108 年 國立臺灣大學藥學系碩士班《生物藥劑學》

本題主要在探討藥物劑量與其藥物動力學特性（包括線性/非線性特性及平均滯留時間 MRT）之間的關係，並利用 Table 1 中的數據進行分析。

核心觀念：

• 線性藥物動力學 (Linear Pharmacokinetics): 藥物動力學參數 (如 AUC, Cmax) 與劑量成正比，即劑量加倍，參數也加倍。
• 非線性藥物動力學 (Nonlinear Pharmacokinetics): 藥物動力學參數與劑量不成正比，通常與吸收、分佈、代謝或排除過程中發生飽和有關。
• 平均滯留時間 (Mean Residence Time, MRT): 藥物在體內停留的平均時間，反映藥物從體內消除的速度。

(a) 劑量對線性/非線性藥物動力學特性的影響

首先，我們觀察 Table 1 中的數據，分析 AUCinf 和 Cmax 與劑量的關係。

• AUCinf (總暴露量):

  • 從 200 mg 到 400 mg，劑量增加一倍 (200 -> 400)，AUCinf 從 6.7 增加到 14.5，增加約 2.16 倍。
  • 從 400 mg 到 600 mg，劑量增加 1.5 倍 (400 -> 600)，AUCinf 從 14.5 增加到 21.6，增加約 1.49 倍。
  • 從 600 mg 到 800 mg，劑量增加 1.33 倍 (600 -> 800)，AUCinf 從 21.6 增加到 42.7，增加約 1.98 倍。
  • 從 800 mg 到 1000 mg，劑量增加 1.25 倍 (800 -> 1000)，AUCinf 從 42.7 增加到 66.5，增加約 1.56 倍。

• Cmax (尖峰血中濃度):

  • 從 200 mg 到 400 mg，劑量增加一倍 (200 -> 400)，Cmax 從 2.56 增加到 6，增加約 2.34 倍。
  • 從 400 mg 到 600 mg，劑量增加 1.5 倍 (400 -> 600)，Cmax 從 6 增加到 8，增加約 1.33 倍。
  • 從 600 mg 到 800 mg，劑量增加 1.33 倍 (600 -> 800)，Cmax 從 8 增加到 13.3，增加約 1.66 倍。
  • 從 800 mg 到 1000 mg，劑量增加 1.25 倍 (800 -> 1000)，Cmax 從 13.3 增加到 20.2，增加約 1.52 倍。

分析：
觀察 AUCinf 和 Cmax 相對於劑量的變化倍數，可以發現它們的增加倍數並非嚴格等於劑量的增加倍數，尤其是在劑量較高時，AUCinf 和 Cmax 的增加趨勢似乎比劑量增加的比例來得慢，但並非絕對線性。

更精確地判斷線性或非線性，可以計算 AUC/Dose 或 Cmax/Dose 的比值：

• AUCinf/Dose:

  • 200 mg: 6.7 / 200 = 0.0335
  • 400 mg: 14.5 / 400 = 0.03625
  • 600 mg: 21.6 / 600 = 0.036
  • 800 mg: 42.7 / 800 = 0.05338
  • 1000 mg: 66.5 / 1000 = 0.0665

• Cmax/Dose:

  • 200 mg: 2.56 / 200 = 0.0128
  • 400 mg: 6 / 400 = 0.015
  • 600 mg: 8 / 600 = 0.0133
  • 800 mg: 13.3 / 800 = 0.01663
  • 1000 mg: 20.2 / 1000 = 0.0202

從 AUCinf/Dose 的比值來看，從 200 mg 到 800 mg，比值大致在 0.0335-0.05338 之間波動，但從 800 mg 到 1000 mg，AUCinf/Dose 的比值有明顯的增加趨勢 (0.05338 -> 0.0665)。
從 Cmax/Dose 的比值來看，從 200 mg 到 1000 mg，比值呈現一個波動後上升的趨勢 (0.0128 -> 0.0202)。

