109 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《藥劑學》

本題主要在探討藥品製造中，水作為原料、溶劑或清潔用途時，其種類、品質要求及使用時機。

核心觀念： 藥用水的分類、品質標準與應用

詳解：

藥品製造中所使用的水，依據其用途與品質要求，可分為以下幾種：

1. 飲用水 (Potable Water):

   • 定義： 符合當地飲用水標準的水，通常來自自來水系統。
   • 品質： 必須符合飲用水的微生物、化學污染物和物理特性標準。
   • 用途： 主要用於一般清潔、實驗室的初步清洗、蒸汽產生（若用於製藥過程，需進一步處理），以及非無菌製劑的某些非關鍵性步驟。

2. 純水 (Purified Water):

   • 定義： 透過蒸餾、離子交換、反滲透或逆滲透等方法，去除水中絕大部分無機鹽類、有機物和微生物的水。
   • 品質： 必須符合各國藥典（如 USP, EP, JP, TWP）對純水的規格，包括電導度、總有機碳 (TOC)、微生物限度、內毒素等。TWP (Taiwanese Pharmacopoeia) 對純水的規定尤為重要。
   • 用途：
     • 作為非無菌製劑（如口服固體劑型、局部用藥）的製備用水。
     • 作為製造注射用水 (Water for Injection, WFI) 的起始原料。
     • 用於設備清洗。
     • 用於部分實驗室分析。

本題考驗對乳劑 (Emulsion) 的基本認識，包含其分類、組成成分以及製備方法。

核心觀念： 乳劑的定義、分類、組成與製備原理。

詳解：

一、 乳劑的定義與分類

乳劑是一種熱力學不穩定的分散系，由兩種互不相溶的液體（通常為油和水）在第三種物質（乳化劑）的幫助下，分散形成一個液體在另一個液體中呈微滴狀的系統。

乳劑主要根據分散相和連續相的關係，分為兩大類：

1. 油水型乳劑 (Oil-in-Water, O/W): 油滴分散在水中，水為連續相。

   • 特性： 導電性較強（因水為連續相），可溶於水，塗抹在皮膚上感覺較清爽，易被水洗掉。
   • 外觀： 通常呈乳白色。

2. 水油型乳劑 (Water-in-Oil, W/O): 水滴分散在油中，油為連續相。

   • 特性： 導電性較弱（因油為連續相），可溶於油，塗抹在皮膚上感覺較油膩，不易被水洗掉。
   • 外觀： 通常呈較濃稠的乳白色或略帶油光。

二、 乳劑的組成成分

一個完整的乳劑系統通常包含以下幾種成分：

1. 分散相 (Dispersed Phase): 被分散的液體（如油滴或水滴）。
2. 連續相 (Continuous Phase): 分散相所在的連續介質（如水或油）。
3. 乳化劑 (Emulsifying Agent/Emulsifier): 這是乳劑形成與穩定的關鍵成分。乳化劑具有親水基團 (hydrophilic group) 和親油基團 (lipophilic group)，能吸附在油水界面，降低界面張力，並在油滴表面形成一層膜，阻止油滴相互聚結。
   • 常見乳化劑類型：
     • 陰離子型 (Anionic): 如肥皂類（硬脂酸鈉）、磺酸鹽類。
     • 陽離子型 (Cationic): 如季銨鹽類。
     • 非離子型 (Nonionic): 如聚山梨酯類 (Polysorbates, e.g., Tween)、脂肪醇聚氧乙烯醚。
     • 兩性離子型 (Amphoteric): 如卵磷脂 (Lecithin)。
     • 天然膠體 (Natural Gums): 如阿拉伯膠、黃芩膠。
     • 固體微粒 (Solid Particulates): 如炭黑、黏土（Harsh-Muller rule）。
   • HLB 值 (Hydrophilic-Lipophilic Balance): 乳化劑的 HLB 值是選擇合適乳化劑的重要參考。低 HLB 值（約 3-6）的乳化劑有利於形成 W/O 乳劑，高 HLB 值（約 8-18）則有利於形成 O/W 乳劑。

本題要求描述與解釋台灣藥品產業現行的優良製造規範 (Good Manufacturing Practices, GMP)。

核心觀念： 台灣藥品 GMP 的基本原則、主要內容與重要性。

詳解：

優良製造規範 (GMP) 是藥品生產過程中，為確保藥品品質、安全與有效性而訂定的一系列標準與準則。在台灣，藥品 GMP 的制定與執行主要由衛生福利部食品藥物管理署 (TFDA) 負責。台灣的 GMP 標準與國際接軌，參考了世界衛生組織 (WHO) GMP、美國 FDA GMP、歐盟 EU GMP 以及 PIC/S ( a.k.a. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme ) GMP 等規範。

