112 年 國立臺灣大學藥學系碩士班《有機化學（A）》

此題考量醇類（酚類）的酸性強弱比較。酸性強弱與其共軛鹼的穩定性有關。共軛鹼越穩定，原化合物酸性越強。

A. 酚 (Phenol)：酚的羥基直接連接在苯環上，苯環的π電子可以與負離子共振，穩定負離子。
B. 醇 (Alcohol)：醇的羥基連接在飽和碳上，負離子沒有足夠的離域效應來穩定。
C. 醇 (Alcohol)：同B，為醇。

此題考量取代基對酚類酸性的影響。酚的酸性強弱與其共軛鹼（酚負離子）的穩定性有關。吸電子基團（如硝基 $-NO_2$）可以穩定負離子，增加酸性；給電子基團（如烷氧基 $-OR$）則會不穩定負離子，降低酸性。

A. 酚 (Phenol)：未取代的酚，酸性為基準。
B. 4-硝基酚 (4-Nitrophenol)：硝基 ($-NO_2$) 為強吸電子基團，透過共振和誘導效應，能有效穩定酚負離子，顯著增強酚的酸性。

此題考量碳氫鍵的酸性，主要與碳的混成軌域和取代基有關。酸性越強，表示其共軛鹼（碳負離子）越穩定。

A. 乙炔 (Acetylene)：末端炔烴，碳原子為 sp 混成。sp 軌域的 s 成分比例為 50%，電負度較高，能較穩定地容納負電荷。
B. 乙烯 (Ethylene)：烯烴，碳原子為 sp² 混成。sp² 軌域的 s 成分比例為 33%，電負度低於 sp 軌域。

此題考量烯烴雙鍵的穩定性。烯烴的穩定性主要與取代基的數量和種類有關，取代基越多、越大的烯烴通常越穩定。這是因為烷基取代基有超共軛效應 (hyperconjugation) 和誘導效應 (inductive effect)，可以穩定雙鍵的π電子。

此題考量 SN2 反應的反應性比較。SN2 反應的反應性與離去基團的離去能力、親核試劑的強度、溶劑的性質以及碳原子的空間位阻有關。在此題目中，離去基團是相同的 (溴化物 $Br^-$)，親核試劑和溶劑也未給定，因此主要考量碳原子的結構和位阻。SN2 反應的反應性順序是：甲基 > 一級碳 > 二級碳 > 三級碳。

此題考量 SN2 反應的反應性比較。SN2 反應的反應性與離去基團的離去能力、親核試劑的強度、溶劑的性質以及碳原子的空間位阻有關。在此題目中，親核試劑和溶劑未給定，主要考量離去基團的離去能力和碳原子的空間位阻。離去基團的離去能力順序通常是：$I^- > Br^- > Cl^- > F^-$。

此題考量親核試劑的反應性比較。親核試劑的強度與其負電荷密度、電負度、極化性、空間位阻以及溶劑有關。在此題目中，我們比較三種親核試劑：水 ($H_2O$)、氨 ($NH_3$) 和氰化物離子 ($CN^-$)。

A. 水 ($H_2O$)：氧原子帶有孤對電子，但氧的電負度較高，吸引電子，使得負電荷密度不高。
B. 氨 ($NH_3$)：氮原子帶有孤對電子，氮的電負度比氧低，因此負電荷密度比水高。

此題考量 Diels-Alder 反應中，親雙烯體 (dienophile) 的反應性。Diels-Alder 反應是 [4+2] 環加成反應，其反應性與親雙烯體的電子密度有關。通常，缺電子的親雙烯體與富電子的雙烯體 (diene) 反應性最高。親雙烯體上的吸電子基團會降低雙鍵的電子密度，使其更容易與富電子的雙烯體反應。

A. 丙烯腈 (Acrylonitrile)：含有一個氰基 ($-CN$)，氰基是吸電子基團。

此題考量 Diels-Alder 反應中，雙烯體 (diene) 的反應性。Diels-Alder 反應是 [4+2] 環加成反應，其反應性與雙烯體的電子密度有關。通常，富電子的雙烯體與缺電子的親雙烯體 (dienophile) 反應性最高。雙烯體上的給電子基團會增加雙鍵的電子密度，使其更容易與缺電子的親雙烯體反應。