結論：
由於 AUCinf 和 Cmax 相對於劑量的增加並非嚴格成正比，尤其是在較高劑量時，AUCinf/Dose 和 Cmax/Dose 的比值有增加的趨勢，這表明此藥物在較高劑量下，可能存在非線性藥物動力學的現象。這種非線性現象最可能的原因是排除系統（如代謝或排除途徑）的飽和。當劑量增加時，這些系統可能無法有效率地處理增加的藥物量，導致藥物在體內停留時間更長，總暴露量 (AUC) 和尖峰濃度 (Cmax) 相對於劑量的增加比例更大。

總結：
藥物 A 的藥物動力學特性呈現劑量依賴性。在低劑量範圍 (200-600 mg)，其行為可能接近線性，但隨著劑量的增加（特別是 800-1000 mg），AUCinf 和 Cmax 相對於劑量的增加幅度變大，提示可能發生了排除系統（如代謝或主動運輸）的飽和，表現出非線性藥物動力學的特徵。

(b) 劑量對 MRT 值影響的解釋

MRT (Mean Residence Time) 是藥物在體內停留的平均時間，計算公式為 $MRT = AUMC_{inf} / AUC_{inf}$，其中 $AUMC_{inf}$ 是平均滯留時間的總積分。在本題中，Table 1 並未直接提供 AUMC 值，但 MRT 的變化趨勢可以從 AUCinf 和 T1/2 (半衰期) 的變化來推斷。

核心觀念

腎清除率由尿中排泄速率與血漿藥物濃度決定：

$$CL_R=\frac{dA_e/dt}{C_p}$$

其中：

• $dA_e/dt$：尿中藥物排泄速率
• $C_p$：血漿藥物濃度
• $CL_R$：腎清除率

腎臟排泄藥物的總結果為：

$$\text{尿中排泄} = \text{腎絲球過濾} + \text{腎小管分泌} - \text{腎小管再吸收}$$

因此：

$$CL_R=CL_{\text{filtration}}+CL_{\text{secretion}}-CL_{\text{reabsorption}}$$

解題方法與資料判讀

4 小時內尿中排出藥物 200 mg，因此平均尿中排泄速率為：

$$\frac{dA_e}{dt} = \frac{200\ \text{mg}}{4\ \text{hr}} = 50\ \text{mg/hr}$$

若將此平均排泄速率視為各時間點的代表值，則：

在 1 小時時，$C_p=1.0\ \text{mg/dL}$：

$$CL_R=\frac{50\ \text{mg/hr}}{1.0\ \text{mg/dL}} =50\ \text{dL/hr} =5.0\ \text{L/hr}$$

在 2 小時時，$C_p=2.5\ \text{mg/dL}$：

$$CL_R=\frac{50\ \text{mg/hr}}{2.5\ \text{mg/dL}} =20\ \text{dL/hr} =2.0\ \text{L/hr}$$

可見血漿藥物濃度由 $1.0$ 增加至 $2.5\ \text{mg/dL}$ 時，表觀腎清除率由約 $5.0$ 降至 $2.0\ \text{L/hr}$。此種「濃度升高而清除率下降」的非線性現象，最符合腎小管主動分泌具有容量限制的情形。

可能的腎臟清除機制

1. 腎絲球過濾

未與血漿蛋白結合的藥物可經腎絲球過濾：

$$CL_{\text{filtration}}=f_u \times GFR$$

其中 $f_u$ 為游離型分率，$GFR$ 為腎絲球過濾速率。

若藥物僅經由過濾排泄，腎清除率通常不會因血漿濃度改變而明顯下降。因此，本題觀察到清除率隨濃度增加而下降，單純腎絲球過濾不足以完整解釋資料。

2. 腎小管主動分泌

本題探討 HMG-CoA reductase 抑制劑（如 Pravastatin）與其他藥物的併用，以及其在人體內主要的運輸蛋白 OATPs 和 MRP2 的活性變化，對藥物療效及副作用（肌病變）的影響。