台灣藥品 GMP 的基本原則：

1. 人員 (Personnel): 確保所有參與藥品生產、品管、倉儲等人員均具備適當的資格、訓練與衛生習慣。
2. 廠房與設備 (Premises and Equipment): 廠房設計應有利於清潔、維護，並防止交叉污染；設備應定期校驗、維護，確保其功能符合要求。
3. 物料管理 (Materials Management): 從原物料、半成品到成品，均應有嚴格的採購、驗收、儲存、領用及追溯制度。
4. 生產作業 (Production Operations): 應有標準化作業程序 (SOP)，確保生產過程的品質穩定，並有詳細的生產記錄。
5. 品質管制 (Quality Control, QC): 應有獨立的品質管制部門，負責對原物料、半成品、成品進行檢驗，並監測生產過程。
6. 文件與記錄 (Documentation and Records): 所有 GMP 活動均應有完整、準確、可追溯的文件與記錄，包括 SOP、批生產記錄 (BPR)、批檢驗記錄 (BIR) 等。
7. 抱怨與回收 (Complaints and Recalls): 應建立處理藥品抱怨及執行藥品回收的機制。
8. 自我檢查 (Self-Inspection): 應定期進行自我檢查，評估 GMP 系統的符合性，並採取矯正與預防措施 (CAPA)。
9. 委託製造 (Contract Manufacturing): 若有委託製造，應確保委託方與受託方均符合 GMP 要求。

台灣藥品 GMP 的主要內容與演進：

本題主要探討熱原 (Pyrogens) 與內毒素 (Endotoxins) 的定義，以及藥典中相關的檢測方法。

核心觀念： 熱原與內毒素的區別、生物學意義，以及藥典規定的檢測方法（熱原試驗與細菌內毒素試驗）。

詳解：

一、 熱原 (Pyrogens) 與內毒素 (Endotoxins)

1. 熱原 (Pyrogens):

   • 定義： 指任何能引起發燒反應的物質，不論其來源為何。它們是一類能夠引起體溫異常升高的物質，通常是微生物的產物或成分，但也可能來自非微生物來源（如某些多醣類、蛋白質等）。
   • 來源： 主要來自革蘭氏陰性細菌的細胞壁成分（如脂多醣 LPS），但也可來自革蘭氏陽性菌、真菌、病毒，甚至某些化學物質。
   • 臨床影響： 若注射到體內，可能引起發燒、寒顫、噁心、嘔吐、低血壓，嚴重時可能導致休克甚至死亡。

2. 內毒素 (Endotoxins):

   • 定義： 是指革蘭氏陰性細菌（Gram-negative bacteria）細胞壁外層脂多醣 (Lipopolysaccharide, LPS) 的一部分。內毒素是熱原中最常見、最重要的一種。
   • 特性： LPS 由三部分組成：脂質 A (Lipid A)、核心多醣 (Core polysaccharide) 和 O 抗原 (O antigen)。其中脂質 A 是其主要的生物活性部分，能引發強烈的免疫反應。
   • 與熱原的關係： 所有的內毒素都是熱原，但並非所有的熱原都是內毒素。內毒素是熱原的主要組成部分，尤其是在藥品和醫療器械中。
   • 穩定性： 內毒素非常穩定，即使在高溫（如 180°C 乾熱 30 分鐘）或大多數消毒劑下也不會被破壞，但可被強氧化劑（如過氧化氫）或強酸、強鹼破壞。

二、 藥典中的熱原試驗 (Pyrogen Test)

• 歷史與方法： 傳統的熱原試驗是 兔熱原試驗 (Rabbit Pyrogen Test)。
• 原理： 將待測樣品注入家兔的靜脈，並在一定時間內（通常 3 小時）監測家兔體溫的變化。若樣品含有足夠的熱原，會引起家兔體溫升高，則判定為陽性。
• 缺點：
  • 敏感度較低： 對於低濃度的熱原或某些特定類型的熱原，可能無法檢測出。
  • 特異性問題： 兔子的體溫受多種因素影響，結果可能出現假陽性或假陰性。
  • 倫理問題： 使用動物進行試驗，存在動物福利的考量。
  • 耗時且成本高： 試驗過程複雜，耗時長。
• 現況： 由於其缺點，許多藥典已逐漸將兔熱原試驗從常規檢測項目中移除，或僅作為補充方法，轉而強調更精確、更靈敏的細菌內毒素試驗。

