111 年 國立臺灣大學臨床藥學研究所《生物藥劑學》

此題主要考驗藥物在體內分佈的動力學概念，特別是組織與血液間的藥物交換速率。

藥物分佈常數 $k_d$ (first-order distribution constant) 指的是藥物從血液進入組織（或組織進入血液）的第一級反應速率常數。它描述了藥物在組織間移動的快慢。影響 $k_d$ 的主要因素有三個：

1. 組織血流量 (Tissue Blood Flow, $Q_t$)：

   • 說明：指單位時間內流經某組織的血液量。血流量大的組織，藥物能夠更快地被運送到該組織，因此交換速率較快。例如，肝臟、腎臟、肺臟等血流量豐富的器官，藥物分佈通常較快。
   • 與 $k_d$ 的關係：通常，組織血流量與藥物分佈常數呈正相關。血流量越大，單位時間內到達組織的藥物越多，分佈越快， $k_d$ 越大。

2. 組織對藥物的親和力 (Tissue Affinity for Drug)：

   • 說明：指組織成分（如脂肪、蛋白質、細胞膜等）與藥物分子之間相互作用的強度。如果藥物對組織成分有較高的親和力，它會更容易被組織攝取並滯留在組織中，這會影響從血液到組織的淨速率。
   • 與 $k_d$ 的關係：這個因素的影響較為複雜。一般而言，如果我們考慮的是藥物從血液進入組織的速率，那麼組織對藥物的親和力（例如，藥物在組織中的溶解度或與組織成分的結合能力）越高，藥物進入組織的驅動力越強，分佈速率可能越快， $k_d$ 可能越大。但如果組織結合非常強烈，也可能減緩藥物從血液進入組織的速率。在簡化的模型中，通常認為藥物在組織中的分配係數（partition coefficient）或親和力會影響其進入組織的速度。

3. 組織與血液間的擴散係數 (Diffusion Coefficient across Tissue Barrier)：

   • 說明：指藥物分子穿過組織細胞膜、細胞間質等結構的難易程度。這取決於藥物的物理化學性質（如脂溶性、分子大小）以及組織屏障的性質（如細胞膜的厚度、脂質含量）。
   • 與 $k_d$ 的關係：藥物分子越容易穿過組織屏障（即擴散係數越大），其在組織間的交換速率就越快， $k_d$ 也就越大。脂溶性高的藥物通常更容易穿過細胞膜，因此擴散能力較強。

關係式：

此題涵蓋藥物與血漿蛋白結合對藥物動力學參數的影響，以及特定藥物的藥動學特性解釋。

(1) 蛋白結合對擬似分佈體積 ($V_d$) 影響之關係式

擬似分佈體積 ($V_d$) 定義為：
$V_d = \frac{\text{Total amount of drug in the body}}{\text{Plasma drug concentration}}$

當藥物與血漿蛋白結合時，只有未結合（游離）的藥物才能自由分佈到組織中。如果藥物高度結合於血漿蛋白，則進入組織的游離藥物濃度相對較低，但為了維持與血漿中游離藥物濃度的平衡，更多的藥物會從結合態釋放出來進入游離態，然後再分佈到組織。這使得總藥物量在體內較高，但血漿中的藥物濃度（特別是總濃度）可能相對較低，從而導致計算出的 $V_d$ 偏高。

考慮到藥物與血漿蛋白結合的比例，我們可以定義：

• $f_u$：游離藥物在血漿中的比例 (fraction unbound in plasma)。
• $f_{up}$：游離藥物在組織中的比例 (fraction unbound in tissue)。
• $P_{bc}$：血漿蛋白結合率 (%)。
• $P_{bu}$：血漿游離率 (%)。
• $V_{p}$：血漿體積。
• $V_{t}$：組織體積。
• $V_d$：擬似分佈體積。

一個簡化的關係式可以表示為：

$V_d = V_p + \sum V_t \left( \frac{f_u(\text{tissue})}{f_u(\text{plasma})} \right)$