核心觀念：

• HMG-CoA reductase 抑制劑 (Statins): 類別藥物，用於降低膽固醇。
• 肌病變 (Myopathy): 肌肉疼痛、無力或損傷，是 statins 的一種嚴重副作用。
• OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides): 一類有機陰離子轉運蛋白，參與藥物和內源性物質的吸收、分佈和排泄。在肝臟中，OATPs 常參與藥物進入肝細胞。
• MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2): 一種 ABC 轉運蛋白，主要表達於肝臟、腎臟和腸道的頂端膜，負責將藥物和代謝物從細胞內排出。
• 藥物動力學與藥效學： 藥物在體內的吸收、分佈、代謝、排泄 (ADME) 過程會影響其在作用部位的濃度，進而影響療效和副作用。

Pravastatin 的特性：

• 為 HMG-CoA reductase 抑制劑。
• 生體可用率 (F) = 0.17，表示口服吸收後進入全身循環的比例不高，大部分可能在肝臟代謝或被轉運。
• 是 OATPs 和 MRP2 的受質 (substrate)。

題意分析：
題目要求解釋 OATPs 和 MRP2 活性變化時，對 Pravastatin 的「治療效果」和「肌病變」的影響。治療效果主要與藥物在目標組織（肝臟，抑制膽固醇合成）的濃度有關。肌病變則與全身循環中藥物濃度過高，或在特定組織（如肌肉）累積有關。

(a) OATPs 活性變化對 Pravastatin 治療效果和肌病變的影響

OATPs 主要參與藥物進入細胞。對於 Pravastatin 而言，OATPs 在肝臟的活性對其進入肝細胞並發揮抑制 HMG-CoA reductase 的作用至關重要。

• OATPs 活性增加：

  • 治療效果： 若 OATPs 活性增加，更多的 Pravastatin 會被轉運進入肝細胞。這將提高肝臟內 Pravastatin 的濃度，增強其抑制 HMG-CoA reductase 的能力，從而更有效地降低膽固醇。因此，治療效果會增強。
  • 肌病變： 由於 OATPs 活性增加，更多的 Pravastatin 被肝臟攝取，這可能會減少進入全身循環的 Pravastatin 量，或者縮短其在全身循環中的停留時間。因此，到達肌肉組織的 Pravastatin 量可能減少，進而降低肌病變的風險。所以，肌病變的風險會降低。

• OATPs 活性降低：

  • 治療效果： 若 OATPs 活性降低，進入肝細胞的 Pravastatin 量減少。這會降低肝臟內 Pravastatin 的濃度，削弱其抑制 HMG-CoA reductase 的能力，導致降低膽固醇的效果變差。因此，治療效果會減弱。
  • 肌病變： 由於肝臟攝取 Pravastatin 的能力下降，更多的 Pravastatin 可能會殘留在全身循環中，或者在其他組織（包括肌肉）累積。這會增加藥物在肌肉組織的暴露，提高肌病變的風險。所以，肌病變的風險會增加。

總結 (a):
OATPs 活性增加 → 更多 Pravastatin 进入肝细胞 → 增强治疗效果，降低肌病变风险。
OATPs 活性降低 → 更少 Pravastatin 进入肝细胞 → 减弱治疗效果，增加肌病变风险。

(b) MRP2 活性變化對 Pravastatin 治療效果和肌病變的影響

MRP2 是一種外排轉運蛋白，主要將藥物從細胞內排出到細胞外（例如，從肝細胞排出到膽汁或血液）。Pravastatin 是 MRP2 的受質，意味著 MRP2 負責將 Pravastatin 從肝細胞或腎小管細胞等排出。

核心觀念

本題考查多次間歇性靜脈輸注達穩態時，如何由輸注後濃度估算分布容積 $V_d$。

已知：

• 半衰期：$t_{1/2}=2$ hr
• 消除速率常數：

$$k=\frac{\ln 2}{t_{1/2}}=\frac{\ln 2}{2}\ \text{hr}^{-1}$$

• 每 $8$ hr 輸注一次：$\tau=8$ hr
• 每次輸注時間：$T=1$ hr
• 輸注速率：$R_0$（mg/hr）
• 輸注後 $0.5$ hr 測得 $C_1$
• 下一次輸注前測得 $C_2$