本題考驗對口服固體製劑中「改良釋放」 (Modified Release, MR) 劑型的兩種不同設計機制的理解，並區分何者適合分割或研磨使用。

核心觀念： 改良釋放劑型的設計原理、分類，以及對劑型完整性的要求。

詳解：

改良釋放 (Modified Release, MR)，又稱延遲釋放 (Extended Release, ER)、持續釋放 (Sustained Release, SR) 或控制釋放 (Controlled Release, CR)，是指藥物從劑型中釋放的速度、時間或位置經過設計調控，以達到優於立即釋放 (Immediate Release, IR) 劑型的治療效果。

以下描述兩種改良釋放劑型的設計機制，並區分其是否適合分割或研磨：

機制一：骨架型 (Matrix System)

• 原理： 藥物均勻分散或溶解在一個不溶性或可溶性的高分子骨架中。藥物釋放主要透過以下機制：

  1. 骨架侵蝕 (Erosion): 若骨架材料是水溶性的（如羥丙基甲基纖維素 HPMC），水會滲入骨架，使高分子膨脹並逐漸溶解，藥物隨之釋放。
  2. 骨架擴散 (Diffusion): 若骨架材料是不溶性的（如乙基纖維素 EC、聚乙烯、蠟類），藥物需透過骨架材料中的孔隙或通道擴散出來。
  3. 骨架溶解 (Dissolution): 若骨架材料是可溶性的（如聚乙烯吡咯烷酮 PVP），則骨架溶解後藥物釋放。
  4. 親水基質 (Hydrophilic Matrix): 這是最常見的骨架系統，利用水溶性高分子（如 HPMC）與藥物混合製成。當藥片接觸體液時，高分子在表面形成親水凝膠層，藥物透過此凝膠層擴散釋放。

• 是否適合分割或研磨： 不適合。

  • 原因： 骨架型改良釋放劑型的釋放速率是基於其完整的結構設計。一旦將藥片分割或研磨，就破壞了原有的骨架結構和藥物分佈。
  • 後果：
    • 分割： 暴露的表面積增加，導致藥物釋放速度大幅加快，可能在短時間內釋放出大量藥物，造成藥物過量，引發毒性反應。
    • 研磨： 骨架結構被破壞，藥物顆粒與骨架材料的相對關係改變，釋放速率變得不可預測，喪失了改良釋放的特性。

機制二：薄膜包衣型 (Coated System) / 滲析型 (Osmotic System)

• 原理： 藥物被包裹在一個或多個層次的包衣中。包衣的材料和厚度決定了藥物的釋放速率。
  1. 薄膜包衣 (Film Coating):
     • 不溶性薄膜包衣 (Insoluble Membrane Coating): 如乙基纖維素 (EC)。藥物透過包衣上的小孔（由滲析或機械法形成）或包衣材料本身的滲透性釋放。
     • pH 依賴性包衣 (pH-Dependent Coating): 如腸溶衣（聚醋酸鄰苯二甲酸纖維素 CAP），在胃部不溶解，到腸道（pH 較高）才溶解釋放藥物，屬於一種延遲釋放。

本題考驗對胃腸道 (Gastro-intestinal, GI) 吸收過程中，外排轉運蛋白 (Efflux Transporters) 作用機制的理解，及其對藥物吸收速率與吸收量的影響。

核心觀念： 外排轉運蛋白的功能、在 GI 道的定位，以及其對藥物吸收的影響機制。

詳解：

一、 外排轉運蛋白 (Efflux Transporters) 的概念

外排轉運蛋白是一類存在於細胞膜上的蛋白質，它們利用細胞內的能量（通常是 ATP 水解）將特定的物質（包括藥物、毒素、代謝物等）從細胞內部泵送到細胞外部。它們在維持細胞內環境穩定、排除外來有害物質以及藥物代謝與排泄中扮演重要角色。

二、 外排轉運蛋白在胃腸道 (GI) 的作用

在胃腸道，外排轉運蛋白主要存在於腸道上皮細胞的 頂端膜 (apical membrane)。頂端膜面向腸腔，負責吸收物質進入細胞。外排轉運蛋白在這裡的作用是將已經進入腸道上皮細胞的藥物，再次泵回到腸腔中。