其中 $f_u(\text{tissue})$ 是藥物在組織中的游離分數，$f_u(\text{plasma})$ 是藥物在血漿中的游離分數。
如果藥物在組織中的游離分數與血漿中的游離分數相同，且組織體積遠大於血漿體積，則 $V_d$ 主要由組織體積決定。

然而，更直接描述蛋白結合影響 $V_d$ 的方式是考慮游離藥物的分佈。
設 $C_p$ 為血漿總藥物濃度， $C_{up}$ 為血漿游離藥物濃度， $C_t$ 為組織藥物總濃度， $C_{ut}$ 為組織游離藥物濃度。
$C_{up} = f_u \times C_p$
$C_{ut} = f_{u,tissue} \times C_t$

假設在分佈平衡時，$C_{ut} = C_{up}$ (這個假設在很多情況下成立，即組織內也有蛋白結合，但游離藥物濃度是關鍵)。
則 $C_t = C_{ut} / f_{u,tissue} = C_{up} / f_{u,tissue} = (f_u \times C_p) / f_{u,tissue}$。
總藥物量 = $C_p \times V_p + C_t \times V_t = C_p V_p + \frac{f_u C_p}{f_{u,tissue}} V_t$。
$V_d = \frac{\text{Total amount}}{C_p} = V_p + V_t \frac{f_u}{f_{u,tissue}}$。

如果藥物在組織中的游離分數 ($f_{u,tissue}$) 與血漿中的游離分數 ($f_u$) 相同，則 $V_d = V_p + V_t$。
但是，如果藥物與組織成分結合，或者組織內的蛋白結合與血漿不同，則 $f_{u,tissue}$ 可能與 $f_u$ 不同。

一個更常用的觀點是，高度血漿蛋白結合的藥物，其 $V_d$ 通常較大。
這是因為只有游離藥物才能分佈，如果血漿中大部分藥物都結合了，那麼要達到一個組織體積的藥物濃度，就需要更多的總藥物量來維持足夠的游離藥物濃度。

關係式：
$V_d = V_p + V_{tissue} \times \frac{f_u}{f_{u,tissue}}$
其中：

• $V_d$: 擬似分佈體積 (Apparent Volume of Distribution)
• $V_p$: 血漿體積 (Plasma Volume)
• $V_{tissue}$: 組織體積 (Tissue Volume)
• $f_u$: 血漿中藥物的游離分數 (Fraction of unbound drug in plasma)
• $f_{u,tissue}$: 組織中藥物的游離分數 (Fraction of unbound drug in tissue)

若假設 $f_u = f_{u,tissue}$，則 $V_d = V_p + V_{tissue}$。
然而，這個關係式強調的是，當 $f_u$ 較小時（即蛋白結合率高），要達到一定的游離藥物濃度，總藥物量會增加，從而使 $V_d$ 顯得更大。

(2) 增加 serum binding (%) 對藥物動力學參數的影響

• Half-life ($t_{1/2}$)：
  • 影響：增加 serum binding (%) 通常會延長藥物的 half-life。
  • 說明：藥物的半衰期主要由分佈體積 ($V_d$) 和總清除率 ($CL$) 決定：$t_{1/2} = \frac{0.693 \times V_d}{CL}$。
    • 對 $V_d$ 的影響：如 (1) 所述，增加蛋白結合率會增加 $V_d$。

此題考驗絕對生體可用率、相對生體可用率的定義與計算，以及藥物排除速率與採樣時間的關係。

(1) "absolute availability" 和 "relative availability" 的定義

• Absolute Bioavailability (絕對生體可用率)：

  • 定義：指藥物經非靜脈途徑（如口服）給藥後，進入體循環的藥物總量與經靜脈注射給藥後進入體循環的藥物總量的比例。它衡量的是一種特定劑型（非 IV 途徑）的藥物被吸收進入體循環的程度。
  • 計算公式：
    $F = \frac{AUC_{\text{oral}} \times \text{Dose}_{\text{i.v.}}}{AUC_{\text{i.v.}} \times \text{Dose}_{\text{oral}}}$
    其中 $F$ 是絕對生體可用率。

