108 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《有機化學》

此題為系統命名題，主要考驗對有機化合物 IUPAC 命名規則的熟悉度。

(a) 此化合物為鹵代烴，命名時需考慮取代基的種類、位置以及主鏈的長度。

1. 辨識主鏈：最長碳鏈為六個碳原子，為己烷。
2. 辨識取代基：氯原子（Cl）、溴原子（Br）、碘原子（I）。
3. 編號：從使取代基總和最小的原則出發，從左邊開始編號。
4. 命名：依照取代基的字母順序排列，並標示其位置。
   因此，命名為 1-chloro-5-iodo-3-bromohexane。

(b) 此化合物為一個環狀結構，命名時需考慮環的大小、取代基的種類與位置。

1. 辨識主結構：為一個三員環，命名為環丙烷。
2. 辨識取代基：溴原子（Br）和碘原子（I）。
3. 編號：從使取代基總和最小的原則出發，溴原子和碘原子在相鄰的碳上，可以任選一個為 1 號位，但通常鹵素的順序依字母順序，故溴為 1 號。
4. 命名：依照取代基的字母順序排列，並標示其位置。
   因此，命名為 1-bromo-2-iodocyclopropane。

(c) 此化合物為多環芳香烴，命名時需考慮其結構與母體結構。

1. 辨識母體結構：由三個苯環稠合而成，為蒽（Anthracene）。
2. 辨識取代基：溴原子（Br）。

此題考驗有機反應的轉換，需要根據起始物和產物的結構，推斷所使用的反應試劑和反應類型。

(1) 起始物為環己基溴，產物為環己基氰化物。此轉變是鹵代烴與氰化物離子進行親核取代反應（SN2）。
反應試劑：氰化鈉（NaCN）或氰化鉀（KCN）。
$\text{Cyclohexyl bromide} + \text{NaCN} \rightarrow \text{Cyclohexyl cyanide}$

(2) 起始物為環己基溴，產物為 N-甲基環己胺。此轉變是鹵代烴與胺進行親核取代反應。
反應試劑：甲基胺（CH3NH2）。
$\text{Cyclohexyl bromide} + \text{CH}_3\text{NH}_2 \rightarrow \text{N-methylcyclohexylamine}$

(3) 起始物為 1-溴辛烷，產物為辛烷-1-醇。此轉變是鹵代烴水解生成醇。
反應試劑：氫氧化鈉（NaOH）或氫氧化鉀（KOH）的水溶液，加熱。

此題考驗醇的脫水成環反應機制的理解。1,4-丁二醇在酸催化下脫水形成四氫呋喃（THF）。

核心觀念：酸催化下的醇分子內脫水。

機制的步驟如下：

1. 質子化醇的羥基：硫酸（H2SO4）作為酸，提供質子（H+）質子化 1,4-丁二醇的一個羥基。這使得羥基變成一個更好的離去基團（水分子 H2O）。
   $\text{HO-CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{-OH} + \text{H}^+ \rightleftharpoons \text{HO-CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{-OH}_2^+$

2. 離去基團離去，形成碳陽離子：質子化的羥基離去，形成一個初級碳陽離子。由於初級碳陽離子不穩定，此步驟可能與分子內進攻同時發生。
   $\text{HO-CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{-OH}_2^+ \rightarrow \text{HO-CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2\text{CH}_2^+ + \text{H}_2\text{O}$

3. 分子內親核進攻：分子內的另一個羥基作為親核試劑，進攻帶正電的碳原子，形成一個五員環的質子化醚。

此題考驗鹵代芳香烴在強鹼和加熱條件下的親核取代反應，以及後續的酸處理。

核心觀念：芳香親核取代反應 (SNAr) 和質子化。

反應分析：
起始物是 2-氯-1-硝基苯。硝基（-NO2）是一個強吸電子基團，位於氯原子的鄰位（ortho position），這會極大地活化芳香環，使其容易受到親核試劑的進攻。NaOH 是強鹼，提供親核試劑 OH-。

機制的步驟如下：

1. 親核進攻：氫氧化鈉（NaOH）中的氫氧根離子（OH-）作為親核試劑，進攻帶有部分正電荷的氯原子所在的碳原子。由於硝基的強吸電子效應，該碳原子上的電子密度降低，有利於親核進攻。
   $\text{O}_2\text{N}-\text{C}_6\text{H}_4\text{-Cl} + \text{OH}^- \rightarrow [\text{O}_2\text{N}-\text{C}_6\text{H}_4(\text{Cl})(\text{OH})]^{-}$
   （形成一個 Meisenheimer 錯合物中間體）

