114 年 國立臺灣大學臨床藥學研究所《生物藥劑學》

本題主要在探討藥品口服後所經歷的首度效應 (first-pass effect) 的概念、原因以及迴避方式。

核心觀念： 首度效應是指藥品在進入全身循環前，於腸道或肝臟代謝而導致藥效降低的現象。

(1) 視明造成首度效應的可能原因：

首度效應的主要原因在於藥品經過腸道吸收後，會通過門靜脈系統進入肝臟，在肝臟中受到肝臟代謝酶（如細胞色素 P450 酶系）的作用而大量分解，導致進入體循環的藥物劑量顯著減少，進而降低藥物療效。此外，腸壁細胞本身也可能含有代謝酶，對部分藥物進行初步代謝。

【答案】 藥品經過腸道吸收後，經門靜脈進入肝臟，在肝臟中被肝臟代謝酶（如 CYP450 酶系）大量代謝，導致進入體循環的藥物劑量減少。部分藥物亦可能在腸壁細胞中被代謝。

(2) 提供一可避免首度效應的給藥劑型和給藥途徑，並說明可行之理由：

為了避免首度效應，可以選擇不經過腸道吸收直接進入體循環的給藥途徑。

本題主要探討藥物動力學中的給藥設計策略以及檢體採集的時機與理由。

核心觀念： 藥物動力學 (PK) 模型用於描述藥物在體內的吸收、分布、代謝和排除過程。給藥設計旨在優化藥物療效並減少副作用；檢體採集是為了監測藥物濃度，以評估 PK 參數和調整劑量。

(1) 提出 2 種不同的給藥設計，並說明個別的優點：

給藥設計的目標是使體內藥物濃度維持在治療窗內，即高於最低有效濃度 (MEC) 但低於最低毒性濃度 (MTC)。

• 設計一：單次給藥 (Single Dose Administration)

  • 說明： 僅給予藥物一次劑量。
  • 優點：
    1. 操作簡便： 對患者而言，依從性高，只需給藥一次。
    2. 用於診斷或短期治療： 適用於診斷用藥或僅需短期治療的疾病。
    3. 評估藥物動力學特性： 方便研究人員評估藥物在體內的吸收、分布、代謝和排除等基本藥物動力學特性。
    4. 避免累積性毒性： 對於排除速率慢或有累積性毒性風險的藥物，單次給藥可以避免藥物在體內累積。

• 設計二：重複給藥 (Multiple Dose Administration)

  • 說明： 按照特定時間間隔給予藥物，直到達到預期的藥物濃度。
  • 優點：
    1. 維持治療濃度： 適用於需要長期維持藥物濃度的慢性病治療，確保藥物濃度持續在治療窗內。
    2. 累積效應： 對於藥物作用時間短或排除速率快的藥物，重複給藥可以利用藥物累積效應，達到穩態濃度 (steady-state concentration)。
    3. 調整劑量： 可根據患者的反應和藥物監測結果，靈活調整給藥劑量或頻率，以達到最佳療效和安全性。
    4. 特殊給藥策略： 如給予負荷劑量 (loading dose) 以快速達到治療濃度，隨後給予維持劑量 (maintenance dose)。

【答案】 兩種不同的給藥設計為單次給藥和重複給藥。單次給藥的優點是操作簡便，適合短期治療或診斷，並可避免藥物累積；重複給藥的優點是能長期維持治療濃度，適用於慢性病治療，並可透過累積效應或調整劑量以達到最佳療效。

(2) 收集血流及尿液檢體時 (sample collection schedule) 及理由：

採集血漿或血清檢體以及尿液檢體，是為了測量藥物及其代謝物的濃度，進而計算藥物動力學參數，並評估藥物的吸收、分布、代謝和排除情況。

• 血漿/血清檢體採集時機與理由：
  • 時機：

本題考查對藥物濃度-時間曲線的理解，特別是不同曲線所代表的藥物動力學特性，以及與給藥方式和臨床應用的關聯。

核心觀念： 藥物濃度-時間曲線反映了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排除過程。曲線的形態與給藥途徑、劑量、給藥頻率以及藥物本身的 PK 特性（如吸收速率、清除率、分佈容積、半衰期）密切相關。

