111 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所丙組《有機化學》

核心觀念

判斷兩個分子的結構關係，先比較原子連接方式，再比較立體化學。

• 構造異構物：分子式相同，但原子的連接方式不同。
• 立體異構物：原子連接方式相同，空間排列不同。其中，對映異構物互為鏡像且不可重疊；非對映異構物則不是互為鏡像的立體異構物。
• 構形異構物：連接方式相同，可藉由單鍵旋轉或環的構形變化互相轉換。

解題方法

兩個名稱都表示環戊烷上有兩個甲基，因此分子式相同，均為 $\mathrm{C_7H_{14}}$。接著比較甲基接在環上的位置：

• cis-1,2-dimethylcyclopentane：兩個甲基接在相鄰的環碳上。
• trans-1,3-dimethylcyclopentane：兩個甲基接在相隔一個環碳的兩個環碳上。

前者是 $1,2$ 取代，後者是 $1,3$ 取代；甲基與環碳的連接位置不同，因此兩者的原子連接方式不同，屬於構造異構物。

核心觀念

親核試劑是能提供電子對、進攻缺電子中心的物種。親核性描述的是反應速率上的能力，主要看電子對是否容易提供，以及試劑的可極化性；它和鹼性相關，但兩者並不完全相同。

在同一週期中，原子電負度較低時，孤電子對通常較容易提供；在同族中，較大的原子通常較可極化，能更有效地與反應中心作用。硫原子比氧原子大且可極化，因此硫醇通常比相應的醇更具親核性。

解題方法

先確認各選項是否具有可供進攻的電子對，再比較其電子對的可用程度與原子可極化性：

• 含有氧或硫孤電子對的分子可作為親核試劑。
• 含有吸電子羰基的羧酸，其氧的電子對受到影響，親核性較弱。
• 缺電子且能接受電子對的物種是親電試劑，不能視為強親核試劑。

甲硫醇 $\mathrm{CH_3SH}$ 的硫原子具有孤電子對，且硫原子可極化性高；在這些中性分子中，其電子對最容易參與進攻，因此親核性最強。

選項分析

• (A) $\mathrm{CH_3SH}$：正確。 硫原子具有孤電子對，且體積較大、可極化性高，較容易提供電子密度形成新鍵，因此是本題最具親核性的化合物。

核心觀念

本題考的是根據分子結構判斷氫核磁共振（${}^{1}\mathrm{H}$ NMR）的化學位移、積分值與訊號分裂。相鄰且等效的氫會使訊號依 $n+1$ 規則分裂，其中 $n$ 是相鄰等效氫的數目；積分值則反映該組氫的相對數目。

解題方法

圖中結構是乙酸異丙酯：異丙基的 $\mathrm{O{-}CH}$ 連著兩個等效甲基，另一側是乙醯基 $\mathrm{CH_3CO{-}}$。因此有三組氫：

• $\mathrm{O{-}CH}$：連接兩個等效甲基，共有六個相鄰氫，訊號為七重峰，積分為 $1\mathrm{H}$。
• $\mathrm{CH_3CO{-}}$：甲基旁是羰基碳，沒有相鄰氫可造成分裂，訊號為單峰，積分為 $3\mathrm{H}$，化學位移約在 $2.1$。
• 兩個異丙基甲基：共 $6\mathrm{H}$，各自鄰接一個 $\mathrm{O{-}CH}$ 氫，因此呈雙重峰，化學位移約在 $1.0$。

$\mathrm{O{-}CH}$ 的化學位移通常約在 $4.8$ 左右；題目選項列為 $3.8$，與常見值有落差，但選項中只有 (A) 同時符合三組訊號的積分、分裂型態及其餘兩組化學位移。

選項分析

核心觀念

鹼性可用鹼解離常數 $K_b$ 表示，且 $pK_b=-\log K_b$。因此，鹼性越強，$pK_b$ 越小。判斷含氮原子的鹼性時，重點是看孤電子對是否容易接受質子；孤電子對若參與芳香性或與芳香環共軛，通常較不容易接受質子。

解題方法

圖中標示的 N1 與 N2 位於含硫的雜環中，N1 是吡咯型氮，N2 是吡啶型氮；N3 位於右側飽和含氮環，並直接連接苯環，屬芳香胺型氮。

• N2（吡啶型氮）：孤電子對不參與雜環芳香性，可用來接受質子，三者中鹼性最強。
• N3（芳香胺型氮）：孤電子對可與相連的苯環共軛，較不容易接受質子，鹼性低於 N2。
• N1（吡咯型氮）：孤電子對參與雜環芳香性；若用來接受質子，會破壞這項芳香穩定性，因此鹼性最弱。