2. 形成 Meisenheimer 錯合物：親核進攻後，形成一個共振穩定的芳香親核取代中間體，稱為 Meisenheimer 錯合物。在此中間體中，負電荷離域到硝基的氧原子上，從而穩定了該中間體。

核心觀念

本題綜合判讀：

• 分子式與不飽和度
• IR 官能基鑑定
• $^1$H NMR 的積分、裂分與化學位移
• $^{13}$C NMR 的碳環境數量與分子對稱性

不飽和度為

$$\text{DBE}=\frac{2(11)+2-14}{2}=5$$

其中苯環貢獻 $4$ 個不飽和度，羰基貢獻 $1$ 個，故分子含有「芳香環＋羧酸羰基」結構。

解題方法

1. 由 $^1$H NMR 判斷 tert-butyl 基

在 $1.4$ ppm 出現單峰，積分為 $9H$，表示有三個等效甲基，且彼此之間沒有鄰氫造成裂分：

$$\mathrm{C(CH_3)_3}$$

因此分子含有 tert-butyl（第三丁基）基團：

$$\mathrm{-C(CH_3)_3}$$

2. 由芳香區判斷苯環取代型式

$7.6$ ppm 與 $8.1$ ppm 各有一個雙峰，且各積分為 $2H$，代表芳香環共有 $4$ 個氫，苯環為二取代苯：

$$\mathrm{C_6H_4}$$

兩組各 $2H$ 的雙峰是典型的對位二取代苯環之 $AA'BB'$ 型態。因此兩個取代基位於對位：

$$\mathrm{1,4\text{-}disubstituted\ benzene}$$

3. 由 $11.5$ ppm 的可交換氫判斷羧酸

$11.5$ ppm 的寬單峰，積分為 $1H$，且可與 $D_2O$ 交換，表示為酸性羥基。如此低場的羥基訊號符合羧酸：

$$\mathrm{-COOH}$$

因此苯環上的另一個取代基為羧酸基。

4. 由 IR 光譜確認官能基

• $2970\ \mathrm{cm^{-1}}$：脂肪族 $\mathrm{C-H}$ 伸縮振動，支持 tert-butyl 基存在。

核心觀念

本題利用分子式、$^1$H NMR 與 $^{13}$C NMR 判定有機化合物結構，重點包括：

1. 不飽和度（DBE）判斷芳香環與羰基。
2. $^1$H NMR 的化學位移、積分值與裂分訊號。
3. $^{13}$C NMR 判斷羰基碳、芳香碳及烷基碳。
4. 由訊號數目判斷分子是否具有對稱性。

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解題方法一：由分子式計算不飽和度

分子式為 $\mathrm{C_9H_{10}O}$，不飽和度為：

$$\mathrm{DBE} = \frac{2(9)+2-10}{2} = 5$$

氧原子不影響不飽和度計算，因此結果為 5。

苯環本身貢獻：

• 3 個 $\pi$ 鍵；
• 1 個環；

合計 4 個不飽和度。剩餘 1 個不飽和度應為另一個雙鍵，最合理的是羰基：

$$4+1=5$$

因此結構應包含一個單取代苯環與一個羰基。

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解題方法二：分析 $^1$H NMR

題目給出的訊號如下：

化學位移	積分	裂分	結構意義
$7.4\sim 8.0$ ppm	5H	multiplet	單取代苯環
$3.0$ ppm	2H	quartet	$\mathrm{-CH_2-}$，鄰近羰基
$1.2$ ppm	3H	triplet	$\mathrm{-CH_3}$，鄰接 $\mathrm{CH_2}$