(1) 曲線 $b$ 是在何種輸注情況下所得的結果？何種藥物動力學的條件下所得？

曲線 $b$ 的特徵是血藥濃度上升緩慢，但下降的速率相對更緩慢，意味著藥物吸收緩慢，但清除速率也較慢，或者分佈容積較大。

• 輸注情況： 曲線 $b$ 最可能代表的是口服給藥，且藥物的吸收速率較慢。相較於曲線 $a$ 和 $c$ 的快速上升，曲線 $b$ 的上升斜率較平緩，顯示吸收過程較為耗時。
• 藥物動力學條件：
  1. 吸收速率慢 (Slow absorption rate)： 這是導致曲線 $b$ 上升緩慢的主要原因。
  2. 清除速率慢 (Slow clearance, CL)： 或者，藥物在體內停留時間較長，即排除速率慢，這會導致藥物濃度下降緩慢，延長藥物作用時間。
  3. 分佈容積大 (Large volume of distribution, Vd)： 若藥物廣泛分佈到組織中，血漿濃度會相對較低，且清除也可能受到組織釋放速率的影響，導致下降緩慢。
  4. 半衰期長 (Long half-life, $t_{1/2}$): 這是吸收慢和清除慢的綜合體現，即藥物從體內清除一半所需的時間很長。

綜合來看，曲線 $b$ 代表的是一個吸收緩慢且排除緩慢（或分佈容積大，導致半衰期長）的藥物。

【答案】 曲線 $b$ 最可能代表口服給藥，且藥物的吸收速率緩慢。藥物動力學條件為吸收速率慢、清除速率慢、或分佈容積大（導致半衰期長）。

(2) 曲線 $a$ 又是在何種輸注情況下所得的結果？若有此種藥物臨床上需要特別注意的事項為何？

本題旨在探討表觀分佈體積 (Vd) 的影響因素以及血漿蛋白結合率的影響因子。

核心觀念： 表觀分佈體積 (Vd) 是描述藥物在體內分布程度的參數，它並非實際體積，而是藥物劑量與血漿濃度的比例。血漿蛋白結合率則影響藥物在體內的游離型態濃度，進而影響藥物的分布、代謝和排除。

(1) 請寫出 2 個造成或模擬藥品表觀分佈體積擴大的可能原因：

表觀分佈體積 (Vd) 擴大意味著藥物在體內的分布範圍較廣，血漿濃度相對較低。

• 原因一：藥物高度分佈到組織中 (Extensive tissue distribution)

  • 說明： 藥物具有高度脂溶性，或與組織成分（如脂肪、蛋白質）有強烈的親和力，容易穿透細胞膜並儲存在組織器官中，而不是停留在血漿中。
  • 例如： 許多親脂性藥物，如某些麻醉藥、抗憂鬱藥，其 Vd 可能遠大於人體總體液量。

• 原因二：藥物與血漿蛋白結合率低 (Low plasma protein binding)

  • 說明： 若藥物與血漿蛋白的結合率很低，則大部分藥物以游離型態存在於血漿中。雖然游離型態藥物可以自由進出組織，但如果藥物也容易被組織攝取，或者藥物本身在組織中的濃度很高，那麼為了維持血漿濃度與組織濃度之間的平衡，更多的藥物會從組織進入血液，但同時藥物也容易被組織清除（例如透過代謝或再分佈），這似乎與 Vd 擴大矛盾。
  • 更精確的解釋： Vd 的計算公式為 $Vd = Dose / C_p$，其中 $C_p$ 是給藥後某一時間點（通常是分佈階段結束後）的血漿濃度。若藥物高度分佈至組織，則 $C_p$ 會降低，進而使得 Vd 增大。低血漿蛋白結合率本身不直接導致 Vd 擴大，而是藥物在組織中的滯留或結合，導致血漿中的藥物濃度降低，從而使得 Vd 顯著增大。
  • 例如： 某些藥物對組織成分（如脂肪、色素）有高親和力，即使血漿蛋白結合率不高，也會導致 Vd 擴大。

• 其他可能原因（補充）：

  • 體液滯留： 如水腫、腹水、胸腔積液等，會增加體液總量，導致藥物分布於更多的空間，Vd 擴大。
  • 藥物與組織成分的非特異性結合： 藥物與組織中的磷脂、蛋白質等發生強烈結合，將藥物「鎖」在組織中，降低了血漿藥物濃度。