• Relative Bioavailability (相對生體可用率)：

  • 定義：指一種非靜脈給藥劑型（試驗劑型）與另一種非靜脈給藥劑型（參照劑型），在相同給藥途徑下，進入體循環的藥物總量之間的比例。它用於比較不同劑型（例如，不同製造商的相同成分藥物，或同一藥物的不同製劑）的相對吸收程度。
  • 計算公式：
    $F_{\text{relative}} = \frac{AUC_{\text{test}} \times \text{Dose}_{\text{ref}}}{AUC_{\text{ref}} \times \text{Dose}_{\text{test}}}$
    其中 $AUC_{\text{test}}$ 和 $\text{Dose}_{\text{test}}$ 分別是試驗劑型的藥時曲線下面積和劑量；$AUC_{\text{ref}}$ 和 $\text{Dose}_{\text{ref}}$ 分別是參照劑型的藥時曲線下面積和劑量。

(2) 計算 formulation 2 的 absolute 和 relative availabilities

• Absolute Availability of formulation 2：

  • 參照劑型是靜脈注射 (i.v.)。
  • $AUC_{\text{i.v.}} = 13.1 \text{ mg-h/L}$
  • $\text{Dose}_{\text{i.v.}} = 500 \text{ mg}$
  • 試驗劑型是 oral formulation 2。
  • $AUC_{\text{formulation 2}} = 19.9 \text{ mg-h/L}$
  • $\text{Dose}_{\text{formulation 2}} = 1000 \text{ mg}$

  $F_{\text{formulation 2}} = \frac{AUC_{\text{formulation 2}} \times \text{Dose}_{\text{i.v.}}}{AUC_{\text{i.v.}} \times \text{Dose}_{\text{formulation 2}}}$
  $F_{\text{formulation 2}} = \frac{19.9 \text{ mg-h/L} \times 500 \text{ mg}}{13.1 \text{ mg-h/L} \times 1000 \text{ mg}}$
  $F_{\text{formulation 2}} = \frac{9950}{13100} \approx 0.7595$

  Absolute Availability of formulation 2 $\approx 76.0\%$。

• Relative Availability of formulation 2：

  • 通常，我們將口服劑型之間的比較作為相對生體可用率。在這裡，我們可以比較 formulation 2 和 formulation 1。

核心觀念

本題考查腎臟排泄速率與血漿濃度 $C_p$ 的關係，以及腎清除率中三種腎小管作用：

$$\text{排泄速率} = \text{腎絲球過濾} + \text{腎小管分泌} - \text{腎小管再吸收}$$

其中：

• 腎絲球過濾通常與 $C_p$ 成正比。
• 腎小管分泌可能具有可飽和性。
• 腎小管再吸收可能具有可飽和性。
• 腎清除率定義為：

$$CL_R=\frac{dD_u/dt}{C_p}$$

因此，若排泄速率與 $C_p$ 成正比，$CL_R$ 為定值；若排泄機制可飽和，$CL_R$ 會隨濃度改變。

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解題方法

先觀察縱軸的尿液排泄速率 $dD_u/dt$ 與橫軸血漿濃度 $C_p$ 的關係：

1. 通過原點且呈直線者，代表與濃度成正比的過程，通常為腎絲球過濾。
2. 上升後趨於平台者，代表具有最大速率 $V_{\max}$ 的可飽和運輸。
3. 題目已明確指出曲線 A 是總排泄速率，因此可用下式判斷其他作用：

$$\frac{dD_u}{dt} = \text{過濾速率} + \text{分泌速率} - \text{再吸收速率}$$

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(a) 腎清除率的性質

由圖可知，曲線 A 為總排泄速率，且隨 $C_p$ 增加而增加，但曲線斜率逐漸變小，呈現非線性關係。

因此，本化合物的腎排泄包含可飽和的腎小管運輸，腎清除率不是固定值，而會隨血漿濃度改變。

曲線 A 在低濃度時上升較快，表示腎小管分泌作用明顯；隨 $C_p$ 增加，分泌運輸逐漸接近其最大能力，排泄速率增加幅度變小。當分泌作用達到飽和後，總排泄速率主要由腎絲球過濾所決定。