芳香區總積分為 5H，表示苯環上有 5 個芳香氫，因此苯環為單取代：

$$\mathrm{C_6H_5-}$$

剩下的氫積分為 $2H+3H=5H$，對應一組乙基：

$$\mathrm{-CH_2CH_3}$$

其中 $\mathrm{CH_2}$ 在 3.0 ppm，顯示它位於羰基旁：

$$\mathrm{-COCH_2CH_3}$$

$\mathrm{CH_2}$ 被相鄰的 3 個甲基氫裂分，形成 quartet；甲基被相鄰的 2 個亞甲基氫裂分，形成 triplet，符合 $n+1$ 規則：

$$\mathrm{CH_2}: 3+1=4$$ $$\mathrm{CH_3}: 2+1=3$$

因此可組合為：

$$\mathrm{C_6H_5COCH_2CH_3}$$

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解題方法三：分析 $^{13}$C NMR

題目列出 7 個碳訊號：

核心觀念

本題考查：

1. 羧酸與亞硫醯氯（$SOCl_2$）的反應：羧酸轉變為醯氯。
2. $^1$H NMR 訊號數與分子對稱性的判斷。
3. 醯氯與過量氨的親核醯基取代反應，生成醯胺。

分子式為 $C_5H_{10}O_2$，不飽和度為

$$\frac{2(5)+2-10}{2}=1$$

這一個不飽和度可由羧酸的羰基提供，因此分子為飽和單羧酸。

解題方法

1. 由分子式判斷羧酸骨架

題目已知起始物是羧酸，且分子式為 $C_5H_{10}O_2$。符合條件的高度對稱結構是三甲基乙酸，也稱為新戊酸：

$$(CH_3)_3C{-}COOH$$

其中三個甲基完全等價，因此起始羧酸的氫只出現在一種化學環境。

2. 羧酸轉化為醯氯

亞硫醯氯會將羧酸的羥基替換成氯，反應如下：

$$(CH_3)_3C{-}COOH \xrightarrow{SOCl_2} (CH_3)_3C{-}COCl$$

因此化合物 A 為新戊醯氯（pivaloyl chloride）。

化合物 A 的結構為：

$$\boxed{(CH_3)_3C{-}COCl}$$

A 中的三個甲基仍然完全等價，總共九個氫都處於同一種化學環境，所以 $^1$H NMR 只有一個訊號。這正是題目提供的關鍵線索。

此題考驗影響羧酸酸性的因素，主要包括吸電子基團的誘導效應和共振效應，以及離域效應。酸性越強，其共軛鹼越穩定。

酸性順序的判斷依據：

1. 吸電子基團：在羧基鄰近位置的吸電子基團，可以通過誘導效應穩定羧酸根離子（共軛鹼），從而增強酸性。
2. 共振效應：芳香環上的吸電子基團（如 -NO2）或給電子基團（如 -OCH3）會影響羧酸根離子的穩定性。
3. 離域效應：芳香環本身可以離域負電荷，增加穩定性。

我們來分析這四個化合物：

• 化合物 1：2-溴苯甲酸
  • 溴（Br）是吸電子基團，通過誘導效應穩定鄰近的羧酸根離子，增強酸性。
  • 溴也具有一定的給電子共振效應，但誘導效應在鄰位佔主導。
• 化合物 2：4-硝基苯甲酸
  • 硝基（-NO2）是強吸電子基團，同時具有強的誘導效應和共振效應。
  • 它能有效地穩定對位的羧酸根離子，使其負電荷離域到硝基的氧原子上。
  • 因此，4-硝基苯甲酸的酸性非常強。
• 化合物 3：4-甲氧基苯甲酸
  • 甲氧基（-OCH3）是給電子基團。
  • 它通過誘導效應是吸電子（氧的電負性），但通過共振效應是強給電子基團。
  • 共振效應在此處佔主導，它會穩定苯環，但會削弱羧酸根離子的負電荷離域，從而降低酸性。
• 化合物 4：苯甲酸
  • 這是沒有其他取代基的苯甲酸，作為參照物。

核心觀念

本題考查芳香族化合物的：

1. 親電性芳香族取代反應與定位效應。
2. 苯胺的鄰、對位導向及活化作用。
3. 芳香族硝基化合物還原成苯胺。
4. 芳香族胺的重氮化、Sandmeyer 反應及偶氮偶合。
5. 芳香族腈的水解，以及保護基在多步驟合成中的用途。

圖中：

• (a) 為 $2,4,6$-三氯苯甲醯胺。
• (b) 為對位具有正丙基與偶氮基的苯胺衍生物，即 $4$-氨基-$4'$-正丙基偶氮苯。

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(a) $2,4,6$-三氯苯甲醯胺的合成

直接對苯甲醯胺進行氯化，醯胺基會使芳環失活且具有間位導向性，難以得到題目要求的 $2,4,6$-三氯取代。因此先利用苯胺的強鄰、對位導向能力建立氯原子位置，再將胺基轉換成醯胺基。