A. 1,3-丁二烯 (1,3-Butadiene)：未取代的雙烯。
B. 2-甲基-1,3-丁二烯 (Isoprene)：在 2 位有一個甲基 ($-CH_3$)，甲基是給電子基團，增加了雙烯體的電子密度，使其更富電子。

核心觀念

本題考查：

• 一級、二級、三級碳的判定：只計算該碳直接連接的碳原子數。
• 一級、二級氫：依氫所連接的碳原子級數判定。
• 碳的混成軌域：
  • 三鍵碳：$sp$
  • 雙鍵或羰基碳：$sp^2$
  • 只含單鍵的碳：$sp^3$
• 立體中心的 CIP 優先序與 $R/S$ 構型判定。

解題方法

由圖中結構逐一標記碳原子：

• 總碳數：$18$ 個
• 三氟甲基碳：$1$ 個
• 甲基：$2$ 個
• 羰基碳：$4$ 個
• 腈基中的碳：$1$ 個
• 其餘為環上及鏈上的飽和碳

a. 一級碳

一級碳是直接連接一個碳原子的碳。圖中包括：

• 三氟甲基碳：$1$
• 兩個甲基：$2$
• 四個羰基碳：$4$
• 腈基碳：$1$

因此：

b. 三級碳

三級碳是直接連接三個碳原子的碳。圖中有：

1. 左側連接兩個甲基與羰基的碳
2. 左側環上的取代碳
3. 連接羰基、腈基及右側環的碳
4. 右側環上連接外部取代基的碳

因此三級碳共有：

c. 二級氫

二級氫必須連接在二級碳上。

• 左側五元環中有 $3$ 個 $CH_2$：提供 $3\times2=6$ 個氫
• 右側含氮環中有 $2$ 個 $CH_2$：提供 $2\times2=4$ 個氫

所以：

度 of unsaturation (DU)，又稱為不飽和度或索引 of hydrogen deficiency (IHD)，表示一個分子中 π 鍵和環的總數。計算公式為：
$DU = \frac{2C + 2 + N - H - X}{2}$
其中 C 是碳原子數，H 是氫原子數，N 是氮原子數，X 是鹵素原子數。氧原子 O 不影響計算。

此題要求繪製 2-甲基丁烷沿 C2-C3 鍵的 Newman 投影圖，並找出最穩定的構象。

首先，我們需要確定 2-甲基丁烷的結構。
丁烷是四個碳原子的鏈。2-甲基表示在第二個碳原子上連接一個甲基。
結構式：$CH_3-CH(CH_3)-CH_2-CH_3$

我們要沿 C2-C3 鍵觀察，所以 C2 是前方的碳，C3 是後方的碳。

C2 (前方碳) 連接的基團：

• 一個甲基 ($CH_3$)
• 一個氫原子 (H)
• 連接到 C3 的部分 (即 $CH_2CH_3$)

C3 (後方碳) 連接的基團：

• 兩個氫原子 ($H$)
• 一個乙基 ($CH_2CH_3$)

構象分析：
Newman 投影圖顯示了沿特定化學鍵的旋轉所產生的不同空間排列。構象的穩定性與基團之間的扭轉應變 (torsional strain) 和空間應變 (steric strain) 有關。

最穩定的構象通常是「交錯式」(staggered) 構象，其中前碳和後碳上的基團盡可能錯開，以最小化空間排斥。在交錯式構象中，又有幾種情況：

1. 全交錯 (Anti-periplanar)： 最大基團與另一個最大基團相對。
2. 交錯 (Gauche)： 兩個較大的基團相鄰，但並非完全重疊。

繪製 Newman 投影圖：
C2 是點，C3 是圓圈。

1. 尋找最大基團：
C2 連接的基團：甲基 ($CH_3$)，氫 (H)，乙基 ($CH_2CH_3$)。 乙基是最大的基團。
C3 連接的基團：兩個氫 (H)，乙基 ($CH_2CH_3$)。 乙基是最大的基團。

2. 繪製最穩定的交錯式構象：
最穩定的構象是當兩個最大的基團 (乙基) 相距最遠時。
將 C2 的乙基指向某個方向。然後將 C3 的乙基指向與 C2 的乙基相對的位置 (180 度)。

繪製步驟：

• 前方碳 C2 (點)：連接 $CH_3$, $H$, $CH_2CH_3$
• 後方碳 C3 (圓圈)：連接 $H$, $H$, $CH_2CH_3$

為了實現最穩定構象，將 C2 的 $CH_2CH_3$ 與 C3 的 $CH_2CH_3$ 相對 (anti)。

構象 1 (最穩定 - Anti):

• C2 (點):
  • 上方：$CH_3$
  • 右下方：$H$
  • 左下方：$CH_2CH_3$
• C3 (圓圈):
  • 上方：$H$
  • 右下方：$H$
  • 左下方：$CH_2CH_3$ (與 C2 的 $CH_2CH_3$ 相對)