若忽略再吸收，總排泄速率可表示為：

$$\frac{dD_u}{dt} = GFR\cdot C_p+ \frac{V_{\max}C_p}{K_m+C_p}$$

因此：

$$CL_R = GFR+ \frac{V_{\max}}{K_m+C_p}$$

當 $C_p$ 增加時，分泌項所貢獻的清除率逐漸下降，故總腎清除率會由較高值逐漸下降，最後接近 $GFR$。

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(b) 各曲線的意義

核心觀念

腎清除率是「排泄速率除以血漿濃度」：
$CL_r=\frac{dD_u/dt}{C_p}$
所以要畫 $CL_r$ 對 $C_p$ 的圖，先要知道排泄速率隨濃度怎麼變。

前一題（第 4 題）給的 compound-11 性質

原卷第 4 題的圖畫的是排泄速率 $dD_u/dt$ 對 $C_p$：

• 曲線 B（虛線、通過原點的直線）：腎絲球過濾，速率 $=f_u\cdot GFR\cdot C_p$，與濃度成正比。
• 曲線 C（先快速上升、再趨於平台）：腎小管主動分泌，載體會飽和，符合 Michaelis–Menten：$\dfrac{V_{\max}C_p}{K_m+C_p}$。
• 曲線 A＝B＋C，是總排泄速率。

也就是說 compound-11 的腎排除＝過濾＋可飽和的主動分泌。

推導腎清除率

$CL_r=\frac{f_u\,GFR\,C_p+\dfrac{V_{\max}C_p}{K_m+C_p}}{C_p}=f_u\,GFR+\frac{V_{\max}}{K_m+C_p}$

• 低濃度（$C_p\ll K_m$）：$CL_r\approx f_u\,GFR+\dfrac{V_{\max}}{K_m}$，為最大值，分泌載體尚未飽和。

核心觀念

本題考查「靜脈恆速輸注」之一室模型（one-compartment model）及藥物消除速率常數 $k$、分布容積 $V_d$ 的估算。

假設：

• 輸注速率固定為 $R_0$；
• 輸注時間為 $t$；
• 輸注結束後主要呈一階消除；
• $C_1$ 於時間 $t'$ 測得，且 $t'>t$；
• $C_2$ 於 $t'+\Delta t$ 測得。

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解題方法

輸注結束後，血中濃度呈指數下降：

$$C(t')=C_{\text{end}}e^{-k(t'-t)}$$

其中 $C_{\text{end}}$ 為輸注結束時的濃度。

由兩個輸注後濃度 $C_1$、$C_2$ 可求得消除速率常數：

$$C_1=C_{\text{end}}e^{-k(t'-t)}$$ $$C_2=C_1e^{-k\Delta t}$$

因此：

$$k=\frac{\ln(C_1/C_2)}{\Delta t}$$

先將 $C_1$ 外推回輸注結束時的濃度：

$$C_{\text{end}} =C_1e^{k(t'-t)}$$

恆速輸注期間的濃度方程式為：

$$C_{\text{end}} =\frac{R_0}{kV_d}\left(1-e^{-kt}\right)$$

整理可得：

核心觀念

本題考查治療藥物監測（therapeutic drug monitoring, TDM）的適用條件，以及「血中藥物濃度」與「臨床藥效」不一定相等的原因。

TDM 並非單純將血中濃度與治療範圍比較，而是整合：

• 藥物動力學（PK）
• 藥效學（PD）
• 採血時間
• 病人服藥與疾病狀態
• 檢測方法及藥物有效濃度的定義

血中濃度可表示為：

$$C_{\text{blood}}=\frac{\text{血液中藥物量}}{\text{血液體積}}$$

臨床真正產生藥效的部位是效應部位（effect site），例如中樞神經系統。因此，血中濃度只是效應部位濃度的替代指標（surrogate marker），並非所有藥物都能以血中濃度準確預測療效。