合成路徑

$$\ce{C6H6 ->[\ce{HNO3/H2SO4}] C6H5NO2 ->[\ce{Fe/HCl}] C6H5NH2}$$

先將苯硝化，再將硝基還原成苯胺。

接著保護胺基，避免氯化時反應過度並改善反應控制：

$$\ce{C6H5NH2 ->[\ce{CH3COCl, AlCl3}] C6H5NHCOCH3}$$

苯胺的乙醯化產物為乙醯苯胺。乙醯胺基仍為鄰、對位導向基，且對位只有一個位置，使用過量氯氣可在兩個鄰位及對位導入氯：

$$\ce{C6H5NHCOCH3 ->[\ce{3Cl2, FeCl3}] 2,4,6-Cl3C6H2NHCOCH3}$$

再以酸或鹼水解，移除乙醯保護基：

$$\ce{2,4,6-Cl3C6H2NHCOCH3 ->[\ce{H3O+, \Delta}] 2,4,6-Cl3C6H2NH2}$$

將芳香族胺基重氮化，再以氰化亞銅進行 Sandmeyer 反應，把 $\ce{-NH2}$ 轉為腈基：

$$\ce{2,4,6-Cl3C6H2NH2 ->[\ce{NaNO2, HCl, 0-5^{\circ}C}] 2,4,6-Cl3C6H2N2+Cl- ->[\ce{CuCN}] 2,4,6-Cl3C6H2CN}$$

最後將腈基部分水解成醯胺：

$$\ce{2,4,6-Cl3C6H2CN ->[\ce{H3O+, \Delta}] 2,4,6-Cl3C6H2CONH2}$$

碳數限制檢查

• $\ce{CH3COCl}$：含 $2$ 個碳。
• $\ce{NaNO2}$、$\ce{CuCN}$、$\ce{Cl2}$ 等：不超過 $3$ 個碳。
• 腈基水解後的羰基碳來自原本的 $\ce{CN}$，不需使用超過三碳的試劑。

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(b) 對位正丙基、對位胺基偶氮苯的合成

此結構最適合採用：

1. 先製備對正丙基苯胺。
2. 將對正丙基苯胺重氮化。
3. 讓所得芳香族重氮鹽與苯胺進行偶氮偶合。

苯胺的胺基是強活化、鄰對位導向基；以苯胺作偶合成分時，偶合主要發生在胺基的對位，因此可以形成題目所示的對胺基偶氮結構。

核心觀念

本題考查：

1. 胺的鹼性與氮原子孤電子對的可用性。
2. 共振作用與芳香性對鹼性的影響。
3. 生理 pH 下，藥物分子主要存在的酸鹼形式。

鹼性強弱取決於氮原子的孤電子對接受質子的能力。孤電子對若被共振分散，鹼性會降低；若位於脂肪族三級胺上、未明顯參與共振，則較容易接受質子。

(a) 鹼性較強的氮原子

Clomipramine 中有兩個氮原子：

• 三環結構內的氮：其孤電子對受到芳香環與共振結構影響，可用性較低。
• 側鏈末端的 $N,N$-二甲基胺：屬於脂肪族三級胺，孤電子對主要集中在氮原子上，較容易接受質子。

因此，側鏈末端的三級胺氮較具鹼性。

可用下列方式判斷：

$$\text{孤電子對受共振分散} \Rightarrow \text{鹼性降低}$$ $$\text{孤電子對局部集中於脂肪族胺氮} \Rightarrow \text{鹼性較強}$$

(b) 生理 pH 下的主要形式

側鏈末端三級胺的共軛酸 $pK_a$ 通常約為 $9\sim10$，而生理 pH 約為 $7.4$。由 Henderson–Hasselbalch 關係：

$$\mathrm{pH}=\mathrm{p}K_a+\log\frac{[\mathrm{B}]}{[\mathrm{BH^+}]}$$

此題考驗有機反應的立體化學，特別是環氧化反應和還原反應中新手性中心的形成。題目要求解釋(+)-myrrhanol A 的合成過程中，化合物 2 作為唯一非對映異構體的立體化學結果，並需要繪製椅式構象和 Newman 投影。