假設濃度已達穩態。

解題方法與推導

間歇性靜脈輸注在穩態時，輸注結束瞬間的最高濃度為：

$$C_{\max,ss} = \frac{R_0}{V_d k} \cdot \frac{1-e^{-kT}}{1-e^{-k\tau}}$$

因為 $C_1$ 是輸注結束後 $0.5$ hr 測得，藥物停止輸入後僅進行一階消除，因此：

$$C_1=C_{\max,ss}e^{-k(0.5)}$$

故：

$$C_{\max,ss}=C_1e^{0.5k}$$

代回穩態最高濃度公式：

$$C_1e^{0.5k} = \frac{R_0}{V_d k} \cdot \frac{1-e^{-kT}}{1-e^{-k\tau}}$$

整理得到：

$$\boxed{ V_d= \frac{R_0\left(1-e^{-kT}\right)} {kC_1e^{0.5k}\left(1-e^{-k\tau}\right)} }$$

代入 $T=1$ hr、$\tau=8$ hr：

$$\boxed{ V_d= \frac{R_0\left(1-e^{-k}\right)} {kC_1e^{0.5k}\left(1-e^{-8k}\right)} }$$

其中：

本題為一連串關於藥物靜脈輸注的計算題，涉及穩態濃度、輸注速率、清除率、劑量推薦以及在特殊病患情況下的調整。

核心觀念：

• 穩態血漿濃度 (Steady-State Plasma Concentration, Css): 在重複給藥或連續輸注時，當藥物進入體內的速率等於其被清除的速率時達到的恆定濃度。
• 輸注速率 (Infusion Rate, $R_0$): 藥物單位時間內進入體內的量。
• 清除率 (Clearance, CL): 藥物從體內移除的速率。
• 分佈體積 (Volume of Distribution, Vd): 藥物在體內分佈的總容積。
• 半衰期 (Half-life, $T_{1/2}$): 藥物濃度下降一半所需的時間。
• 消除速率常數 (Elimination Rate Constant, $k_e$): $k_e = \ln(2)/T_{1/2}$。
• 負荷劑量 (Loading Dose, $D_L$): 為了快速達到治療濃度而一次性給予的較大劑量。

基本參數計算 (針對健康成人)：

• 患者體重 = 60 kg
• 穩態目標濃度 ($Css$) = 6 µg/mL = 6 mg/L
• 半衰期 ($T_{1/2}$) = 6.93 h
• 分佈體積 ($Vd$) = 2 L/kg
• 消除速率常數 ($k_e$) = $\ln(2)/T_{1/2} = \ln(2)/6.93 \text{ h} \approx 0.1 \text{ h}^{-1}$
• 總清除率 ($CL$) = $k_e \times Vd$
  • 首先計算患者的總 Vd：$Vd_{total} = Vd \times \text{weight} = 2 \text{ L/kg} \times 60 \text{ kg} = 120 \text{ L}$。
  • $CL = k_e \times Vd_{total} = 0.1 \text{ h}^{-1} \times 120 \text{ L} = 12 \text{ L/h}$。

(1) 確定達到穩態血漿藥物濃度 6 µg/mL 所需的輸注速率 (Ro)

在穩態條件下，藥物進入體內的速率等於其被清除的速率，即：
輸注速率 ($R_0$) = 清除率 ($CL$) × 穩態血漿濃度 ($Css$)
$R_0 = CL \times Css$

我們已計算出 $CL = 12 \text{ L/h}$，目標 $Css = 6 \text{ mg/L}$。
$R_0 = 12 \text{ L/h} \times 6 \text{ mg/L} = 72 \text{ mg/h}$。

因此，輸注速率應為 72 mg/h。

(2) 確定穩態條件下藥物的清除速率

清除速率是指藥物從體內移除的速率。在穩態條件下，清除速率等於進入體內的速率（即輸注速率）。
清除速率 = $CL \times C_{total}$
在穩態下，$C_{total}$ 指的是穩態血漿濃度 $Css$。
清除速率 = $CL \times Css$

我們已計算出 $CL = 12 \text{ L/h}$，目標 $Css = 6 \text{ mg/L}$。
清除速率 = $12 \text{ L/h} \times 6 \text{ mg/L} = 72 \text{ mg/h}$。