其他構象（較不穩定）：

• Gauche 構象： 當 C2 的 $CH_2CH_3$ 與 C3 的其中一個 H 相鄰，而 C3 的 $CH_2CH_3$ 與 C2 的 $CH_3$ 相鄰時。這會產生乙基和甲基之間的空間排斥。
• Eclipse 構象 (重疊式)： 當基團重疊時，扭轉應變和空間應變最大，最不穩定。例如，C2 的 $CH_3$ 與 C3 的 $CH_2CH_3$ 重疊。

最穩定的構象是 Anti 構象，即兩個乙基基團相距 180 度。

繪製 Newman 投影圖：

• 前碳 (C2) 畫一個點，連接三個基團：$CH_3$, $H$, $CH_2CH_3$。
• 後碳 (C3) 畫一個圓圈，圓圈上的點代表 C3。從圓圈中心畫出三個連接線，代表 C3 連接的基團：$H$, $H$, $CH_2CH_3$。
• 為了達到最穩定構象 (anti)，將 C2 的 $CH_2CH_3$ 基團與 C3 的 $CH_2CH_3$ 基團畫在相對的位置 (例如，C2 的左下方，C3 的左下方)。
• 將 C2 的 $CH_3$ 放在例如上方，C3 的一個 H 放在上方。
• 將 C2 的 H 放在右下方，C3 的另一個 H 放在右下方。

圖示：
$CH_3$ (C2)
/ |
/ |
H---C2 C3---H
/ \ /
/ \ \

此題要求繪製 (1S,2R,5S)-2-tert-butyl-5-methylcyclohexanol 的較穩定椅式構象。

首先，我們需要確定椅式構象的軸向 (axial) 和赤道向 (equatorial) 位置，以及 Substituent 的相對位置。

分子結構：

• 己烷環 (cyclohexane ring)。
• Substituent：
  • C1：OH (醇)
  • C2：tert-butyl (叔丁基)
  • C5：methyl (甲基)

立體化學：

• C1：S 構型
• C2：R 構型
• C5：S 構型

椅式構象的穩定性：
椅式構象中，赤道向 (equatorial) 位置比軸向 (axial) 位置更穩定，因為它離環的平均距離較遠，空間位阻較小。體積大的取代基（如叔丁基）傾向於處於赤道向位置以獲得最大穩定性。

繪製步驟：

1. 確定 Substituent 的相對位置：
在環己烷中，相鄰的兩個碳原子上的取代基可以是順式 (cis) 或反式 (trans)。

• C1 和 C2：1,2 位置，C1 是 S，C2 是 R。
  • 如果 C1 的 OH 是向上（假定），那麼 C2 的 tert-butyl 必須是向下（反式）。
• C2 和 C5：2,5 位置。C2 是 R，C5 是 S。
  • 我們需要先確定 C1, C2, C5 的絕對構型，然後確定它們在環己烷中的相對位置。

判斷相對構型：
為了簡化，我們可以先畫出一個標準的椅式構象，並標示出軸向和赤道向的位置。
然後，根據給定的絕對構型 (S, R, S) 來確定每個取代基的方向（上或下），進而確定其是軸向還是赤道向。

椅式構象的規則：

• 相鄰的碳原子上的取代基，一個在軸向，一個在赤道向。
• 順式 (cis) 的取代基，在一個椅式構象中，它們可能都是軸向（例如 1,2-cis，如果一個在上面，另一個也在上面，則都是軸向）或都是赤道向。
• 反式 (trans) 的取代基，在一個椅式構象中，一個是軸向，一個是赤道向。

確定 C1, C2, C5 的相對方向：
我們可以先選擇一個椅式構象，並假定 C1 的 OH 是向上（例如，赤道向向上）。
假定 C1 的 OH 是赤道向向上。

• C1 (S)：OH 向上。
• C2 (R)：與 C1 相鄰。C1 (S) 和 C2 (R) 是 1,2 位置。
  • 如果 C1 的 OH 是赤道向向上，那麼 C2 的 tert-butyl 必須是軸向向下，以形成 R 構型。
• C5 (S)：與 C2 相隔兩個碳。C2 (R) 和 C5 (S) 是 2,5 位置。
  • 如果 C2 的 tert-butyl 是軸向向下，那麼 C5 的 methyl 必須是赤道向向上，以形成 S 構型。

所以，我們的設定是：

• C1：OH (赤道向，向上)
• C2：tert-butyl (軸向，向下)
• C5：methyl (赤道向，向上)