三、 影響藥物吸收的機制

外排轉運蛋白通過將一部分已吸收的藥物泵回腸腔，直接影響了藥物進入體循環的量和速率。

1. 影響吸收的速率 (Rate of Absorption):

   • 降低吸收速率： 外排轉運蛋白的存在會將一部分已進入上皮細胞的藥物「泵出」回腸腔。這就相當於一個「反向流動」或「清除」機制。即使藥物能夠進入上皮細胞，但很快又被轉運出去，導致藥物在腸腔和上皮細胞之間的淨轉運速率減慢，從而降低了藥物進入體循環的速率。
   • 例子： 某些口服藥物（如地高辛 Digoxin、伊維菌素 Ivermectin）是 P-glycoprotein (P-gp, MDR1) 的底物。P-gp 在腸道上皮細胞頂端膜大量表達，能將這些藥物泵回腸腔，減緩其吸收。

2. 影響吸收的程度 (Extent of Absorption / Bioavailability):

核心觀念

本題考查「靜脈給藥（intravenous, IV）轉換為口服給藥（oral, PO）」時，如何兼顧療效、安全性與藥物動力學。核心在於：

1. 靜脈注射的生體可用率通常視為 $F_{\mathrm{IV}}=1$，口服給藥則受吸收不完全與首渡效應影響，$F_{\mathrm{PO}}<1$。
2. 口服劑量不可單純照搬靜脈劑量，須依口服生體可用率、清除率與治療目標調整。
3. 給藥途徑改變後，藥物濃度的上升速度、最高濃度、最低濃度及濃度波動均可能改變。
4. 患者必須具備足夠的胃腸道吸收條件，且能安全、正確地服藥。

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解題方法

可依「病人條件 → 藥物特性 → 劑量換算 → 監測追蹤」四個面向作答。

一、確認患者適合口服治療

轉換前須確認：

• 患者臨床狀況穩定，疾病已有改善或達到可接受的控制程度。
• 患者意識清楚，具有吞嚥能力，能配合服藥。
• 沒有持續嘔吐、腸阻塞、麻痺性腸 ileus、嚴重腹瀉或明顯胃腸道吸收障礙。
• 可正常進食，或至少能接受足以支持藥物吸收的口服給藥。
• 沒有必須維持靜脈途徑的急症，例如休克、嚴重敗血症、持續昏迷或需要快速達到治療濃度的情況。

若患者尚未具備上述條件，口服藥物可能無法可靠吸收，導致治療失敗。

二、評估藥物本身是否適合轉換

須考慮藥物的藥劑學與藥物動力學特性：

• 口服生體可用率：藥物是否能由胃腸道充分吸收。
• 首渡代謝：肝臟或腸道的首渡代謝可能大幅降低口服藥物的有效濃度。
• 吸收速率：口服吸收通常較慢，因此起效時間可能延長。
• 半衰期與治療窗：半衰期短、治療窗窄的藥物，途徑轉換後須更密切監測。
• 劑型可得性：是否有適當的口服錠劑、膠囊、口服液或緩釋製劑。
• 口服穩定性：藥物在胃酸、腸液、消化酵素或腸道菌叢中是否穩定。
• 給藥限制：是否須空腹、隨餐服用，是否會受制酸劑、鈣鐵離子、乳製品或其他藥物影響。

三、依生體可用率進行劑量換算

在一室模型、線性藥物動力學、清除率不變，且目標為維持相同全身暴露量的條件下：

$$AUC=\frac{F \times Dose}{CL}$$

靜脈給藥時 $F_{\mathrm{IV}}=1$，因此欲使口服與靜脈給藥達到相同的 $AUC$：

$$\frac{Dose_{\mathrm{PO}}\times F_{\mathrm{PO}}}{CL} = \frac{Dose_{\mathrm{IV}}\times F_{\mathrm{IV}}}{CL}$$

可得：

$$Dose_{\mathrm{PO}} = Dose_{\mathrm{IV}} \times \frac{F_{\mathrm{IV}}}{F_{\mathrm{PO}}}$$