注意：這個值與輸注速率 (72 mg/h) 相等，這是穩態的定義。

(3) 劑量推薦與負荷劑量建議

目前患者血漿藥物濃度為 6 µg/mL (即 6 mg/L)，但反應不佳，醫師希望提高到 8 µg/mL (即 8 mg/L)。

• 計算新的穩態輸注速率：
  新的目標 $Css' = 8 \text{ mg/L}$。
  新的輸注速率 $R_0' = CL \times Css' = 12 \text{ L/h} \times 8 \text{ mg/L} = 96 \text{ mg/h}$。
  因此，需要將輸注速率從 72 mg/h 提高到 96 mg/h。

• 關於負荷劑量 (Loading Dose, $D_L$)：
  負荷劑量用於快速提高血藥濃度到治療範圍，尤其是在輸注時間較長或需要快速起效時。
  負荷劑量計算公式為：
  $D_L = Vd_{total} \times C_{target}$
  其中 $C_{target}$ 是期望達到的目標濃度。

  在這種情況下，患者已經在接受輸注，血藥濃度為 6 mg/L。如果我們想將濃度從 6 mg/L 提高到 8 mg/L，並且希望「快速」達到這個濃度，可以考慮給予負荷劑量。
  然而，題目中提到「Because the patient is responding poorly to the therapy」，這可能意味著現有的 6 mg/L 濃度並未達到預期效果，或者有其他原因。

  如果我們的目標是從零開始，達到 8 mg/L 的穩態濃度，則需要一個負荷劑量。
  $D_L = Vd_{total} \times Css' = 120 \text{ L} \times 8 \text{ mg/L} = 960 \text{ mg}$。
  這個負荷劑量可以一次性給予，然後緊接著開始以 96 mg/h 的速率輸注。

  但是，題目說「提高到 8 µg/mL」。 這意味著患者體內已經有藥物。
  如果患者體內已經有濃度為 6 mg/L 的藥物，而我們希望總濃度達到 8 mg/L，那麼額外需要的濃度是 $8 - 6 = 2 \text{ mg/L}$。
  這部分額外的濃度可以通過提高輸注速率來達到，或者通過一個「補充負荷劑量」來快速達到。

  補充負荷劑量 (Supplemental Loading Dose):
  $D_{supplemental} = Vd_{total} \times (C_{target} - C_{current})$

核心觀念

本題考查：

1. 一室模型下，靜脈給藥求全身清除率。
2. 依尿中排泄比例求腎清除率。
3. 口服一階吸收藥物的濃度–時間方程式，利用吸收相外插截距求絕對生體可用率 $F$。
4. 線性藥動學與腎功能對生體可用率的影響。

重要公式如下：

$$k=\frac{0.693}{t_{1/2}}$$ $$CL=kV_d$$

若藥物有 $65\%$ 以原形由尿液排出：

$$CL_R=0.65CL$$

口服一階吸收、一階消除時：

$$C(t)=\frac{FDk_a}{V_d(k_a-k)} \left(e^{-kt}-e^{-k_at}\right)$$

其中吸收相外插截距為：

$$B=\frac{FDk_a}{V_d(k_a-k)}$$

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（1）求全身清除率與腎清除率

第一步：計算消除速率常數

$$k=\frac{0.693}{3\ \text{h}} =0.231\ \text{h}^{-1}$$

第二步：換算表觀分布容積

題目給定：

$$V_d=2\ \text{L/kg}\times70\ \text{kg} =140\ \text{L}$$

第三步：計算全身清除率

$$CL=kV_d$$ $$CL=0.231\ \text{h}^{-1}\times140\ \text{L} =32.34\ \text{L/h}$$

因此：

$$\boxed{CL=32.34\ \text{L/h}}$$

第四步：計算腎清除率

尿中排泄比例為 $65\%$，因此：

$$CL_R=0.65CL$$ $$CL_R=0.65\times32.34 =21.02\ \text{L/h}$$

因此：

$$\boxed{CL_R=21.02\ \text{L/h}}$$

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（2）求錠劑的絕對生體可用率

題目給定：

• $D=250\ \text{mg}$
• $k_a=2.8\ \text{h}^{-1}$
• $k=0.231\ \text{h}^{-1}$
• $V_d=140\ \text{L}$
• 吸收相外插截距 $B=1.665\ \mu\text{g/mL}$