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解題方法

本題分為兩部分：

1. （a）列出 TDM 判讀前必須確認的主要條件。
2. （b）由「中樞神經作用藥物」切入，說明血液、腦部效應部位及臨床反應之間的差異。

回答（a）時應以「濃度是否具有臨床代表性」為主軸；回答（b）時則應從血腦屏障、游離藥物、藥效部位延遲及病人藥效反應差異加以說明。

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（a）治療藥物監測的主要考量

1. 確認藥物適合進行 TDM

並非所有藥物都需要監測血中濃度。適合 TDM 的藥物通常具有下列特性：

• 有明確且相對狹窄的治療窗
• 血中濃度與療效或毒性具有一定關聯
• 病人間藥物動力學差異大
• 臨床效果不易由症狀直接且客觀地判斷
• 藥物中毒或治療失敗具有嚴重後果

治療窗可概念化表示為：

$$\text{治療窗}= \text{最低有效濃度（MEC）至最低毒性濃度（MTC）}$$

若某藥物的血中濃度與臨床效果沒有穩定關係，即使有測得濃度，也不能僅依治療範圍判斷治療是否成功。

2. 確認採血時間

採血時間必須與給藥時間及藥物動力學特性相互配合。常見重點包括：

• 是否已達穩態
• 採取 trough concentration、peak concentration 或其他指定時點
• 距離上次給藥經過多久
• 是否發生漏服、延遲服藥或臨時補服

多數具線性藥物動力學的藥物，在規律給藥後約經過 $4\sim5$ 個半衰期可接近穩態：

$$C_{\text{ss}} \approx 90\%\sim97\%\ \text{of } C_{\text{ss,final}}$$

若採血時點不正確，同一病人的濃度可能被誤判為過高或過低。

3. 確認病人是否確實服藥及給藥史

須核對：

• 實際服用劑量與頻率
• 服藥時間
• 服藥順從性
• 劑型是否更換
• 是否自行停藥或補藥
• 口服給藥時是否受食物、胃腸吸收及嘔吐影響

若病人採血前才臨時服藥，測得的濃度不一定代表平日暴露量，亦不代表長期平均藥效。

4. 評估病人的藥物動力學因素

須考量會改變血中濃度的因素，包括：

• 年齡、體重及身體組成
• 肝功能與腎功能
• 藥物代謝酵素活性
• 清除率（clearance）
• 分布容積（volume of distribution）
• 蛋白結合率
• 併用藥物造成的酵素誘導或抑制
• 疾病造成的吸收、分布、代謝及排除變化

在一室模型下，穩態平均濃度可概念化表示為：

$$C_{\text{ss,avg}} \approx \frac{F\cdot \text{Dose}}{CL\cdot \tau}$$

其中：

• $F$：口服生體可用率
• $CL$：清除率
• $\tau$：給藥間隔

當 $F$ 或 $CL$ 改變時，血中濃度會改變；但血中濃度不變也不能保證效應部位濃度及臨床反應不變。

5. 確認檢測方法及濃度解讀方式

須確認：

• 檢測的是原型藥物、活性代謝物，還是兩者總量
• 測得的是總濃度還是游離濃度
• 檢測方法的準確度與專一性
• 治療範圍適用於何種族群、劑型及採血時點
• 結果是否受到交叉反應或樣本處理影響