由於 $F_{\mathrm{IV}}=1$，因此：

$$Dose_{\mathrm{PO}} = \frac{Dose_{\mathrm{IV}}}{F_{\mathrm{PO}}}$$

例如，靜脈劑量為 $100\ \mathrm{mg}$，口服生體可用率為 $0.5$，則維持相同 $AUC$ 所需的理論口服劑量為：

$$Dose_{\mathrm{PO}} = \frac{100}{0.5} = 200\ \mathrm{mg}$$

實際處方仍須依製劑強度、給藥頻率、患者肝腎功能及治療窗調整。若口服與靜脈劑型具有近似生體可用率，才可能採用接近的劑量；不可預設兩種途徑的毫克數必然相同。

本題考驗對藥物與血漿蛋白結合 (Protein Binding) 如何影響藥物動力學參數（分佈體積 Vd、清除率 CL、半衰期 t1/2）的理解。

核心觀念： 藥物與血漿蛋白結合的本質，以及游離型藥物 (free drug) 和結合型藥物 (bound drug) 在藥物動力學過程中的不同角色。

詳解：

藥物在體內的動力學過程，如分佈、代謝和排泄，主要由未與血漿蛋白結合的「游離型藥物」(free drug) 參與。與血漿蛋白結合的藥物 (bound drug) 則相當於一種儲存庫，它們在理論上是惰性的（不參與藥效、代謝或排泄），但可以與游離型藥物之間進行動態平衡。

以下分別闡述蛋白質結合對 Vd、CL 和 t1/2 的影響：

一、 對分佈體積 (Volume of Distribution, Vd) 的影響

• 定義： Vd 反映了藥物在體內的總分佈程度，是藥物總量與血漿濃度之間的比例。
  $Vd = \frac{\text{Total amount of drug in body}}{\text{Plasma drug concentration}}$
• 影響機制：
  • 高蛋白質結合率 (High Protein Binding, e.g., >90%):
    • 大部分藥物被結合在血漿蛋白上，留在血管內。
    • 進入組織的游離型藥物濃度相對較低。
    • 為了維持游離型藥物與結合型藥物之間的平衡，結合型藥物會逐漸解離成游離型藥物，進一步分佈到組織中。
    • 由於大部分藥物被「束縛」在血管內，只有少量游離型藥物能分佈到組織，若要達到一定的組織濃度，則需要非常高的血漿藥物總量。
    • 結果： 即使藥物能分佈到很多組織，但由於大部分被結合，總體而言，達到相同血漿濃度所需的總藥物量相對較少，或者說，要達到相同的總體內藥物量，其血漿濃度會顯著升高。因此，高蛋白質結合率通常會導致 較小的 Vd。
  • 低蛋白質結合率 (Low Protein Binding, e.g., <50%):
    • 大部分藥物以游離型形式存在。
    • 游離型藥物容易穿過血管壁進入組織，分佈到全身。
    • 結果： 藥物能夠廣泛地分佈到體內組織，即使血漿中的藥物濃度相對較低，但體內的藥物總量可能很大。因此，低蛋白質結合率通常會導致 較大的 Vd。
• 總結： 蛋白質結合率與 Vd 呈 反比 關係。高結合率 → 小 Vd；低結合率 → 大 Vd。

二、 對清除率 (Clearance, CL) 的影響

• 定義： CL 是指單位時間內，從體內清除藥物（通過代謝或排泄）的總血漿（或血液）體積。
  $CL = \frac{\text{Rate of elimination}}{\text{Plasma drug concentration}}$
• 影響機制：
  • 高蛋白質結合率：
    • 只有游離型藥物能被肝臟代謝或腎臟排泄。
    • 如果肝臟或腎臟對藥物的清除能力「有限」（即非完全清除，Extraction Ratio < 1），那麼大部分被結合的藥物無法被有效清除。
    • 當游離型藥物被清除後，結合型藥物會解離補充，但整體清除速率受限於游離型藥物的濃度和組織的清除能力。
    • 結果： 由於只有游離型藥物參與清除過程，且游離型藥物濃度相對較低，因此整體清除率會 降低。
  • 低蛋白質結合率：
    • 大部分藥物是游離型，能夠更容易地被肝臟或腎臟接觸並清除。

本題為一綜合性藥物動力學計算題，涉及 IV 給藥後藥物在體內的殘餘量、總清除率、腎臟清除率、藥物排除途徑及腎臟處理機制。

核心觀念： 藥物動力學基本公式、AUC 與清除率的關係、腎臟清除率的定義與計算，以及腎臟對藥物的處理機制（濾過、分泌、再吸收）。

已知條件：

• 給藥途徑：靜脈注射 (i.v. bolus)
• 給藥劑量 (Dose) = 100 mg
• 受試者體重 = 70 kg
• 受試者年齡 = 22 歲
• 時間範圍：0-4 hr
• 0-4 hr 的 AUC (AUC$_{0-4}$) = 5 mg*hr/L
• 總 AUC (Total AUC, AUC$_{0-\infty}$) = 25 mg*hr/L
• 0-4 hr 經尿液排泄的未變性藥物量 (Amount excreted in urine, Ae$_{0-4}$) = 21 mg
• 蛋白質結合率 (Protein binding) ≈ 0% (negligible)
• 腎絲球過濾率 (Glomerular Filtration Rate, GFR) = 120 mL/min