核心觀念

差向異構物（epimer）是只在一個手性中心構型不同的非對映異構物。D-葡萄糖的 Fischer 投影中，從 C2 到 C5 的羥基方向依序為「右、左、右、右」。因此，C2 差向異構物必須只在 C2 的羥基方向與 D-葡萄糖相反。

解題方法

圖中四個選項都是以 CHO 在上、CH₂OH 在下的 Fischer 投影；由上而下確認 C2、C3、C4、C5 的羥基位置。D-葡萄糖的方向為「右、左、右、右」，只需逐一比對各選項是否僅 C2 不同。

選項分析

核心觀念

本題考查選定烷烴主鏈、由適當端點編號，以及標示取代基位置。碳氫骨架中，每個線段端點與轉折處代表一個碳；環戊基是接在主鏈上的環狀取代基。

解題方法

圖中可讀出一條六碳開鏈；環戊基接在主鏈一端，第 2 個碳接有甲基，第 5 個碳連有溴。六碳開鏈比五碳環含有更多碳，因此以己烷作為母體，環戊基列為取代基。

從環戊基所在的一端開始編號，取代基位置為：

核心觀念

本題考查選定烷烴主鏈、由適當端點編號，以及標示取代基位置。碳氫骨架中，每個線段端點與轉折處代表一個碳；環戊基是接在主鏈上的環狀取代基。

解題方法

圖中可讀出一條六碳開鏈；環戊基接在主鏈一端，第 2 個碳接有甲基，第 5 個碳連有溴。六碳開鏈比五碳環含有更多碳，因此以己烷作為母體，環戊基列為取代基。

從環戊基所在的一端開始編號，取代基位置為：

核心觀念

本題考查選定烷烴主鏈、由適當端點編號，以及標示取代基位置。碳氫骨架中，每個線段端點與轉折處代表一個碳；環戊基是接在主鏈上的環狀取代基。

解題方法

圖中可讀出一條六碳開鏈；環戊基接在主鏈一端，第 2 個碳接有甲基，第 5 個碳連有溴。六碳開鏈比五碳環含有更多碳，因此以己烷作為母體，環戊基列為取代基。

從環戊基所在的一端開始編號，取代基位置為：

核心觀念

本題考查選定烷烴主鏈、由適當端點編號，以及標示取代基位置。碳氫骨架中，每個線段端點與轉折處代表一個碳；環戊基是接在主鏈上的環狀取代基。

解題方法

圖中可讀出一條六碳開鏈；環戊基接在主鏈一端，第 2 個碳接有甲基，第 5 個碳連有溴。六碳開鏈比五碳環含有更多碳，因此以己烷作為母體，環戊基列為取代基。

從環戊基所在的一端開始編號，取代基位置為：

核心觀念

本題考查選定烷烴主鏈、由適當端點編號，以及標示取代基位置。碳氫骨架中，每個線段端點與轉折處代表一個碳；環戊基是接在主鏈上的環狀取代基。

解題方法

圖中可讀出一條六碳開鏈；環戊基接在主鏈一端，第 2 個碳接有甲基，第 5 個碳連有溴。六碳開鏈比五碳環含有更多碳，因此以己烷作為母體，環戊基列為取代基。

從環戊基所在的一端開始編號，取代基位置為：

核心觀念

這題考甲基硫醇根 $\mathrm{CH_3S^-}$ 對烷基碘化物進行 $S_\mathrm{N}2$ 取代。$S_\mathrm{N}2$ 是一步反應，親核試劑從離去基團的背面進攻，因此反應中心發生構型反轉。

解題方法

圖中是環己烷：一個環碳連接楔形鍵上的 I，另一個環碳連接 $\mathrm{CH_3}$；試劑為 $\mathrm{CH_3S^-}$，溶劑為丙酮。丙酮是極性非質子溶劑，有利於 $S_\mathrm{N}2$ 反應。

核心觀念

本題考查末端炔烴的去質子化與炔負離子的烷基化。末端炔烴的三鍵碳連有酸性氫；$NaNH_2$ 可將此氫移除，形成具有親核性的炔負離子。炔負離子接著與溴化苄進行 $S_N2$ 反應，形成新的碳－碳鍵。

