111 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《藥劑學》

核心觀念
設計劑型時必須同時考慮藥物的物理特性、化學特性與生物學特性。這三大類特性直接決定藥物在體內的釋放行為、穩定性及最終的臨床療效。

一、物理特性

二、化學特性

三、生物學特性

核心觀念

• 片劑（tablet）是固體口服劑型，製備過程必須兼顧藥物的含量均勻性、流動性、壓縮性、崩解與溶出等品質屬性。
• 製備方式主要分為直接壓片（Direct Compression）、濕法顆粒化（Wet Granulation）、**乾法顆粒化（Dry Granulation）**三大類。
• 輔料（excipients）在片劑中扮演填充、黏合、崩解、潤滑、流化、護膜等多重功能，確保製程可行與最終品質。

一、三種製備方法

二、常用輔料與其功能

核心觀念
本題考查藥劑學中 滅菌（sterilization） 的基本概念與實務運用。關鍵定義包括：

• 滅菌：在規定條件下，將所有活微生物（包括芽孢）完全消除，使產品達到無菌狀態。
• 滅菌指標：常以 D 值（在特定條件下，使微生物數量下降 1 log）的倒數或 Z 值（溫度提升 1 ℃ 時 D 值減少的倍數）作為劑量設計依據。
• 滅菌劑量（Sterilization Dose）：由 時間 × 力度（溫度、壓力、輻射劑量等） 組成，必須滿足 滅菌指標 ≥ 12 D（即 10⁻¹² 的存活率）才能保證無菌。

解題方法

1. 列舉常見四種藥廠滅菌方式：熱滅菌（高壓蒸氣滅菌）、乾熱滅菌、過濾滅菌、輻射滅菌。
2. 針對每一方式說明：
   • 機制（利用熱、壓力、孔徑或電離輻射破壞微生物結構或 DNA）
   • 優點（滅菌效率、對藥品相容性、成本、操作便利性）
   • 缺點（對熱敏感物質的破壞、設備投資、滅菌時間、殘留問題）
3. 比較時以「滅菌效率、適用產品、成本、操作安全、設備需求」作為評分指標，逐項對照即可完整回答。

四種滅菌方法比較

核心觀念
藥膏/藥膏基底依其組成與結構可分為四大類：

解題方法

1. 先釐清四種基底的 水相與油相的相對位置 與是否含有 乳化劑。

2. 根據相對位置判斷基底對水的四個屬性：

   • Water soluble：能在水中完整溶解或被水洗去 → 只有 O/W emulsion。
   • Water removable：水相被油相帶走，使用油性溶劑或擦拭即可去除 → Oleaginous base、W/O emulsion。
   • Water absorbable：基底能吸收皮膚表面水分 → Absorption base、W/O emulsion。
   • Occlusive：能形成不透水層，阻止蒸發 → Oleaginous base、Absorption base（較輕）、W/O emulsion（中度）。

3. 為每一欄挑選一個常見且符合上述特性的 例子。

選項分析與答案填寫

| | Oleaginous base | Absorption base | W/O emulsion | O/W emulsion |

核心觀念

• AUC 定義：血漿濃度‑時間曲線下面積（AUC）反映藥物在體內的總暴露量。
• 基本公式（單次口服）
  $\text{AUC}_{0-\infty}= \frac{F \times D}{CL}$
  其中 $D$ 為給藥劑量，$F$ 為口服生物利用率 (bioavailability)，$CL$ 為全身清除率。AUC 直接與 $F$ 成正比、與 $CL$ 成反比。

影響 AUC 的主要因素

核心觀念

• 清除率 (Clearance, CL)：藥物從體內全部清除的速率；在靜脈給藥（IV bolus）時，
  $\mathrm{CL}=\frac{\text{Dose}}{\text{AUC}_{0-\infty}}$
• 血漿濃度-時間曲線：給定的兩指數式
  $C_p(t)=A e^{-\alpha t}+B e^{-\beta t}$
  表示雙室模型的線性藥代動力學，積分後即可得到曲線下面積 (AUC)。
• 積分技巧：對指數函數的整體積分
  $\int_0^\infty e^{-k t}\,dt=\frac1{k}\;(k>0)$

解題方法

1. 寫出 AUC 的積分式

2. 分別積分兩項

核心觀念

• 二室模型：單次靜脈推注後，血漿濃度可寫成雙指數衰減式
  $C_p(t)=A e^{-\alpha t}+B e^{-\beta t}$
  其中 $A,B$ 為雙指數的截距，$\alpha,\beta$ 為快相與慢相的速率常數。
• 中心體積 (V₁)：定義為藥物剛注入時（$t=0$）血漿濃度與給藥量之比例
  $V_1=\frac{\text{Dose}}{C_p(0)}\quad\text{且}\; C_p(0)=A+B$

