114 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《藥劑學》

此題考驗學生對乳劑物理不穩定性及其可逆性的理解。乳劑作為一種分散系統，在製劑學中扮演重要角色，其穩定性直接影響藥品的療效與安全性。

乳劑的物理不穩定性現象與可逆性：

乳劑的不穩定性主要可分為以下幾類，並說明其可逆性：

1. 聚結 (Coalescence)：

   • 現象： 較小的油滴或水滴在分散介質中相互碰撞並融合，形成較大的液滴，最終可能導致油水分層。
   • 可逆性： 不可逆。一旦油滴或水滴融合，就難以再將其分離成原來的微小液滴。此為最嚴重的乳劑不穩定性。

2. 絮凝 (Flocculation)：

   • 現象： 油滴或水滴聚集在一起，形成鬆散的團塊，但液滴本身並未破裂或融合，油滴與水滴之間的界面仍存在。
   • 可逆性： 可逆。通常可藉由輕微的攪拌或搖晃使其重新分散。絮凝是聚結的前兆，若不處理，可能進一步發展為聚結。

3. 油滴/水滴沉降或上浮 (Sedimentation or Creaming)：

   • 現象： 由於油滴與分散介質之間的密度差，油滴（油包水乳劑）會傾向於上浮（creaming），或水滴（水包油乳劑）會傾向於下沉（sedimentation）。
   • 可逆性： 可逆。通常可藉由輕微的攪拌或搖晃使其重新分散。這種現象與液滴大小和密度差有關。

4. 相翻轉 (Phase Inversion)：

   • 現象： 乳劑的類型發生改變，例如從油包水 (O/W) 轉變為水包油 (W/O)，或反之。這通常發生在乳劑的組成比例、溫度、或加入某些特定物質（如強電解質）改變時。
   • 可逆性： 可逆，但也可能因為形成更穩定的相反類型乳劑而變得難以逆轉。例如，O/W 乳劑中油相比例增加到一定程度，可能會翻轉成 W/O 乳劑。

可能涉及的機制：

• 聚結 (Coalescence)：
  • 機制： 界面膜的破裂。界面活性劑或保護膠體形成的界面膜不足以穩定油滴或水滴，當液滴碰撞時，界面膜受損或破裂，導致內相融合。

此題考驗學生對控制釋放製劑（Controlled Release Dosage Forms）的五種主要設計機制、臨床應用範例以及其優點的掌握程度。

控制釋放製劑的五種藥物釋放機制：

1. 骨架型系統 (Matrix Systems)：

   • 機制： 藥物均勻分散或溶解在不溶性或可溶性骨架材料中。藥物釋放的過程可以是藥物從骨架孔隙中擴散出來（擴散控制），骨架材料溶解或崩解釋放藥物（溶蝕控制），或是藥物在骨架中滲透（滲透控制）。
   • 範例：
     • 擴散控制： 含有非類固醇消炎藥 (NSAIDs) 如布洛芬 (Ibuprofen) 的緩釋錠劑，藥物緩慢從親水性或疏水性骨架中擴散出來。
     • 溶蝕控制： 含有可溶性骨架的製劑，例如使用羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 的緩釋錠，HPMC 遇水膨脹形成凝膠層，藥物從凝膠層中擴散出來。
   • 臨床應用範例： 緩釋型茶鹼 (Theophylline) 錠劑用於治療慢性阻塞性肺病 (COPD)，提供長效支氣管擴張作用。

2. 滲透壓梯度型系統 (Osmotic Pressure-Controlled Systems)：

   • 機制： 利用滲透壓差驅動藥物釋放。製劑內部含有半透膜，藥物層與滲透壓驅動層（或與藥物層混合）被半透膜包覆。外部的水分透過半透膜進入製劑，產生滲透壓，將藥物從釋放孔中擠出，達到恆速釋放。
   • 範例： 含有滲透壓驅動劑（如氯化鈉）和藥物的滲透壓泵 (Osmotic Pump)。
   • 臨床應用範例： 奧施康定 (OxyContin)，一種長效型羥考酮 (Oxycodone) 緩釋製劑，透過滲透壓機制控制藥物釋放，用於慢性疼痛管理。

3. 膜控制系統 (Membrane-Controlled Systems)：

   • 機制： 藥物核心被一層或多層不溶性或半透性薄膜包覆。藥物釋放速率主要由藥物從薄膜的孔隙中擴散出來的速度，或由薄膜本身的滲透性決定。
   • 範例：
     • 擴散控制膜： 藥物核心被不溶性聚合物（如乙基纖維素）包覆，藥物透過薄膜上的微小孔隙釋放。
     • 滲透控制膜： 藥物核心被半透膜包覆，水分滲透進入，藥物溶解後透過半透膜釋放。