反應步驟分析：

1. 化合物 1 → mCPBA → 中間體：
   • 化合物 1 具有一個烯烴（雙鍵）。
   • mCPBA (間氯過氧苯甲酸) 是一種常用的環氧化試劑，它會將烯烴轉化為環氧化物。
   • 環氧化反應通常是順式加成，即 mCPBA 會從雙鍵較不擁擠的一側進攻。
2. 中間體 → LAH → 化合物 2：
   • LAH (氫化鋰鋁) 是一種強還原劑，它可以開環環氧化物。
   • 環氧化物的開環通常遵循 SN2 機制，親核試劑（在此為 LAH 的氫化物 H-）從位阻較小的一側進攻，離去基團（環氧化物的氧）從另一側離去。
   • 這個過程會形成一個新的手性中心。

(+)-myrrhanol A 的合成：
題目提到化合物 1 是合成 (+)-myrrhanol A 的前體，化合物 2 是唯一的非對映異構體。
這意味著在環氧化和開環過程中，存在立體選擇性。

解題思路：

1. 確定化合物 1 的結構：雖然沒有直接給出，但從反應推斷，它應包含一個烯烴和一個立體結構。
2. 確定環氧化物的形成：mCPBA 使烯烴環氧化。需要考慮環氧化物形成時的立體化學，以及哪一側的進攻更優勢。
3. 確定環氧化物的開環：LAH 開環環氧化物。需要考慮開環時的 SN2 進攻方向，以及哪個位置的進攻更有利。
4. 解釋立體化學結果：為什麼只生成一種非對映異構體？這與反應的立體選擇性有關。

關鍵點：

• 環氧化物的立體選擇性：mCPBA 通常會從位阻較小的一側進攻。
• 環氧化物的開環立體化學：LAH 的 H- 親核進攻通常是 SN2 型，從位阻較小的一側反向進攻，導致開環後醇的羥基和原來的雙鍵碳上的取代基呈反式關係。

椅式構象和 Newman 投影：
題目要求繪製椅式構象和 Newman 投影，以解釋立體化學。這意味著化合物 1 或其形成的環氧化物，可能是一個環己烷衍生物，或者包含一個六員環。題目提到 "trans-decalin system"，這提示分子中可能包含一個十氫萘（decalin）結構，它由兩個稠合的六員環組成，且是反式稠合。

假設化合物 1 的結構：
由於沒有化合物 1 的具體結構，我們只能根據反應類型和產物特徵來推測。
題目提到 "trans-decalin system"，這是一個重要的線索。
假定化合物 1 是一個烯烴，位於 decalin 系統的某個位置。
例如，假設烯烴存在於一個六員環上，與另一個六員環稠合。

立體化學解釋：
環氧化物的開環，親核試劑從位阻最小的一側進攻。
如果環氧化物形成後，一個構象是優勢構象，那麼親核試劑可能會優先從該構象的某一側進攻。

具體步驟（假設）：

1. 化合物 1 的結構：假設它是一個包含一個烯烴的 six-membered ring，並且這個 six-membered ring 已經處於一個椅式構象中。
2. 環氧化：mCPBA 從位阻較小的一側進攻雙鍵，形成環氧化物。
3. 開環：LAH 的 H- 從位阻最小的一側反向進攻環氧化物，打開環氧環。這會形成一個新的手性中心。

解釋單一非對映異構體的產生：
這表明反應具有高度的非對映選擇性。

• 原因：
  • 底物的立體化學：化合物 1 的起始結構可能已經決定了環氧化物形成的取向。
  • 反應條件的立體控制：mCPBA 的進攻方向，以及 LAH 的開環方向，可能受到分子內其他基團的影響，使得某一條反應路徑能量最低，生成唯一的非對映異構體。

繪製椅式構象：

• 對於 trans-decalin 系統，兩個六員環是反式稠合的。
• 椅式構象中，稠合的碳原子上的取代基（如果有的話）需要處於特定的軸向或平伏向。
• 在 trans-decalin 中，兩個環的稠合點的取代基通常是軸向-軸向或平伏向-平伏向，以維持反式稠合。

繪製 Newman 投影：

• Newman 投影用於觀察 C-C 鍵的扭轉角和取代基的相對位置。
• 我們需要繪製開環後的分子，觀察新形成的手性中心和其相鄰基團的相對取向。
• Newman 投影應該展示開環過程中，氫化物進攻的方向，以及由此產生的立體化學。

示例（假設）：
假設化合物 1 是一個帶有雙鍵的環己烷衍生物，並且這個雙鍵處於一個椅式構象中。