繪製椅式構象：

1. 畫出一個標準的椅式構象。標示出相鄰的軸向 (a) 和赤道向 (e) 位置。

   • 頂部兩個碳：一個軸向向上，一個赤道向向右。
   • 中間兩個碳：一個軸向向下，一個赤道向向左。
   • 底部兩個碳：一個軸向向上，一個赤道向向右。

2. 將 Substituent 放置到對應的位置。

   • C1：OH (赤道向，向上)。 選擇一個碳作為 C1，將 OH 放在赤道向向上。
   • C2：tert-butyl (軸向，向下)。 相鄰的碳，將 tert-butyl 放在軸向向下。
   • C5：methyl (赤道向，向上)。 距離 C2 兩個碳的那個碳，將 methyl 放在赤道向向上。

繪製詳細步驟：
假設我們從頂部右邊的碳開始作為 C1。

• C1: OH 放在赤道向向上。

• C2: 相鄰的碳（頂部左邊的碳）。OH 是向上，所以 C2 的 tert-butyl 必須是向下。如果 C1 的 OH 是赤道向，那麼 C2 必須是軸向。所以 tert-butyl 在軸向向下。

• C3: (頂部左邊的碳右邊的那個碳)。

• C4:

• C5: C2 和 C5 是 2,5 位置。

  • C1 (頂部右)
  • C2 (頂部左)
  • C3
  • C4
  • C5 (底部左)
  • C6 (底部右)

  C1, C2, C3, C4, C5, C6 順序。
  C2 (R) 的 tert-butyl 是軸向向下。
  C5 (S) 的 methyl 必須是赤道向向上。

現在繪製並比較兩個椅式構象的穩定性：
椅式構象可以通過環的翻轉 (ring flip) 相互轉化。翻轉後，軸向和赤道向的位置會互換。

構象 1：

• C1: OH (赤道向)
• C2: tert-butyl (軸向)
• C5: methyl (赤道向)

構象 2 (翻轉後)：

• C1: OH (軸向)
• C2: tert-butyl (赤道向)
• C5: methyl (軸向)

比較穩定性：

• 叔丁基 (tert-butyl) 是體積非常大的基團。它處於軸向位置時會產生嚴重的空間排斥 (1,3-diaxial interaction)。因此，叔丁基 必須 處於赤道向位置才能使分子穩定。
• 甲基 (methyl) 處於赤道向比軸向穩定。
• 羥基 (OH) 處於赤道向比軸向穩定。

比較兩種構象：

• 構象 1：tert-butyl 在軸向，OH 和 methyl 在赤道向。這個構象非常不穩定，因為 tert-butyl 在軸向。
• 構象 2：tert-butyl 在赤道向，OH 和 methyl 在軸向。這個構象比較穩定，因為體積最大的 tert-butyl 在赤道向。

因此，更穩定的構象是構象 2。

繪製構象 2：

• C1: OH (軸向，向上)
• C2: tert-butyl (赤道向，向上)
• C5: methyl (軸向，向下)

繪製步驟：

1. 畫出一個椅式構象。
2. 選擇 C1，將 OH 放在軸向向上。

核心觀念

本題綜合利用：

• 質譜分子離子峰 $M^+$ 判斷分子量與分子式。
• IR 吸收峰辨識官能基。
• $^1$H NMR 的化學位移、積分值與裂分型式判斷氫的化學環境。
• $^{13}$C NMR 的訊號數目與化學位移確認碳骨架及對稱性。

解題方法

1. 由分子量與 IR 判斷官能基

分子離子峰為：

IR 在 $1715\ \text{cm}^{-1}$ 出現強而尖銳的吸收，代表分子含有羰基 $C=O$，且此波數符合脂肪族酮的特徵吸收。

因此化合物應為飽和脂肪族酮。

若分子式為 $C_5H_{10}O$，其分子量為：

與質譜結果吻合。其不飽和度為：

這 1 個不飽和度正好由羰基 $C=O$ 貢獻，表示分子沒有額外的雙鍵或環。

2. 解析 $^1$H NMR 訊號

$\delta 1.05$，doublet，$6H$

此訊號積分為 $6H$，表示有兩個等效的甲基。

裂分為 doublet，表示這些甲基各自與一個相鄰的甲次氫耦合：

兩個甲基等效，因此共同產生一個 $6H$ 的 doublet。

$\delta 2.67$，septet，$1H$

septet 表示此氫與 6 個等效的鄰近氫耦合，符合異丙基的次甲基：

其化學位移為 $2.67\ \text{ppm}$，明顯受到羰基吸電子效應影響，因此此異丙基的次甲基應直接連接羰基：

裂分關係也符合 $n+1$ 規則：

所以呈現 septet。

$\delta 2.12$，singlet，$3H$

此訊號為 $3H$ singlet，表示有一個甲基，但相鄰碳上沒有可耦合的氫。位於羰基旁的乙醯基甲基：

核心觀念

本題綜合考查烯烴與炔烴反應、羰基化學、氧化還原、親核取代、周環反應、芳香族取代，以及羰基化合物的縮合與烷基化。判斷產物時，依序確認：

1. 反應試劑的主要功能。
2. 反應位置選擇性，例如 Markovnikov、反-Markovnikov、烯丙位。
3. 立體化學，例如 syn、anti、endo。
4. 反應後是否需要水解、脫羧或脫水。