此題考驗學生對 BCS Class II 藥物口服給藥的劑型設計策略的理解。BCS Class II 藥物（低溶解度，高滲透性）的口服生物利用度受限於其溶解度，因此劑型設計的關鍵在於提高藥物的溶解度或溶解速率。

BCS Class II 藥物的四種口服給藥的配方策略：

1. 固態分散技術 (Solid Dispersion Technology)：

   • 策略： 將藥物以分子狀態或微晶狀態分散在水溶性載體（如聚乙烯吡咯烷酮 PVP、聚乙二醇 PEG、聚山梨酯 Tween 等）中，形成固溶體、過渡物或微晶分散體。當藥物在水中接觸時，載體快速溶解，將藥物以細小的顆粒或分子形式釋放出來，顯著提高藥物的溶解速率和溶解度。
   • 原理： 降低藥物的晶格能，增加藥物與水的接觸面積。

2. 奈米化技術 (Nanotechnology / Particle Size Reduction)：

   • 策略： 將藥物顆粒尺寸減小至奈米級（通常 < 1000 nm）。這可以通過研磨、噴霧乾燥、高壓均質法（如奈米懸浮液製備）等技術實現。奈米化顯著增加了藥物的表面積，根據楊-拉普拉斯方程，較小的顆粒尺寸可以提高藥物的溶解度（Kelvin equation 的變體），同時增加溶解速率。
   • 原理： 增加藥物與溶劑的接觸面積，提高溶解速率；根據 Gibbs-Thomson equation，奈米化可提高藥物的平衡溶解度。

此題考驗學生對注射劑滅菌方法的掌握，特別是各種滅菌方法的原理。注射劑由於直接進入血液循環或體腔，對無菌性要求極高。

注射劑的滅菌方法及其機制：

常見的注射劑滅菌方法可分為物理方法和化學方法，其中物理方法（熱滅菌）是最常用且最有效的。

1. 濕熱滅菌 (Moist Heat Sterilization)：

   • 方法： 通常使用高壓蒸汽滅菌器 (Autoclave)，在一定的溫度和壓力下進行。常見的條件為 121°C，15 psi (約 103 kPa) 壓力，維持 15-20 分鐘。
   • 機制： 高溫高壓蒸汽能夠滲透到微生物內部，使蛋白質變性（denaturation）和不可逆的凝固，同時核酸 (DNA/RNA) 也會水解，從而殺死微生物。蒸汽也能釋放大量潛熱，提高殺滅效率。
   • 適用性： 適用於耐高溫、不被高壓蒸汽破壞的藥物、容器和輔料。不適用於熱不穩定性藥物、油性製劑、粉末或疏水性物質。

2. 乾熱滅菌 (Dry Heat Sterilization)：

   • 方法： 使用乾熱滅菌箱，在較高的溫度下長時間滅菌。常見的條件為 160-180°C，持續 1-2 小時。
   • 機制： 高溫通過氧化作用破壞微生物的細胞成分，使其蛋白質變性、細胞膜結構破壞，以及核酸和酶失活。其殺滅機制相對較慢，需要更高的溫度和更長的時間。
   • 適用性： 適用於耐高溫且不被氧化破壞的物質，如玻璃器皿、金屬器械、某些油劑、粉末（如氧化鋅）。不適用於大多數藥物和橡膠製品。

3. 過濾滅菌 (Sterile Filtration)：

   • 方法： 將溶液或懸浮液通過具有極小孔徑（通常為 0.22 微米或更小）的濾膜，將微生物物理攔截在濾膜上。
   • 機制： 純粹的物理攔截。

此題為藥物動力學計算與分析題，包含單一隔間模型、藥物動力學參數計算、尿液排除與腎臟清除率分析，以及腎臟排除機制的討論。

核心觀念： 單一隔間模型、藥物動力學參數計算（Vd, t1/2, AUC, CL）、藥物在體內的消除與排除、腎臟清除機制的分析。

已知資訊：

• 給藥方式：單次靜脈注射 (bolus dose)
• 給藥劑量 (Dose)：100 mg
• 模型：單一隔間模型 (one-compartment model)
• 圖 A：血漿藥物濃度-時間曲線
  • $C_0$ (初始濃度，通常外推至 t=0 的濃度) = 10 mg/L
  • $C_{12hr}$ = 2.5 mg/L (12 小時時的血漿濃度)
• 圖 B：累計尿液排出藥物量-時間曲線
  • $Ae_{48hr}$ (48 小時累計尿液排出量) = 60 mg
• 藥物血漿蛋白結合率 = 40%
• 腎絲球過濾率 (GFR) = 100 mL/min

