113 年 國立臺灣大學臨床藥學研究所《生物藥劑學》

本題主要在探討影響藥品生體相等性的製劑因子，以及不同鹽類或前驅物為何不屬於 pharmaceutical equivalents。

(1) 影響生體相等性的 API 物化性質主要與其溶解度、粒徑、結晶型態等有關，這些性質會影響藥品在體內的吸收速率與程度。

• 溶解度 (Solubility)： 影響藥品在胃腸道液中的溶解速率，進而影響吸收。低溶解度藥品可能吸收緩慢且不完全。
• 粒徑 (Particle Size)： 影響藥品表面積，粒徑越小，表面積越大，溶解速率越快，吸收也可能越快。
• 結晶型態 (Crystalline Form) / 多型現象 (Polymorphism)： 不同的結晶型態可能具有不同的溶解度、溶解速率與穩定性，進而影響生體可用率。無定形 (amorphous) 狀態通常比結晶狀態溶解得更快。

本題主要在考察 Biopharmaceutics Classification System (BCS) 的基本概念、分類依據，以及 Biowaiver 的適用條件。

(1) BCS 分類系統是基於藥品在人體內的溶解度和腸道膜的通透性來劃分。

• 溶解度 (Solubility)： 指藥品在特定 pH 值下的溶解度。通常以最高劑量藥品在 250 mL 介質中完全溶解所需的水量來定義。
  • 高溶解度：最高劑量藥品在 pH ≤ 6.8 的介質中，溶解度 ≥ 1 mg/mL。
  • 低溶解度：最高劑量藥品在 pH ≤ 6.8 的介質中，溶解度 < 1 mg/mL。
• 腸道膜通透性 (Permeability)： 指藥品經由腸道吸收進入體循環的程度。通常透過人體或動物的吸收實驗來評估，或使用體外模型 (如 Caco-2 細胞單層模型) 來預測。
  • 高通透性：藥品能夠被有效吸收，其吸收程度與給藥劑量相比，接近或等於 100%。
  • 低通透性：藥品吸收不完全，吸收程度顯著低於 100%。

(2) BCS 分類系統中，Class 1 (高溶解度、高通透性) 和 Class 3 (高溶解度、低通透性) 的藥品，若為速放劑型 (immediate-release) 的學名藥，在符合

本題主要在考察單一劑量口服給藥後，藥物動力學參數 (生體可用率、分佈體積、半衰期、吸收速率常數) 的應用，以及如何計算達最高血藥濃度的時間 ($t_{\text{max}}$) 和最高血藥濃度 ($C_{\text{max}}$)。

首先，我們需要確認藥物的吸收模式。由於題目提供了吸收速率常數 ($k_a$)，表示藥物的吸收過程不是瞬時的，而是有吸收速率。因此，我們需要使用吸收模型來計算。

已知參數：

• 劑量 (Dose, $D$) = 200 mg
• 生體可用率 ($F$) = 0.80
• 表觀分佈體積 ($V_d$) = 2.0 L/kg
• 病患體重 = 60 kg
• 消除半衰期 ($t_{1/2}$) = 6 hours
• 吸收速率常數 ($k_a$) = $0.92 \, \text{h}^{-1}$
• 消除速率常數 ($k_e$) 可由半衰期計算：$t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e} \implies k_e = \frac{\ln 2}{t_{1/2}} = \frac{0.693}{6 \, \text{h}} = 0.1155 \, \text{h}^{-1}$

(1) 計算最高血藥濃度出現的時間 ($t_{\text{max}}$)
對於吸收和消除同時進行的單一劑量口服給藥模型，最高血藥濃度 ($C_{\text{max}}$) 出現的時間 ($t_{\text{max}}$) 由下式決定：
$t_{\text{max}} = \frac{\ln(k_a/k_e)}{k_a - k_e}$
將已知參數代入：
$t_{\text{max}} = \frac{\ln(0.92 \, \text{h}^{-1} / 0.1155 \, \text{h}^{-1})}{0.92 \, \text{h}^{-1} - 0.1155 \, \text{h}^{-1}}$
$t_{\text{max}} = \frac{\ln(7.965)}{0.8045 \, \text{h}^{-1}}$
$t_{\text{max}} = \frac{2.076}{0.8045 \, \text{h}^{-1}} \approx 2.58 \, \text{hours}$

