_p$
此為一階線性微分方程式。求解此式，並考慮初始條件 $C_p(0) = 0$（因為輸注剛開始時血藥濃度為零），可得：
$C_p(t) = \frac{R}{CL} (1 - e^{-k_e t})$
其中：

• $C_p(t)$: 在時間 $t$ 時的血漿藥物濃度。
• $R$: 恆定的輸注速率 (例如，mg/hr)。
• $CL$: 總清除率 (例如，L/hr)。
• $k_e$: 消除常數 (例如，hr$^{-1}$)，等於 $CL / V_d$。
• $t$: 時間 (例如，hr)。

當時間趨近無限大 ($t \to \infty$) 時，指數項 $e^{-k_e t}$ 趨近於 0，血漿藥物濃度達到穩態濃度 $C_{p,ss}$：
$C_{p,ss} = \frac{R}{CL}$
因此，曲線 d 的濃度-時間方程式可以表示為：
$C_p(t) = C_{p,ss} (1 - e^{-k_e t})$
符號定義：

• $C_p(t)$: 時間 $t$ 時的血漿藥物濃度。
• $C_{p,ss}$: 穩態血漿藥物濃度。
• $R$: 恆定輸注速率。
• $CL$: 總清除率。
• $k_e$: 消除常數。
• $t$: 時間。

【答案】$C_p(t) = \frac{R}{CL} (1 - e^{-k_e t})$ 或 $C_p(t) = C_{p,ss} (1 - e^{-k_e t})$，其中 $C_p(t)$ 為時間 $t$ 的血漿藥物濃度，$R$ 為恆定輸注速率，$CL$ 為總清除率，$C_{p,ss}$ 為穩態血漿藥物濃度，$k_e$ 為消除常數，$t$ 為時間。

(2) 曲線 b 的達成情況

曲線 b 相較於曲線 d，其血藥濃度上升較慢，且似乎達到一個較低的穩態濃度，然後又開始下降。這表示藥物不僅在輸注，同時也在被排除，但可能存在一個額外的排除或分佈過程，使得濃度在達到某個平台後開始下降。

最常見的情況是，曲線 b 代表恆定速率的連續靜脈輸注，但同時藥物也經歷了分佈（由中央腔室進入周邊腔室）或有額外的排除機制，而且這個分佈或排除過程比單純的消除過程更慢。在多室模型（例如二室模型）下，藥物從中央腔室（如血液）分佈到周邊腔室（如組織），會造成血漿濃度下降。如果輸注速率 $R$ 相對於清除率 $CL$ 和分佈速率來說是較慢的，則會觀察到類似曲線 b 的行為。

另一種可能性是，如果藥物有額外的清除途徑（例如，經肝臟代謝或腎臟排泄）且該途徑的速率與濃度有關，或者輸注速率 $R$ 突然停止，藥物濃度會先上升再下降。然而，從圖形來看，輸注似乎是持續進行的，因此多室模型的分佈效應是較合理的解釋。

更精確地說，如果我們考慮一個二室模型，藥物經靜脈輸注到中央室，並同時進入周邊室，且藥物從中央室被清除。在恆定輸注下，血漿濃度會先上升，然後由於分佈到周邊室，上升速率減緩，最終達到一個穩態濃度，但這個穩態濃度會比單室模型下的穩態濃度低，因為部分藥物被暫時儲存在周邊室。圖中的下降部分暗示輸注可能在達到穩態後停止，或者存在一個更複雜的動力學模型。但若題目暗示輸注持續進行，則曲線 b 可能代表藥物在輸注過程中，經歷了顯著的分佈效應，使得血漿濃度上升幅度不如單室模型預期，且可能在輸注停止後才開始明顯下降（圖中畫的下降段落可能暗示輸注停止）。

根據圖示，曲線 b 的上升階段比曲線 d 更緩慢，且似乎達到一個較低的峰值後開始下降。這最符合藥物在輸注過程中，經歷了從中央腔室向周邊腔室的分佈 (distribution) 的情況，這是在多室模型下常見的現象。如果輸注速率 $R$ 是恆定的，且藥物同時被清除和分佈，那麼血漿濃度會先上升，然後由於向周邊腔室的分佈效應，上升速率減慢，並可能在輸注停止後開始下降。