若藥物高度蛋白結合，總血中濃度可能維持在治療範圍，但游離藥物濃度已經改變。實際上較能直接與組織分布及受體作用相關的是游離藥物：

$$C_{\text{free}} = f_u\cdot C_{\text{total}}$$

其中 $f_u$ 為游離分率。

因此，TDM 結果必須結合臨床症狀、毒性表現及病人個別資料判讀，不能機械式套用單一治療範圍。

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（b）血中濃度未能反映臨床結果的原因

1. 血中濃度不等於腦部效應部位濃度

此題要求根據藥物 B 的藥物動力學特性，列出進行臨床研究時應考慮的關鍵因素。這需要整合藥物吸收、分佈、代謝、排泄以及個體差異等資訊。

Drug-B 的藥物動力學特性分析：

• 吸收 (Absorption)：

  • Fraction of absorption > 95%：表示藥物在腸道的吸收程度非常好。
  • $F = 5\%$：絕對生體可用率 (Absolute Bioavailability) 為 5%。這表示藥物在吸收後，通過肝臟首渡代謝 (First-pass metabolism) 或其他原因，只有 5% 的藥物能進入體循環。這是一個非常低的生體可用率，顯示肝臟首渡代謝非常顯著。

• 分佈 (Distribution)：

  • $f_u = 3\%$：游離藥物比例 (Fraction unbound) 為 3%。這表示藥物與血漿蛋白的結合率很高 (97%)。
  • $V_d = 2.5 \text{ L/kg}$：分佈體積相對較大。結合低游離藥物比例，這可能意味著藥物廣泛分佈到組織中，並且在組織中可能與組織成分結合，或者其組織結合能力強。

• 代謝 (Metabolism)：

  • Metabolic enzymes: CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19：這些是人體內主要的細胞色素 P450 酶，參與許多藥物的代謝。這表明 drug-B 主要通過肝臟氧化代謝。
  • Active metabolite = 5-hydroxy-drug-B：藥物 B 會代謝成一個有活性的代謝物。這意味著藥物的總體藥效可能來自原藥物和活性代謝物的總和。

• 排泄 (Excretion)：

  • $f_e = 0.65$：這可能代表腎臟排泄的比例 (Fraction excreted unchanged in urine)，或者指從總清除率中，腎臟清除所佔的比例。若指未改變藥物在尿液中的排泄比例，則表示大部分藥物是通過代謝途徑清除。
  • Total CL = 1000-1300 ml/min：總清除率非常高。這與低生體可用率和主要通過肝臟代謝的特點相符。高清除率意味著藥物在體內停留時間不會太長（除非 $V_d$ 很大）。

進行臨床研究時應考慮的因素：

基於以上特性，進行 drug-B 的臨床研究時，需要特別關注以下幾個方面：

1. 生體可用率與首渡代謝 (Bioavailability and First-Pass Metabolism)：

   • 低生體可用率 (5%)：這意味著口服給藥的劑量需要顯著高於靜脈給藥劑量才能達到相同的體內濃度。口服劑量設計是關鍵。
   • 首渡代謝的變異性：CYP450 酶（CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19）的活性存在顯著的個體差異（受基因、藥物相互作用影響）。這可能導致病患間生體可用率的巨大差異。臨床研究應評估這種變異性對藥效和藥物暴露的影響。

2. 藥物相互作用 (Drug-Drug Interactions)：

   • CYP 酶的誘導與抑制：由於 drug-B 主要通過 CYP 酶代謝，與其他誘導或抑制這些酶的藥物合用時，其血藥濃度和生體可用率可能發生顯著變化。臨床研究應仔細記錄病患的併用藥物，並評估潛在的相互作用。
   • 活性代謝物的相互作用：如果活性代謝物也通過 CYP 酶代謝，則可能發生進一步的相互作用。

3. 游離藥物比例與組織分佈 (Unbound Fraction and Tissue Distribution)：

   • 高蛋白結合率 (97%)：只有 3% 的藥物是游離的，這部分是產生藥效和被清除的藥物。血漿蛋白結合率的變化（如低白蛋白血症、藥物競爭結合位點）可能影響游離藥物濃度，進而影響療效和毒性。
   • 大 $V_d$ (2.5 L/kg)：藥物廣泛分佈到組織。這意味著血藥濃度可能不能完全代表組織濃度。