(2) 計算最高血藥濃度 ($C_{\text{max}}$)
最高血藥濃度 ($C_{\text{max}}$) 的計算公式為：

本題主要探討藥品與組織結合對分佈體積的影響，以及藥品之間的競爭性結合效應。

(1) 藥品與組織結合影響擬似分佈體積的公式
藥品的表觀分佈體積 ($V_d$) 是指藥物在體內分佈的總容積，它反映了藥物從血漿分佈到組織的程度。其定義為：
$V_d = \frac{\text{Amount of drug in the body}}{\text{Plasma drug concentration}}$
當藥物與組織結合 (tissue binding) 越多，表示越多的藥物離開血漿進入組織，停留在組織中。如果我們僅考慮血漿濃度，而未將組織中結合的藥物量計入，那麼為了達到該血漿濃度，體內必須存在更多的藥物總量。因此，與組織結合越多的藥物，其表觀分佈體積 ($V_d$) 會越大。

考慮到組織結合，我們可以將總藥物量分解為在血漿中的藥物量和在組織中的藥物量。
設：

• $D_{\text{total}}$：體內藥物總量
• $C_p$：血漿藥物濃度
• $V_p$：血漿容積 (約等於體液總量的 5%)
• $f_u$：血漿中未結合的藥物比例 (游離型藥物)
• $f_{ub}$：組織中未結合的藥物比例 (游離型藥物)
• $V_t$：組織總容積
• $K_p$：組織與血漿的分配係數 (組織中總藥物量 / 血漿總藥物量，或組織中游離藥物濃度 / 血漿游離藥物濃度)

在達到平衡時，血漿中游離藥物的濃度與組織中游離藥物的濃度相等 (假設組織間質液的濃度與血漿游離濃度相等，或透過組織結合參數來描述)。
組織中的總藥物量 $D_t = V_t \cdot C_t$ (其中 $C_t$ 為組織中總藥物濃度)
血漿中的總藥物量 $D_p = V_p \cdot C_p$

若考慮組織結合，則：
$V_d = \frac{D_{\text{total}}}{C_p} = \frac{D_p + D_t}{C_p}$
若假設組織中的游離藥物濃度與血漿中的游離藥物濃度相等，即 $C_p \cdot f_u = C_{tissue, free}$，且組織中的總藥物濃度 $C_t$ 與其游離濃度 $C_{tissue, free}$ 之間有關係，例如 $C_t = C_{tissue, free} / f_{ub}$ (其中 $f_{ub}$ 為組織中游離藥物比例)。
則 $D_t = V_t \cdot \frac{C_p \cdot f_u}{f_{ub}}$。
$V_d = \frac{V_p \cdot C_p + V_t \cdot \frac{C_p \cdot f_u}{f_{ub}}}{C_p} = V_p + V_t \cdot \frac{f_u}{f_{ub}}$
更簡化的觀點是，如果藥物與組織結合很強，那麼即使總藥物量很大，血漿中的藥物濃度也相對較低，從而導致 $V_d$ 很大。
例如，若藥物高度結合於組織，則 $f_u$ 較小，且組織中的藥物濃度 ($C_t$) 會遠高於血漿濃度 ($C_p$)。
一個常用的概念是，組織與血漿的分配係數 ($K_p$)，它定義為組織中藥物濃度與血漿中藥物濃度的比值。
$K_p = \frac{C_{tissue}}{C_p}$
如果我們考慮的是游離藥物濃度，則 $K_p^{free} = \frac{C_{tissue, free}}{C_{p, free}}$。
通常，組織結合越強， $K_p$ 越大。