【答案】曲線 b 可能是在藥物進行恆定速率靜脈輸注時，同時經歷了顯著的組織分佈效應（從中央腔室分佈到周邊腔室），導致血漿濃度上升較緩慢，並可能在輸注停止後出現濃度下降。

(3) 曲線 b 的濃度-時間方程式

對於多室模型（例如二室模型）的恆定輸注，其血漿濃度-時間方程式較為複雜。以二室模型為例，藥物進入中央室 (compartment 1) 的速率為 $R$，從中央室進入周邊室 (compartment 2) 的速率為 $k_{12} C_1$，從周邊室返回中央室的速率為 $k_{21} C_2$，從中央室被清除的速率為 $k_e C_1$。
$\frac{dC_1}{dt} = \frac{R}{V_1} - k_{12} C_1 + k_{21} C_2 - k_e C_1$
$\frac{dC_2}{dt} = k_{12} C_1 - k_{21} C_2$
其中 $C_1$ 是中央室的濃度，$C_2$ 是周邊室的濃度，$V_1$ 是中央室的表觀體積。
求解此方程組並考慮初始條件 $C_1(0)=0$ 和 $C_2(0)=0$，經過複雜的數學推導，其解的形式為：
$C_p(t) = A(1 - e^{-\alpha t}) + B(1 - e^{-\beta t})$
其中 $C_p(t)$ 代表中央室的濃度（即血漿濃度），$A$, $B$ 是常數，$\alpha$ 和 $\beta$ 是與 $k_{12}, k_{21}, k_e$ 相關的速率常數。

然而，如果題目意指在輸注過程中，血漿濃度達到一個峰值後開始下降，這更像是輸注速率 $R$ 突然停止後的濃度變化，其曲線形式為：
$C_p(t) = C_{p,peak} e^{-k_e(t-t_{inf})}$
其中 $C_{p,peak}$ 是輸注停止時的濃度，$t_{inf}$ 是輸注停止的時間。

但若題目堅持輸注是持續進行的，且曲線 b 是輸注過程的表現，那麼它最可能代表多室模型下的輸注曲線。在二室模型恆定輸注下，血漿濃度 $C_p(t)$ 的函數形式為：
$C_p(t) = \frac{R}{CL} \left[ 1 - \frac{k_{21}}{k_{21} - \lambda_1} e^{-\lambda_1 t} - \frac{-\lambda_1}{k_{21} - \lambda_1} e^{-\lambda_2 t} \right]$

此題主要在考驗對生物相等性試驗（Bioequivalence Study, BE study）設計與評估原則的理解，特別是樣品採集時間的設定、尿液樣品分析以及血漿藥物動力學參數的選擇。

(1) 決定血漿樣本採集總時間及理由

決定血漿樣本採集總時間的主要原則是確保能夠充分捕捉到藥物在體內的吸收、分佈、代謝和排除過程，特別是能夠準確地估計藥物達到的最高血漿濃度 ($C_{max}$) 和達到該最高濃度所需的時間 ($T_{max}$)，以及藥物從體內清除的程度。

具體方法如下：

1. 參考文獻與藥物動力學數據： 首先，查閱品牌藥物（或已上市的同成分、同劑型藥物）的藥物動力學資料，特別是其半衰期 ($t_{1/2}$) 或消除常數 ($k_e$)。
2. 達到穩態濃度或足夠的清除： 為了確保藥物濃度能充分下降，採樣時間應至少達到藥物平均消除半衰期的 3 到 5 倍。例如，如果藥物的半衰期是 10 小時，那麼總採樣時間應至少為 30-50 小時，以確保大部分藥物已被清除，並且能觀察到濃度下降的軌跡。
3. 捕捉 $T_{max}$： 採樣點的設定應足夠密集，尤其是在預期達到 $C_{max}$ 的時間點附近，以便準確捕捉到 $T_{max}$。然而，總採樣時間的決定更多是基於能否觀察到足夠的清除，而不是單純為了捕捉 $T_{max}$。
4. 預試驗 (Pilot Study)： 在正式試驗開始前，可以進行一次預試驗，在少數受試者身上採集不同時間點的血樣，以確定藥物的藥物動力學參數，並據此優化總採樣時間和採樣點的間隔。
5. 監管機構指南： 遵循相關藥物監管機構（如台灣 TFDA, 美國 FDA, 歐盟 EMA）的藥物動力學研究指南，這些指南通常會提供採樣時間的建議。