解題方法

原料是末端炔烴 $CH_3CH_2C{\equiv}CH$。第一步以 $NaNH_2$ 移除末端氫：

第二步，炔負離子進攻溴化苄 $PhCH_2Br$ 上與溴相連的苄基碳，溴離去，生成烷基化產物：

核心觀念

本題考芳香環的親電芳香取代反應，以及硝基的催化還原。圖中的起始物是叔丁基苯；叔丁基是活化苯環的鄰、對位定位基，硝化後再以氫氣／鎳將硝基還原成胺基。

解題方法

圖中苯環連有一個叔丁基，試劑依序為硝酸／硫酸，以及氫氣／鎳。叔丁基使硝化主要發生在鄰位與對位；由於叔丁基體積較大，對位受到的立體阻礙較小，因此以對位硝化產物為主。

第二步將芳香環上的硝基還原為胺基：

核心觀念

這題考醣類的酸催化糖苷化。環狀醣的異頭碳是連著環氧、氫與羥基的碳；在甲醇與酸的作用下，異頭碳上的羥基會轉變為甲氧基，形成甲基糖苷。

解題方法

圖中反應物是環狀醣，異頭碳位於環氧旁，該碳上的羥基朝下；其餘取代基，包括 $\mathrm{CH_2OH}$ 與環上的羥基，依原圖位置保留。酸先活化異頭碳上的羥基，使其以水離去，甲醇再由異頭碳的兩側進攻，因此生成 $\alpha$、$\beta$ 兩種甲基糖苷。

核心觀念

本題要把三級醇轉換成酮，關鍵是先調整羥基所在的位置：以酸催化脫水形成烯烴，再用氫硼化－氧化反應把羥基導入相鄰碳，最後氧化二級醇得到酮。

三級醇的羥基碳沒有連接氫，因此不能直接以 PCC 氧化成酮。PCC 可將二級醇氧化成酮。

解題方法

圖中起始物是 1-甲基環己醇：甲基與羥基連在同一個環碳上；目標產物是 2-甲基環己酮。因此，先將起始物脫水成烯烴，再把羥基放到原羥基碳相鄰的位置，最後氧化。

1. 酸催化脫水：生成 1-甲基環己烯

   使用濃硫酸並加熱，三級醇經由碳正離子中間體脫水。主要產物為較穩定、取代度較高的 1-甲基環己烯。

2. 氫硼化－氧化：生成 2-甲基環己醇

   先以 $\mathrm{BH_3\cdot THF}$ 加成，再以 $\mathrm{H_2O_2,\ NaOH}$ 氧化。這組反應使羥基加到雙鍵較少取代的一端，也就是原環上與甲基所在碳相鄰的碳，得到 2-甲基環己醇。

核心觀念

本題要把三級醇轉換成酮，關鍵是先調整羥基所在的位置：以酸催化脫水形成烯烴，再用氫硼化－氧化反應把羥基導入相鄰碳，最後氧化二級醇得到酮。

三級醇的羥基碳沒有連接氫，因此不能直接以 PCC 氧化成酮。PCC 可將二級醇氧化成酮。

解題方法

圖中起始物是 1-甲基環己醇：甲基與羥基連在同一個環碳上；目標產物是 2-甲基環己酮。因此，先將起始物脫水成烯烴，再把羥基放到原羥基碳相鄰的位置，最後氧化。

1. 酸催化脫水：生成 1-甲基環己烯

   使用濃硫酸並加熱，三級醇經由碳正離子中間體脫水。主要產物為較穩定、取代度較高的 1-甲基環己烯。

2. 氫硼化－氧化：生成 2-甲基環己醇

   先以 $\mathrm{BH_3\cdot THF}$ 加成，再以 $\mathrm{H_2O_2,\ NaOH}$ 氧化。這組反應使羥基加到雙鍵較少取代的一端，也就是原環上與甲基所在碳相鄰的碳，得到 2-甲基環己醇。

核心觀念

本題要把三級醇轉換成酮，關鍵是先調整羥基所在的位置：以酸催化脫水形成烯烴，再用氫硼化－氧化反應把羥基導入相鄰碳，最後氧化二級醇得到酮。

三級醇的羥基碳沒有連接氫，因此不能直接以 PCC 氧化成酮。PCC 可將二級醇氧化成酮。

解題方法

圖中起始物是 1-甲基環己醇：甲基與羥基連在同一個環碳上；目標產物是 2-甲基環己酮。因此，先將起始物脫水成烯烴，再把羥基放到原羥基碳相鄰的位置，最後氧化。

1. 酸催化脫水：生成 1-甲基環己烯

   使用濃硫酸並加熱，三級醇經由碳正離子中間體脫水。主要產物為較穩定、取代度較高的 1-甲基環己烯。

2. 氫硼化－氧化：生成 2-甲基環己醇

   先以 $\mathrm{BH_3\cdot THF}$ 加成，再以 $\mathrm{H_2O_2,\ NaOH}$ 氧化。這組反應使羥基加到雙鍵較少取代的一端，也就是原環上與甲基所在碳相鄰的碳，得到 2-甲基環己醇。