(1). Calculate the volume of distribution (Vd), elimination half-life (t1/2), total AUC (area under plasma drug concentration-time curve) and total clearance (CL). (16%)

• 計算初始濃度 ($C_0$)：
  圖 A 顯示在時間點 0 與 12 小時有數據點。通常，單次靜脈注射的初始濃度 $C_0$ 是由圖形外推至時間零點的濃度。題目已給出 "initially (10 mg/L)"，因此我們假設 $C_0 = 10$ mg/L。

• 計算排除半衰期 ($t_{1/2}$)：
  單一隔間模型中，排除半衰期與消除速率常數 ($k_e$) 的關係為：
  $t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e}$
  消除速率常數 ($k_e$) 可以由兩點的濃度計算：
  $k_e = \frac{\ln(C_1/C_2)}{t_2 - t_1}$
  使用圖 A 中的兩點：$C_1 = 10$ mg/L (t1 = 0 hr) 和 $C_2 = 2.5$ mg/L (t2 = 12 hr)。
  $k_e = \frac{\ln(10/2.5)}{12 - 0} = \frac{\ln(4)}{12} = \frac{1.386}{12} \approx 0.1155 \text{ hr}^{-1}$
  然後計算半衰期：
  $t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e} = \frac{0.693}{0.1155} \approx 6.0 \text{ hours}$

• 計算總 AUC (Area Under the Curve)：
  對於單次靜脈注射，AUC 可以用梯形法則或根據 $C_0$ 和 $k_e$ 計算。由於我們只有兩點，最準確的方法是使用梯形法則，但若假設這兩點足以代表整個曲線，或假設是線性衰減，則可利用 $C_0$ 和 $k_e$ 來估算。
  如果假設 $C_0$ 是外推值，則 AUC 可由 $C_0/k_e$ 計算。
  $AUC_{0-\infty} = \frac{C_0}{k_e} = \frac{10 \text{ mg/L}}{0.1155 \text{ hr}^{-1}} \approx 86.58 \text{ mg} \cdot \text{hr/L}$
  （請注意，若圖 A 的數據點代表實際測量值，則使用梯形法則計算 AUC 會更精確，但題目給的資訊和圖形顯示的點數，使用 $C_0/k_e$ 是標準做法。）

• 計算分佈體積 (Vd)：
  單次靜脈注射後，藥物劑量 (Dose) 與初始濃度 ($C_0$) 和分佈體積 (Vd) 的關係為：
  $\text{Dose} = Vd \times C_0$
  $Vd = \frac{\text{Dose}}{C_0} = \frac{100 \text{ mg}}{10 \text{ mg/L}} = 10 \text{ L}$

• 計算總清除率 (CL)：
  總清除率 (CL) 與 AUC 和劑量的關係為：
  $\text{Dose} = CL \times AUC_{0-\infty}$
  $CL = \frac{\text{Dose}}{AUC_{0-\infty}} = \frac{100 \text{ mg}}{86.58 \text{ mg} \cdot \text{hr/L}} \approx 1.155 \text{ L/hr}$
  也可以通過 Vd 和 $k_e$ 計算：
  $CL = Vd \times k_e = 10 \text{ L} \times 0.1155 \text{ hr}^{-1} = 1.155 \text{ L/hr}$

結果 (1)：

• $Vd \approx 10 \text{ L}$
• $t_{1/2} \approx 6.0 \text{ hours}$
• $AUC_{0-\infty} \approx 86.58 \text{ mg} \cdot \text{hr/L}$
• $CL \approx 1.155 \text{ L/hr}$

(2). Estimate the fraction excreted unchanged in urine (fe) and the renal clearance (CLr). (8%)

• 計算未改變藥物在尿液中的排除分數 (fe)：
  排除分數 (fe) 是指從總排除量中，有多少是透過腎臟以未改變藥物形式排出的比例。
  $fe = \frac{\text{總尿液排除量 (未改變藥物)}}{\text{總劑量}} = \frac{Ae_{total}}{Dose}$
  題目給定 $Ae_{48hr} = 60$ mg，且假設在 48 小時內已排出大部分或全部的藥物，我們將 60 mg 作為總尿液排除量。
  $fe = \frac{60 \text{ mg}}{100 \text{ mg}} = 0.6$
  這表示 60% 的藥物以未改變的形式經尿液排出。

• 計算腎臟清除率 (CLr)：
  腎臟清除率 (CLr) 是指腎臟每單位時間清除藥物的總體積。它與總清除率 (CL) 和排除分數 (fe) 的關係為：
  $CLr = CL \times fe$
  $CLr = 1.155 \text{ L/hr} \times 0.6 = 0.693 \text{ L/hr}$