理由：

• 準確估計 $AUC_{0-t}$： 總採樣時間必須足夠長，以確保能夠計算出足夠接近總藥時曲線下面積 ($AUC_{total}$)，通常以 $AUC_{0-t}$（其中 $t$ 是最後一個採樣時間點）來估計。如果採樣時間太短，$AUC_{0-t}$ 可能會嚴重低估 $AUC_{total}$，進而影響生物相等性的評估。
• 準確估計 $C_{max}$ 和 $T_{max}$： 雖然 $T_{max}$ 的準確性主要取決於採樣點的密集度，但足夠的總採樣時間確保了我們觀察到濃度的下降趨勢，並能確認 $C_{max}$ 是否已達到。
• 評估藥物清除： 足夠的採樣時間能讓我們觀察到藥物濃度下降，並計算消除常數 ($k_e$) 和半衰期 ($t_{1/2}$)，這些參數對於理解藥物的行為很重要。

【答案】總採樣時間應至少為藥物平均消除半衰期的 3-5 倍，或根據預試驗結果確定，以確保能準確計算 $AUC_{0-t}$，捕捉到 $C_{max}$，並觀察到藥物濃度的充分下降。

(2) 決定尿液樣本採集總時間及理由

尿液藥物動力學研究主要用於評估經腎臟排泄的藥物或其代謝物的排泄情況，特別是計算腎臟清除率 ($CL_{renal}$) 或評估經腎排泄的藥物的總排泄量。

決定尿液樣本採集總時間的原則與血漿樣本類似，但有其特殊性：

1. 藥物半衰期： 同樣需要參考藥物的半衰期。採樣時間應足夠長，以收集到絕大部分（通常要求 ≥ 80%）經腎臟排泄的藥物或代謝物。
2. 尿液採集方式：
   • 總尿液收集： 如果是總尿液收集，則需要從給藥開始一直收集到藥物排泄結束。這通常意味著採樣時間要長於血漿採樣時間，因為藥物在組織中的滯留時間可能比在血漿中長，或者排泄過程本身較緩慢。

此題主要考驗對單室模型藥物動力學基本參數的計算能力，包括半衰期、分佈容積和曲線下面積的計算。

已知藥物為靜脈注射給藥，劑量為 200 mg，遵循單室模型，血漿藥物濃度隨時間的變化關係為：
$C_p(t) = 10 e^{-0.0693t}$ (µg/mL)，其中 $t$ 為小時。

(1) 計算藥物的半衰期 ($t_{1/2}$)

在單室模型中，藥物消除速率常數 $k_e$ 與半衰期 $t_{1/2}$ 的關係為：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e}$

由給定的濃度-時間方程式 $C_p(t) = 10 e^{-0.0693t}$，我們可以辨識出消除常數 $k_e$。
$k_e = 0.0693 \, \text{hr}^{-1}$。

現在計算半衰期：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{0.0693 \, \text{hr}^{-1}}$
$t_{1/2} \approx \frac{0.693}{0.0693 \, \text{hr}^{-1}} = 10 \, \text{hr}$

【答案】藥物的半衰期為 10 小時。

(2) 計算分佈容積 ($V_d$)

在單室模型中，給予劑量 $D$ 後，初始血漿藥物濃度 $C_p(0)$ 與分佈容積 $V_d$ 的關係為：
$C_p(0) = \frac{D}{V_d}$

由給定的方程式 $C_p(t) = 10 e^{-0.0693t}$，我們可以得到 $t=0$ 時的濃度：
$C_p(0) = 10 e^{-0.0693 \times 0} = 10 \times 1 = 10 \, \text{µg/mL}$