核心觀念

判斷兩個立體結構的關係，先確認連接方式相同，再依照 CIP 規則比較每個立體中心的絕對構型：

• 所有立體中心都相反，兩者為對映異構物。
• 只有部分立體中心相反，兩者為非對映異構物。
• 所有立體中心構型都相同，兩者為同一化合物。

解題方法

圖中左側是 Newman 投影：沿著相鄰兩個碳的鍵觀看，前碳的 Cl 在上方、H 在左下、CH₃ 在右下；後碳的 CH₃ 在左上、H 在右上、Cl 在下方。右側是楔線式結構，兩個相鄰碳分別以實心楔形鍵和虛線楔形鍵連接 Cl。兩者的連接方式都是 CH₃–CH(Cl)–CH(Cl)–CH₃。

依 CIP 排序，每個立體中心的優先序為：

比較各立體中心的構型：

核心觀念

此題考查「分子式相同、原子連接方式不同」的構造異構物。六個碳、十四個氫的分子式為 $\mathrm{C_6H_{14}}$，符合開鏈烷類通式 $\mathrm{C_nH_{2n+2}}$，因此結構中只有碳碳單鍵，且沒有環。

可用不飽和度確認：

所以只需列出所有符合六個碳的不同開鏈碳骨架。

解題方法

依最長碳鏈長度分類，逐一列出不重複的碳骨架：

1. 最長鏈為六個碳：只有直鏈己烷。
2. 最長鏈為五個碳：剩下一個碳作為甲基支鏈。接在第二或第三個碳可形成不同結構；接在第一個碳會延長主鏈成六碳，接在第四個碳則與第二個位置等價。
3. 最長鏈為四個碳：剩下兩個碳作為兩個甲基支鏈。不同連接方式為 2,2-二甲基丁烷及 2,3-二甲基丁烷；反向編號不會產生新結構。

圖中每個「C」代表一個碳原子，線代表碳碳單鍵；氫原子省略。

核心觀念

本題考 E2 消去反應的立體專一性。E2 反應中，離去基與 β-碳上的氫必須呈 反式共平面（anti-periplanar）排列；形成雙鍵後，原有立體構型會決定烯烴的 $E/Z$ 幾何異構。

解題方法

圖中底物是 2-溴-3-甲基戊烷：溴接在第 2 個碳，鄰接的第 3 個碳帶有甲基；圖示溴為實心楔形鍵，第 3 碳上的甲基為虛線楔形鍵。試劑為 $\mathrm{NaOH}$，可進行 E2 消去。

沿著 C2–C3 鍵畫 Newman 投影，旋轉至 C2 上的 Br 與 C3 上的 β-H 反式共平面。接著移除 Br 與該 β-H，C2–C3 之間形成雙鍵。保留下來的兩個烯基取代基為：

• C2 上的甲基；
• C3 上的乙基。

核心觀念

離共振去耦合的 $^{13}\mathrm{C}$ NMR 中，碳訊號會依直接連接的氫數分裂，遵守 $n+1$ 規則。甲基碳直接連接三個氫，因此每一種不等價的甲基碳各呈現一組四重峰。

計算「不同四重峰」時，須先判斷所有甲基碳有幾種不同的化學環境；化學等價的甲基只算一種訊號。

解題方法

圖中是帶有四個甲基的環己烷結構：環頂端碳連接一個實心楔形甲基與一個虛線楔形甲基；環下方左、右兩個碳各連接一個虛線楔形甲基。判斷甲基等價性時，需同時考慮環的對稱性與楔形鍵所表示的立體方向。