由於：

$$1\ \mu\text{g/mL}=1\ \text{mg/L}$$

所以：

$$B=1.665\ \text{mg/L}$$

由吸收相截距公式：

$$B=\frac{FDk_a}{V_d(k_a-k)}$$

整理求 $F$：

核心觀念

本題考查一室模型、口服一階吸收與一階消除：

• 分布容積：$V_d$
• 消除速率常數：$k_e$
• 吸收速率常數：$k_a$
• 口服給藥的血中濃度：

$$C(t)=\frac{F D k_a}{V_d(k_a-k_e)} \left(e^{-k_e t}-e^{-k_a t}\right)$$

其中 $F$ 為絕對生體可用率，$D$ 為口服劑量。

口服藥物達到最高血中濃度的時間為：

$$t_{\max}=\frac{\ln(k_a/k_e)}{k_a-k_e}$$

達峰時，吸收速率等於消除速率：

$$k_a A_g=k_e A$$

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已知資料整理

靜脈給藥所得：

$$k_e=0.3\ \text{h}^{-1}$$ $$V_d=2\ \text{L/kg}\times65\ \text{kg}=130\ \text{L}$$

口服給藥所得：

$$k_a=3\ \text{h}^{-1},\qquad F=0.60$$

250 mg 錠劑之濃度—時間曲線外推截距為：

$$B=\frac{F D k_a}{V_d(k_a-k_e)} =1.28\ \mu\text{g/mL}$$

注意：$1\ \mu\text{g/mL}=1\ \text{mg/L}$。

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（1）250 mg 口服後的達峰時間與最高血中濃度

達峰時間

$$t_{\max} =\frac{\ln(3/0.3)}{3-0.3} =\frac{\ln 10}{2.7}$$ $$\boxed{t_{\max}=0.853\ \text{h}}$$

約為 $51.2$ 分鐘。

最高血中濃度

利用截距 $B=1.28\ \mu\text{g/mL}$：

$$C_{\max} =B\left(e^{-k_e t_{\max}}-e^{-k_a t_{\max}}\right)$$ $$C_{\max} =1.28\left(e^{-0.3(0.853)}-e^{-3(0.853)}\right)$$ $$C_{\max} =1.28(0.774-0.0775)$$ $$\boxed{C_{\max}=0.892\ \mu\text{g/mL}}$$

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（2）口服劑量是否影響達峰時間與最高血中濃度？

達峰時間

$$t_{\max}=\frac{\ln(k_a/k_e)}{k_a-k_e}$$

公式中沒有劑量 $D$，因此在一階吸收、線性藥物動力學下：

$$\boxed{t_{\max}\text{ 不受口服劑量影響}}$$

最高血中濃度

$$C_{\max} =\frac{F D k_a}{V_d(k_a-k_e)} \left(e^{-k_e t_{\max}}-e^{-k_a t_{\max}}\right)$$

在其他條件固定時，$C_{\max}$ 與劑量 $D$ 成正比。因此：

$$\boxed{C_{\max}\text{ 會隨口服劑量等比例增加}}$$

例如劑量由 250 mg 增加至 500 mg，最高血中濃度加倍：

$$C_{\max,500}=2(0.892)=1.784\ \mu\text{g/mL}$$

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（3）達峰時，吸收部位剩餘量與體內藥物量

250 mg 口服劑量中，真正可被吸收的量為：

$$F D=0.60\times250=150\ \text{mg}$$

吸收部位剩餘量

吸收部位的藥物量為：

$$A_g(t)=FD e^{-k_a t}$$

在 $t=t_{\max}=0.853$ h 時：

$$A_g =150e^{-3(0.853)}$$ $$A_g=150(0.0775)$$ $$\boxed{A_g=11.6\ \text{mg}}$$

體內藥物量

達峰時血中濃度為 $0.892\ \text{mg/L}$，因此體內藥物量為：

$$A=C_{\max}V_d$$