給藥劑量 $D = 200 \, \text{mg}$。
需要注意的是單位的一致性。劑量單位是 mg，濃度單位是 µg/mL。
我們需要將劑量轉換為 µg：
$D = 200 \, \text{mg} = 200 \times 1000 \, \text{µg} = 200,000 \, \text{µg}$

現在計算分佈容積：
$V_d = \frac{D}{C_p(0)}$
$V_d = \frac{200,000 \, \text{µg}}{10 \, \text{µg/mL}}$
$V_d = 20,000 \, \text{mL}$

將結果轉換為 L：
$V_d = 20,000 \, \text{mL} = 20 \, \text{L}$

【答案】藥物分佈容積為 20,000 mL 或 20 L。

(3) 計算藥物濃度-時間曲線下面積 ($AUC_{0-\infty}$)

對於單室模型，靜脈注射給藥後，總的曲線下面積 ($AUC_{0-\infty}$) 可以通過以下兩種方法計算：

方法一：使用公式 $AUC_{0-\infty} = \frac{D}{CL}$
首先需要計算總清除率 ($CL$)。在單室模型中，總清除率與消除常數 ($k_e$) 和分佈容積 ($V_d$) 的關係為：
$CL = k_e \times V_d$

此題考驗對膜轉運蛋白（membrane transporters）在藥物 ADME (吸收、分佈、代謝、排泄) 過程中作用的理解。膜轉運蛋白是細胞膜上的蛋白質，負責將物質跨膜運輸，在藥物動力學中扮演著至關重要的角色。

膜轉運蛋白主要分為兩大類：

1. ATP結合盒轉運蛋白 (ATP-binding cassette, ABC transporters)： 這類轉運蛋白通常利用 ATP 水解的能量來將物質泵出細胞（efflux transporters）。
2. 溶質載體轉運蛋白 (Solute carrier, SLC transporters)： 這類轉運蛋白通常利用離子梯度或共運輸來將物質跨膜運輸（influx 或 efflux transporters）。

以下分別舉例說明其在 ADME 各個環節的角色：

A. 吸收 (Absorption)

• 腸道吸收的影響：
  • 內流轉運蛋白 (Influx transporters)： 促進藥物從腸腔進入腸上皮細胞，從而增加吸收。例如，有機陰離子轉運蛋白 1A2 (OAT1A2) 在小腸表達，能將某些藥物轉運入細胞。有機陽離子轉運蛋白 2 (OCT2) 也能參與某些藥物的腸道吸收。
  • 外流轉運蛋白 (Efflux transporters)： 將藥物從腸上皮細胞泵回腸腔，從而減少吸收。最典型的例子是 P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp)，它是一種 ABC 轉運蛋白，廣泛分佈於小腸絨毛膜頂端細胞，能將多種藥物（如地高辛、維拉帕米、伊維菌素）排出細胞外，降低其口服生體可用度。乳癌耐藥蛋白 (Breast cancer resistance protein, BCRP) 也是另一種重要的外流轉運蛋白，參與減少某些藥物的腸道吸收。

B. 分佈 (Distribution)

• 血腦屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB) 的通透性：
  • 外流轉運蛋白： 在 BBB 的腦內皮細胞上，P-gp 和 BCRP 等外流轉運蛋白能將進入腦細胞的藥物泵回血液，嚴格限制了許多藥物進入中樞神經系統。例如，使用 P-gp 抑制劑可以增加某些抗癌藥物（如多西他賽）進入腦部的劑量。
  • 內流轉運蛋白： 某些 SLC 轉運蛋白則負責將必需營養素或藥物轉運入腦部。例如，有機離子轉運蛋白 1B1 (OATP1B1) 和 OAT3 在 BBB 上表達，參與某些藥物（如普萘洛爾、替諾福韋）進入腦部。
• 胎盤屏障 (Placental Barrier)：