此題考驗學生對單一隔間模型、一階吸收與一階消除的藥物動力學參數計算，特別是如何從給藥劑量、血藥濃度峰值、吸收速率等資訊中推算出清除率。

核心觀念： 單一隔間模型、一階吸收與一階消除、吸收速率、清除率 (CL)。

已知資訊：

• 模型：單一隔間模型，一階吸收，一階消除。
• 給藥劑量 (Dose) = 1000 mg
• 給藥體積 = 250 mL (此資訊對計算 CL 通常不直接相關，除非涉及特定劑量形式的考慮)
• $C_{max}$ (最高血藥濃度) = 5 mg/L
• $T_{max}$ (達到 $C_{max}$ 的時間) = 1 hr
• 吸收速率 (Rate of absorption) 在 $T_{max}$ 時 = 200 mg/hr

解題思路：
在單一隔間模型中，藥物在體內的總體變化速率（即從體內消失的速率）等於吸收速率減去消除速率。在達到最高血藥濃度 ($C_{max}$) 的時間點 ($T_{max}$)，藥物進入體內的速率（吸收速率）等於藥物離開體內的速率（消除速率）。

$\text{Rate of absorption} \Big|_{T_{max}} = \text{Rate of elimination} \Big|_{T_{max}}$

消除速率 (Rate of elimination) 在單一隔間模型中，與體內藥物總量 (Amount in the body) 和消除速率常數 ($k_e$) 有關，或者與血漿濃度 ($C$) 和清除率 (CL) 有關：
$\text{Rate of elimination} = k_e \times \text{Amount in the body}$
$\text{Rate of elimination} = CL \times C$

在 $T_{max}$ 時，體內的藥物總量 (Amount in the body) 是一個複雜的函數，但我們可以利用血漿濃度 $C$ 和清除率 $CL$ 的關係來計算消除速率。

在 $T_{max}$ 時，吸收速率已知為 200 mg/hr。
同時，在 $T_{max}$ 時，血漿藥物濃度為 $C_{max} = 5$ mg/L。
我們需要計算此時的消除速率，進而求出 CL。

此題考驗學生對藥物代謝與血漿蛋白結合之間關係的理解，特別是為何這種關係對不同藥物影響程度不同。

核心觀念： 藥物代謝、血漿蛋白結合、酶動力學、藥物動力學參數。

藥物代謝與血漿蛋白結合的關係：
許多藥物在肝臟等器官通過細胞色素 P450 (CYP) 酶系或其他代謝酶進行代謝。血漿蛋白（主要是白蛋白）可以與藥物結合，形成藥物-蛋白複合物。只有未結合（游離）藥物才能自由穿過細胞膜，進入肝細胞，並與代謝酶結合，進而發生代謝。

為何變化在某些藥物上影響較大？

這種影響程度的差異主要取決於以下幾個關鍵因素：

1. 藥物的初始蛋白結合率 (Initial Protein Binding Percentage)：

   • 高結合率藥物： 對於結合率非常高的藥物（例如 > 90%），血漿中游離藥物的濃度本身就很低。此時，即使蛋白結合率發生輕微變化，也會導致游離藥物濃度發生較大的相對變化，進而顯著影響代謝速率。
   • 低結合率藥物： 對於結合率很低的藥物（例如 < 50%），大部分藥物本身就以游離形式存在，血漿蛋白結合對其藥代動力學的影響相對較小。即使蛋白結合率發生變化，游離藥物濃度的絕對變化也有限。

2. 藥物的代謝途徑與酶飽和度 (Metabolism Pathway and Enzyme Saturation)：

   • 非線性代謝（酶飽和）： 如果藥物的代謝過程容易達到酶飽和（即米氏-孟騰動力學，Michaelis-Menten kinetics），那麼游離藥物濃度的微小變化就可能導致代謝速率發生不成比例的變化。當蛋白結合率降低，游離藥物濃度升高時，如果系統接近酶飽和，代謝速率會迅速增加。
   • 線性代謝（酶未飽和）： 如果藥物的代謝過程不易飽和（即一級動力學，first-order kinetics），那麼代謝速率大致與游離藥物濃度成正比。此時，游離藥物濃度的相對變化對代謝速率的影響也相對較為線性。

3. 清除機制的限制 (Rate-Limiting Step of Clearance)：

   • 肝臟清除受限 (Highly Hepatically Extracted Drugs)： 對於肝臟清除率非常高的藥物（例如 > 0.7），它們的清除主要取決於到達肝臟的血流量和藥物被肝細胞攝取的效率，而不是取決於游離藥物的濃度。