本題主要考察重複給藥情況下的藥物動力學計算，包括特定時間點的血藥濃度、穩態時的最低血藥濃度以及穩態時的平均血藥濃度。

已知參數：

• 每次劑量 ($D$) = 250 mg
• 給藥頻率 (給藥間隔時間, $\tau$) = 8 hours
• 生體可用率 ($F$) = 0.75
• 表觀分佈體積 ($V_d$) = 1.5 L/kg
• 病患體重 = 81 kg
• 消除半衰期 ($t_{1/2}$) = 10 hours
• 吸收速率常數 ($k_a$) = $0.9 \, \text{h}^{-1}$

首先，計算一些基礎參數：

• 消除速率常數 ($k_e$)：$k_e = \frac{\ln 2}{t_{1/2}} = \frac{0.693}{10 \, \text{h}} = 0.0693 \, \text{h}^{-1}$
• 表觀分佈體積 ($V_d$)：$V_d = 1.5 \, \text{L/kg} \times 81 \, \text{kg} = 121.5 \, \text{L}$
• 劑量 / 分佈體積 ($D/V_d$) = $250 \, \text{mg} / 121.5 \, \text{L} \approx 2.058 \, \text{mg/L}$

由於給藥間隔時間 $\tau = 8$ 小時，而半衰期 $t_{1/2} = 10$ 小時，表示 $\tau < t_{1/2}$，藥物在下次給藥前不會完全消除，因此會發生藥物蓄積，達到穩態 (steady state)。

(1) 計算第 7 次給藥後 4 小時的血藥濃度 ($C_p$ at 4 hours after the seventh dose)
重複給藥後特定時間點的血藥濃度可以透過累加各次給藥在該時間點的貢獻來計算。對於吸收和消除同時進行的情況，第 n 次給藥後 t 時間點的濃度為：
$C_p(n, t) = \sum_{i=1}^{n} \frac{F \cdot D \cdot k_a}{V_d (k_a - k_e)} \cdot (e^{-k_e (t - (i-1)\tau)} - e^{-k_a (t - (i-1)\tau)})$
這裡我們計算第 7 次給藥後 4 小時的濃度，即 $n=7$, $t=4$。
由於 $t=4 < \tau=8$，這意味著我們計算的是第七次給藥後 4 小時的濃度，此時第五次和第六次給藥的藥物尚未完全消除。
然而，計算到第 7 次會比較複雜。更簡便的方法是，如果我們知道穩態時的藥物動力學曲線，可以透過穩態曲線來近似計算。但是，題目要求的是第 7 次給藥後，這意味著尚未完全達到穩態，需要使用累加公式。

更精確的計算方法是使用累加公式。但對於 $n$ 較大（如 $n=7$）的計算，若題目允許，且 $n$ 接近穩態，可以考慮使用穩態公式進行近似。然而，題目明確要求第 7 次，所以我們應使用累加公式。

一個簡化計算的方法是，先計算單次給藥在 4 小時後的濃度，然後乘以一個累積因子。
單次給藥在時間 t 的濃度：
$C(t) = \frac{F \cdot D \cdot k_a}{V_d (k_a - k_e)} (e^{-k_e t} - e^{-k_a t})$
$C(4) = \frac{0.75 \cdot 250 \, \text{mg} \cdot 0.9 \, \text{h}^{-1}}{121.5 \, \text{L} (0.9 - 0.0693)} (e^{-0.0693 \cdot 4} - e^{-0.9 \cdot 4})$
$C(4) = \frac{168.75}{121.5 \cdot 0.8307} (e^{-0.2772} - e^{-3.6})$
$C(4) = \frac{168.75}{100.91} (0.7581 - 0.0273)$
$C(4) = 1.672 \, \text{mg/L} \cdot (0.7308) \approx 1.222 \, \text{mg/L}$