解題方法

1. 辨認模型參數
   題目給予血漿濃度式
   $C_p = 3.2e^{-6.4t}+0.8e^{-0.2t}\quad(\text{mg/L})$
   因此
   $A=3.2\;\text{mg/L},\qquad B=0.8\;\text{mg/L}$

核心觀念
本題考查藥物血漿濃度-時間曲線的「雙指數衰減」模型，以及如何以半衰期或濃度衰減比例決定抽血時間點，使曲線的兩個相容相（快速相與慢速相）都能被充分觀測。關鍵公式：

• 雙指數模型
  $C_p(t)=A\,e^{-\alpha t}+B\,e^{-\beta t}$
  其中 $A,B$ 為各相的初始濃度，$\alpha ,\beta$ 為對應的衰減速率常數（h⁻¹）。

• 半衰期公式
  $t_{1/2}= \frac{\ln 2}{k}$
  $k$ 為衰減速率常數。

• 充分描述的概念：抽樣時間須足夠長，使濃度衰減至「可忽略」的水平（常取 ≤1% 或 ≤5% 的初始濃度），同時涵蓋快相的消失與慢相的終末階段。

解題方法

1. 辨識兩相的速率常數

   • 快相：$A=3.2\,$mg/L，$\alpha =6.4\,$h⁻¹
   • 慢相：$B=0.8\,$mg/L，$\beta =0.2\,$h⁻¹

2. 計算各自的半衰期

$t_{1/2}^{\text{快}}=\frac{\ln 2}{6.4}=0.108\;\text{h}\;(≈6.5\;\text{min})$

$t_{1/2}^{\text{慢}}=\frac{\ln 2}{0.2}=3.465\;\text{h}$

3. 決定抽血上限時間

   • 快相在 3–4 個半衰期內已降至 ≈10% 以下，即 $t\approx0.3\,$h 內可視為基本消失，故不影響抽樣上限的決策。

   • 慢相需較長時間才能衰減至可忽略水平。常用的「1 %」或「5 %」準則：

     • 以 5 % 為例，設定 $C_p(t)=0.05\,C_{\max}$，其中 $C_{\max}=A+B=4.0\,$mg/L。
       因快相在此時已可忽略，僅保留慢相項：

核心觀念

Drug B 是血漿蛋白結合置換劑，會使 Drug A 的游離分率 $f_u$ 上升。靜脈注射後，可由濃度－時間曲線的高度、斜率與曲線下面積（AUC），判讀分布容積、清除率及消除半衰期的變化：

其中 $CL$ 為全身清除率，$k$ 為消除速率常數。

解題方法與判讀

比較圖中的兩條曲線：加入 Drug B 後，Drug A 的血漿濃度整體較低，但兩條曲線的終末下降斜率大致平行。

• 分布容積增加： 靜脈推注後，較多游離 Drug A 離開血漿並分布至組織，因此血漿濃度下降；以 $C_0=\mathrm{Dose}/V_d$ 理解，濃度較低代表表觀分布容積較大。
• 清除率增加、AUC 下降： 游離分率增加，使可供代謝或排除的藥物比例提高。

核心觀念

分布容積 $V_d$ 是「體內藥物總量／血漿藥物濃度」的比例，反映藥物分布至血漿以外組織的程度。靜脈推注後，在圖示的一室模型下：

其中 $D$ 為劑量、$C_0$ 為初始血漿濃度、$CL$ 為清除率。血漿蛋白結合與分布容積的關係為：

$V_p$、$V_t$ 分別為血漿與組織容積；$f_u$、$f_{u,t}$ 分別為血漿與組織中的游離比例。當組織分布項占優勢時，$V_d$ 會隨 $f_u$ 增加而近乎同比增加。

解題方法

圖中橫軸為時間，縱軸為血漿濃度 $C_p$，兩者皆使用任意單位；縱軸採對數刻度，標示 $0.1、1、10$。單用 A 的初始濃度約為 $4$，合用 B 後約為 $2$，兩條半對數直線近乎平行。

1. 由初始濃度判斷分布容積變化。

   相同 A 劑量下：

   $$\frac{V_{d,A+B}}{V_{d,A}} =\frac{C_{0,A}}{C_{0,A+B}} \approx\frac{4}{2}=2$$

   因此，加入蛋白結合置換劑 B 後，A 的分布容積約增加為兩倍。

2. 由斜率判斷清除率變化。

核心觀念

靜脈注射後，藥物的總體清除率可由劑量與血中濃度－時間曲線下面積表示：

高肝抽取率藥物的清除率主要受肝血流量限制，通常較不受血漿游離分率 $f_u$ 改變影響；低抽取率藥物的清除率則較容易隨 $f_u$ 上升而增加。

解題方法

圖中加入置換劑 Drug B 後，Drug A 的總血中濃度整體下降；兩條曲線的末端斜率大致平行，表示末端消除速率常數相近。相同靜脈劑量下，Drug A 與 Drug B 併用時的 $AUC$ 較小，因此依 $CL=Dose/AUC$，併用時的總體清除率較大。