各題解法與答案

1. NBS、加熱

NBS 在自由基條件下進行烯丙位溴化，不破壞原有雙鍵。

環己烯的兩個烯丙位等價，因此生成：

【答案】3-溴環己烯。

2. $H_2NNH_2$、KOH、加熱

這是 Wolff–Kishner 還原，將酮的羰基：

$\ce{C=O -> CH2}$

原物為異丙基苯基酮：

$\ce{C6H5COCH(CH3)2}$

因此產物為：

【答案】$\ce{C6H5CH2CH(CH3)2}$

即 2-甲基-1-苯基丙烷。

3. $\ce{PBr3}$

$\ce{PBr3}$ 將醇羥基取代為溴，主要經 $S_\mathrm{N}2$ 反應。

【答案】溴環己烷。

4. 環戊酮、二甲胺、酸催化

二級胺與酮在酸催化下形成烯胺，脫去一分子水：

$\ce{cyclopentanone + (CH3)2NH -> 1-(dimethylamino)cyclopentene}$

【答案】1-(二甲胺基)環戊烯，即環戊酮的烯胺。

5. $\ce{H2CrO4}$

伯醇經 Jones 氧化會直接氧化成羧酸：

$\ce{RCH2OH -> RCO2H}$

圖中底物為 1-丁醇。

【答案】丁酸，$\ce{CH3CH2CH2CO2H}$。

6. 醋酸酐、環己胺、吡啶

醯氯或酸酐與胺進行醯基取代，生成醯胺。

【答案】$N$-環己基乙醯胺：

$\ce{CH3CONHC6H11}$

7. $\ce{OsO4}$、NMO

$\ce{OsO4}$ 對烯烴進行 syn 二羥基化，兩個羥基從同一面加入。

底物為 2-戊烯，因此生成：

【答案】syn-2,3-戊二醇：

$\ce{CH3CH(OH)CH(OH)CH2CH3}$

兩個 $\ce{OH}$ 必須畫在同一面。

8. $\ce{Hg(OAc)2, CH3OH}$；$\ce{NaBH4}$

這是烷氧汞化－去汞化反應，遵循 Markovnikov 加成，不發生碳正離子重排。

甲氧基加到較取代的雙鍵碳上。

【答案】1-甲氧基-1-甲基環己烷。

9. $\ce{O3}$；$\ce{(CH3)2S}$

還原性臭氧分解會將雙鍵切斷：

• 雙鍵碳若有氫，形成醛。
• 雙鍵碳若沒有氫，形成酮。

1-甲基環戊烯分解為：

【答案】$\ce{CH3COCH2CH2CH2CHO}$

即 5-氧代己醛。

10. 異戊二烯與炔類羰基化合物

這是 Diels–Alder 反應。共軛二烯與炔類親二烯體形成六員環，炔鍵轉變為環內雙鍵。

【答案】生成取代環己二烯：

• 異戊二烯的兩個甲基保留在相鄰環碳上。
• 炔類兩端的乙醯基 $\ce{-COCH3}$ 保留在另外兩個環碳上。
• 產物為相應的 1,4-環己二烯衍生物。

11. $\ce{BH3}$；$\ce{H2O2, HO^-}$

這是氫硼化－氧化反應：

• 反 Markovnikov 加成。
• $\ce{OH}$ 位於原末端炔碳。
• 先形成烯醇，再互變異構為醛。

圖中底物為 1-戊炔。

【答案】戊醛：

$\ce{CH3CH2CH2CH2CHO}$

12. 甲氧基取代共軛二烯與丙烯酸甲酯

這是 Diels–Alder 反應。電子提供基 $\ce{-OCH3}$ 使共軛二烯具有較高反應性；丙烯酸甲酯的 $\ce{-CO2Me}$ 為吸電子基。

【答案】生成環己烯羧酸酯，具有以下特徵：

• $\ce{-OCH3}$ 與 $\ce{-CO2Me}$ 位於相鄰環碳。
• $\ce{-CO2Me}$ 以 endo 產物為主。
• 環內保留一個雙鍵。