現在我們需要考慮藥物累積。第 7 次給藥後 4 小時的濃度，實際上是第 7 次給藥在 4 小時的貢獻，加上第 6 次給藥在 4+8=12 小時的貢獻，加上第 5 次給藥在 4+16=20 小時的貢獻，以此類推。
$C_p(7, 4) = C(4) + C(4+8) + C(4+16) + C(4+24) + C(4+32) + C(4+40) + C(4+48)$
由於 $k_e \tau = 0.0693 \times 8 = 0.5544$， $e^{-k_e \tau} \approx e^{-0.5544} \approx 0.574$.
$k_a \tau = 0.9 \times 8 = 7.2$, $e^{-k_a \tau} \approx e^{-7.2} \approx 0.00074$.

計算 $C(t)$ 時，由於 $k_a$ 很大，藥物吸收很快，可能接近瞬時吸收。如果 $k_a \gg k_e$，則 $t_{\text{max}} \approx \frac{\ln(k_a/k_e)}{k_a - k_e}$ 會很小。
$t_{\text{max}} = \frac{\ln(0.9/0.0693)}{0.9-0.0693} = \frac{\ln(12.986)}{0.8307} = \frac{2.564}{0.8307} \approx 3.09 \, \text{hours}$.
所以吸收過程需要約 3 小時才能達到峰值。

由於 $t=4$ 小時，在第 7 次給藥後，我們需要考慮 7 個累積項。
$C_p(7, 4) = \sum_{i=0}^{6} C(4 + i \cdot 8)$
$C_p(7, 4) = C(4) + C(12) + C(20) + C(28) + C(36) + C(44) + C(52)$
其中 $C(t) = \frac{F \cdot D}{V_d} \cdot \frac{k_a}{k_a - k_e} (e^{-k_e t} - e^{-k_a t})$
$\frac{F \cdot D}{V_d} = \frac{0.75 \cdot 250 \, \text{mg}}{121.5 \, \text{L}} = 1.543 \, \text{mg/L}$
$\frac{k_a}{k_a - k_e} = \frac{0.9}{0.9 - 0.0693} = \frac{0.9}{0.8307} \approx 1.083$
所以 $C(t) = 1.543 \times 1.083 \times (e^{-k_e t} - e^{-k_a t}) = 1.671 \times (e^{-k_e t} - e^{-k_a t})$

$C(4) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 4} - e^{-0.9 \times 4}) = 1.671 \times (0.7581 - 0.0273) = 1.671 \times 0.7308 \approx 1.221 \, \text{mg/L}$
$C(12) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 12} - e^{-0.9 \times 12}) = 1.671 \times (0.4357 - 0.00003) \approx 0.728 \, \text{mg/L}$ (由於 $e^{-0.9 \times 12}$ 趨近於 0)
$C(20) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 20} - e^{-0.9 \times 20}) = 1.671 \times (0.2504 - 0) \approx 0.418 \, \text{mg/L}$
$C(28) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 28} - e^{-0.9 \times 28}) = 1.671 \times (0.1443 - 0) \approx 0.241 \, \text{mg/L}$
$C(36) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 36} - e^{-0.9 \times 36}) = 1.671 \times (0.0831 - 0) \approx 0.139 \, \text{mg/L}$
$C(44) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 44} - e^{-0.9 \times 44}) = 1.671 \times (0.0479 - 0) \approx 0.080 \, \text{mg/L}$
$C(52) = 1.671 \times (e^{-0.0693 \times 52} - e^{-0.9 \times 52}) = 1.671 \times (0.0276 - 0) \approx 0.046 \, \text{mg/L}$

$C_p(7, 4) = 1.221 + 0.728 + 0.418 + 0.241 + 0.139 + 0.080 + 0.046 \approx 2.873 \, \text{mg/L}$

(2) 計算穩態時的最低血藥濃度 ($C_{\text{min},\infty}$)
穩態時的最低血藥濃度 ($C_{\text{min},\infty}$) 是在給藥間隔結束時的濃度，即在下次給藥前的瞬間。對於吸收和消除同時進行的重複給藥模型，其公式為：