核心觀念

這題考核以分子式、氫核磁共振（¹H NMR）的化學位移、積分值與訊號分裂，判定醚類分子結構。

• 分子式與不飽和度：含氧分子的計算式中，氧不影響不飽和度。對 $\mathrm{C_4H_{10}O}$ 而言，

  $\text{不飽和度}=\frac{2(4)+2-10}{2}=0$

  分子沒有環或多重鍵，與飽和醚相符。

• 積分值：表示各組訊號所代表的氫原子數。

• 化學位移：與氧原子相連的碳上氫通常出現在較低場，約 $\delta$ 3–4 ppm。

• 訊號分裂：依相鄰碳上的等效氫數 $n$，常用 $n+1$ 規則判斷分裂數。

解題方法

先把各訊號的積分值加總：

$3+2+3+2=10$

總氫數與分子式中的 10 個氫相符。接著依化學位移與分裂形式逐一辨認：

核心觀念

本題考查酸催化酯交換反應。乙酸乙酯與正丙醇反應，酯上的乙氧基被正丙氧基取代，生成乙酸正丙酯與乙醇：

反應屬於親核醯基取代：正丙醇提供親核氧，攻擊酯的羰基碳；反應經過四面體中間體，再由乙醇離去。酸催化劑用來活化羰基並協助離去基團離去，反應結束時再生。

解題方法與逐步機構

第一步：質子化羰基氧

酸先將質子轉移至乙酸乙酯的羰基氧，使羰基碳的親電性增加：

其中 $\mathrm{Et}$ 代表乙基。

第二步：正丙醇進攻羰基碳

正丙醇的氧以孤電子對進攻羰基碳，同時羰基的 $\pi$ 電子移至氧，形成四面體中間體。此時新接上的正丙氧基氧仍帶有一個氫，因此帶正電：

其中 $\mathrm{Pr}$ 代表正丙基。

第三步：質子轉移，使乙氧基成為良好離去基

核心觀念

這題考的是酮類的酸催化 α-鹵化反應。羰基旁的碳稱為 α-碳；酮在酸性條件下可先形成烯醇，再由烯醇與溴反應，使溴取代 α-碳上的氫。

解題方法

環戊酮的羰基兩側各有一個 α-碳，且兩側因分子對稱而等價。反應的關鍵步驟如下：

1. 羰基氧接受酸中的質子，使羰基碳更具親電性。
2. 水或醋酸根移除 α-氫，形成烯醇。
3. 烯醇的碳碳雙鍵進攻 $\mathrm{Br_2}$，在 α-碳形成碳溴鍵，並恢復羰基，生成 α-溴代酮。

反應可表示為：

核心觀念

本題考查分子內羥醛縮合（intramolecular aldol condensation），以及羥醛產物在加熱、鹼性條件下脫水，形成 $\alpha,\beta$-不飽和酮。

判斷分子內羥醛反應的主要步驟是：

1. 找出可形成烯醇負離子的 $\alpha$-碳。
2. 判斷它進攻另一個羰基後，會形成幾員環。
3. 優先考慮形成較穩定的五員環或六員環。
4. 羥醛加成後脫水，得到共軛烯酮。

解題方法

2,6-庚二酮的骨架可寫成：

先考慮一端的末端甲基。鹼將其 $\alpha$-氫移除，形成烯醇負離子；該碳進攻另一端的羰基碳，形成新的碳—碳鍵。

核心觀念

本題考查烯烴與溴的親電加成。烯烴的 $\pi$ 鍵與 $\mathrm{Br_2}$ 反應，先形成三員環溴鎓離子，再由 $\mathrm{Br^-}$ 從背面進攻開環，因此兩個溴原子以 anti 加成進入雙鍵兩端。在環狀烯烴中，這會形成跨環的 trans 產物。

解題方法

圖中是 1-甲基環己烯：甲基連在雙鍵的上方右側碳，雙鍵位於環的右側；反應物只有 $\mathrm{Br_2}$，沒有標示水或光照。依一般烯烴溴化條件，將 $\mathrm{Br_2}$ 加到雙鍵兩端，得到鄰二溴化物。

1. 雙鍵的 $\pi$ 電子進攻 $\mathrm{Br_2}$，同時使 $\mathrm{Br-Br}$ 鍵斷裂，生成 $\mathrm{Br^-}$ 與三員環溴鎓離子。

核心觀念

本題考酸催化下共軛二烯的親電加成，以及「動力學控制」與「熱力學控制」的差異。共軛二烯先接受質子，形成可由共振穩定的烯丙基碳正離子；甲醇可在兩個帶正電的共振位置進攻，形成 1,2-加成與 1,4-加成產物。

解題方法

圖中底物是環狀共軛二烯，甲基接在 C₂，雙鍵排列為 C₁=C₂(CH₃)–C₃=C₄；試劑是催化量 H⁺ 與甲醇，題目指定比較 −80 °C 時的產物比例。圖中未標示楔形鍵或虛線鍵。

先讓 H⁺ 加到 C₁，得到烯丙基碳正離子。正電荷可由 C₂ 共振移到 C₄：

接著，甲醇的氧原子進攻碳正離子，再經去質子化形成中性醚。

• 動力學產物（1,2-加成）：甲醇進攻 C₂，雙鍵保留在 C₃=C₄。環上依序為