此題考驗對藥物未結合部分（游離型藥物，fu）在藥物動力學（代謝、分佈、排泄）中重要性的理解。fu 代表藥物與血漿蛋白或組織蛋白未結合的部分，是藥物發揮藥理作用、被代謝或被排泄的活性形式。

fu (Fraction Unbound) 的定義：
fu 是指在藥物-蛋白質複合物中，未與蛋白質結合的藥物分數。
$f_u = \frac{C_u}{C_p}$
其中 $C_u$ 是未結合藥物濃度，$C_p$ 是總藥物濃度（結合與未結合之和）。

fu 對藥物在體內代謝、分佈及排泄的影響：

1. 對藥物分佈 (Distribution) 的影響：

• 組織穿透性： 只有未結合的游離型藥物（fu）才能自由穿過細胞膜，進入組織間隙並到達作用部位。蛋白質結合的藥物（約 90-99% 的藥物）則被限制在血管內，無法自由穿透生物屏障（如血腦屏障、胎盤屏障）或進入細胞。
• 分佈容積 ($V_d$)： 藥物與蛋白質的結合程度會影響其分佈容積。如果藥物與蛋白質結合率很高（fu 很低），則大部分藥物滯留在血管內，其 $V_d$ 會較小（接近於血漿容積）。反之，如果藥物與蛋白質結合率低（fu 較高），則更多藥物能進入組織，其 $V_d$ 會較大。
• 組織濃度： 游離型藥物的組織濃度決定了藥物在組織中的藥理作用強度。

2. 對藥物代謝 (Metabolism) 的影響：

• 酶的可及性： 只有游離型藥物（fu）才能被肝臟或其它組織中的代謝酶（如 CYP 酶系、酯酶等）識別並代謝。與蛋白質結合的藥物無法與代謝酶結合，因此不會被代謝。
• 代謝速率： 藥物代謝的速率通常與游離型藥物的濃度成正比。如果 fu 較高，意味著有更多可被代謝的藥物，代謝速率可能較快。
• 穩態總清除率 ($CL_{total}$) 的決定： 對於肝臟清除率（$CL_{int}$）較高的藥物（高提取率藥物，high-extraction drugs），其總清除率主要受肝血流量和未結合藥物分數（fu）的影響。

此題考驗對 PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic) 模型和 Population Pharmacokinetics (PPK) 的定義、特點及其在臨床和藥物開發中應用的理解。

1. PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic) 模型

• 定義： PBPK 模型是一種藥物動力學模型，它基於生理學和藥物學原理，將人體劃分為一系列器官或組織腔室（如肝臟、腎臟、肺、腦、脂肪、肌肉等），並將藥物在這些腔室之間的轉運（吸收、分佈、代謝、排泄）過程，通過數學方程進行描述。這些方程的參數通常與生理學參數（如器官體積、血流量、酶活性、蛋白質濃度等）和藥物本身的物理化學性質（如溶解度、脂水分配係數、離子化程度、轉運蛋白親和力等）相關。

• 特點：

  • 生理學基礎： 強調人體的生理結構和功能。
  • 預測性強： 能夠模擬不同給藥途徑、劑量、給藥方案，以及不同個體（如兒童、孕婦、老年人、器官功能受損者）或特定生理狀態下的藥物濃度。
  • 外推能力： 可以將動物實驗數據外推到人體，或將人體臨床試驗數據外推到特殊人群。
  • 機制解釋： 能幫助理解藥物動力學行為背後的生理學和藥物學機制。

• 應用：

  • 藥物開發早期：
    • 劑量選擇與優化： 預測不同劑量和給藥方案在不同人群中的藥物暴露量。
    • 藥物相互作用預測： 模擬兩種藥物合用時，由於轉運蛋白或代謝酶競爭，對藥物動力學的影響。
    • 特殊人群研究設計： 協助設計針對兒童、孕婦、肝腎功能不全患者的臨床試驗。
    • 外推動物數據： 幫助將動物模型數據用於預測人體內的藥物行為。
  • 臨床應用：
    • 個體化給藥： 基於患者的生理參數（如體重、肝腎功能、基因型）來調整藥物劑量。
    • 藥物相互作用的臨床指導： 解釋和預測藥物間的相互作用，為臨床用藥提供依據。
    • 藥物監管決策： 監管機構（如 FDA）越來越多地利用 PBPK 模型來支持藥物審批和標籤信息的更新。

2. Population Pharmacokinetics (PPK)

核心觀念

本題考查肝臟清除率的「血流限制型」與「能力限制型」代謝，以及 CYP2C19 代謝能力下降對肝清除率的影響。

肝臟清除率可用 well-stirred model 表示：

其中：

• $CL_H$：肝清除率
• $Q_H$：肝血流量，約為 $1{,}500\ \mathrm{mL/min}$
• $f_u$：血中未結合藥物比例
• $CL_{\mathrm{int}}$：肝臟內在清除能力，會受到 CYP 酵素活性影響

CYP2C19 poor metabolizer 的主要特徵，是 CYP2C19 活性降低，使 $CL_{\mathrm{int}}$ 下降。

解題方法

先將兩種藥物的總體清除率與肝血流量比較：

• Drug A：$1300\ \mathrm{mL/min}$，接近肝血流量，屬於高萃取率、血流限制型藥物。
• Drug B：$26\ \mathrm{mL/min}$，遠低於肝血流量，屬於低萃取率、能力限制型藥物。

肝萃取率可概念性表示為：

因此：

Drug A 的萃取率很高，肝清除率主要受肝血流量限制。即使 CYP2C19 活性下降，$CL_{\mathrm{int}}$ 降低，肝清除率仍不會大幅下降，因為其清除能力已接近肝血流量所能提供的上限。

此題考驗對恆定速率靜脈輸注藥物時，達到穩態濃度所需時間以及穩態濃度大小的理解，並如何根據藥物動力學參數進行判斷。

核心概念：

1. 達到穩態濃度所需時間： 在單室模型中，藥物達到穩態血漿濃度（$C_{p,ss}$）的時間主要取決於消除常數 $k_e$ (或半衰期 $t_{1/2}$)。通常認為經過 4-5 個半衰期後，藥物濃度可達到穩態濃度的 94-97%。因此，消除常數越小（半衰期越長），達到穩態所需時間越長。
2. 穩態濃度 ($C_{p,ss}$) 的大小： 在單室模型中，穩態濃度由輸注速率 $R$ 和總清除率 $CL$ 決定：$C_{p,ss} = \frac{R}{CL}$。輸注速率越高或總清除率越低，穩態濃度越高。

題目數據分析：
給定表中，"K (hr$^{-1}$)" 通常代表消除常數 $k_e$。

• Drug A: $R_A = 10 \, \text{mg/hr}$, $K = k_{e,A} = 0.5 \, \text{hr}^{-1}$, $CL_A = 5 \, \text{L/hr}$。
• Drug B: $R_B = 20 \, \text{mg/hr}$, $K = k_{e,B} = 0.1 \, \text{hr}^{-1}$, $CL_B = 20 \, \text{L/hr}$。
• Drug C: $R_C = 15 \, \text{mg/hr}$, $K = k_{e,C} = 0.05 \, \text{hr}^{-1}$, $CL_C = 5 \, \text{L/hr}$。

(a) 哪個藥物達到穩態所需時間最長？

達到穩態所需時間主要取決於消除常數 $K$（即 $k_e$）。消除常數越小，半衰期越長，達到穩態所需時間越長。

• $k_{e,A} = 0.5 \, \text{hr}^{-1}$
• $k_{e,B} = 0.1 \, \text{hr}^{-1}$
• $k_{e,C} = 0.05 \, \text{hr}^{-1}$

比較 $k_e$ 的值，我們發現 $k_{e,C}$ (0.05 hr$^{-1}$) 是最小的，其次是 $k_{e,B}$ (0.1 hr$^{-1}$)，最大的是 $k_{e,A}$ (0.5 hr$^{-1}$)。
因此，消除常數最小的藥物 C 需要最長的時間來達到穩態。

計算半衰期以佐證：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e}$

• $t_{1/2, A} = \frac{0.693}{0.5} \approx 1.39 \, \text{hr}$