一、 基本藥物動力學關係

1. AUC 與劑量的關係： 對於 IV 給藥，AUC 與劑量成正比。
   $AUC = \frac{\text{Dose}}{CL}$
   其中 CL 為總清除率 (Total Body Clearance)。

2. 藥物總排除途徑： 藥物從體內總的排除量等於總劑量減去在體內殘留的藥物量。排除途徑包括腎臟排泄、肝臟代謝、膽汁排泄等。
   $\text{Total Elimination} = \text{Dose} - \text{Amount Remaining in Body}$

3. 腎臟排除率 (Renal Excretion):
   $\text{Renal Excretion} = \frac{Ae}{Dose}$
   其中 Ae 是經尿液排泄的藥物總量。

4. 腎臟清除率 (Renal Clearance, CLr):
   $CLr = \frac{Ae}{AUC}$
   注意：這裡的 Ae 和 AUC 必須是同一時間段的數據。

5. 總清除率 (CL) 與各途徑清除率的關係：
   $CL = CLr + CLm + CLother$
   其中 CLm 為代謝清除率，CLother 為其他途徑的清除率。

6. 體內殘留藥物量與 AUC 的關係：
   體內殘留藥物量與 AUC 的關係可以通過殘留藥物的總量與血漿濃度的關係來推導。
   $\text{Amount Remaining in Body} = Vd \times C_{plasma}$
   而 $AUC = \int_0^\infty C_{plasma}(t) dt$
   對於 IV bolus 給藥，體內殘留藥物量與 AUC 的關係比較複雜，但總體排除量與 AUC 相關。更直接的方法是：
   $\text{Total Amount Eliminated} = CL \times AUC_{0-\infty}$
   $\text{Amount Remaining in Body} = \text{Dose} - \text{Total Amount Eliminated}$

二、 計算與解析

(1). What percentage of the administered dose remains in the body as drug at 4 hr? (4%)

• 核心概念： 體內殘留藥物量 = 總劑量 - 總已排除藥物量。
• 計算：

  • 總劑量 (Dose) = 100 mg

  • 總已排除藥物量 (Total Amount Eliminated) = $CL \times AUC_{0-\infty}$。我們需要先計算 CL。

  • 然而，題目給了 0-4 hr 的 Ae，和 0-4 hr 的 AUC。這兩項數據可以幫助我們計算腎臟清除率。

  • 另外，題目也給了總 AUC ($AUC_{0-\infty}$)，這對計算總清除率很重要。

  • 方法一：利用總排除量計算

    • 我們先計算總清除率 CL (見問題 2)。
    • 一旦得到 CL，則總已排除藥物量 = $CL \times AUC_{0-\infty}$。
    • 殘留藥物量 = Dose - (CL $\times$ AUC$_{0-\infty}$)
    • 殘留藥物百分比 = (殘留藥物量 / Dose) $\times$ 100%

  • 方法二：利用 AUC 曲線下的殘餘部分

    • AUC$_{0-4}$ 代表 0-4 小時的藥物暴露量。
    • AUC$_{4-\infty}$ 代表 4 小時以後的藥物暴露量。
    • 理論上，AUC 積分的「尾部」與體內殘留的藥物量相關。
    • 然而，直接從 AUC$_{0-4}$ 和 AUC$_{0-\infty}$ 計算 4 小時時的殘留藥物量，需要知道藥物的消除速率常數 (k$_e$)。
    • $k_e = \frac{CL}{Vd}$
    • $AUC_{4-\infty} = AUC_{0-\infty} - AUC_{0-4} = 5 \text{ mg*hr/L}$ (這裡的數字是錯的，題目說 AUC$_{0-4}$ = 5，Total AUC = 25。所以 AUC$_{4-\infty}$ = 25 - 5 = 20 mg*hr/L)。
    • 殘留藥物總量 (mg) 在時間 t 時，與 $C_{plasma}(t)$ 相關。
    • $C_{plasma}(t) = C_0 e^{-k_e t}$
    • $AUC_{t-\infty} = \int_t^\infty C_0 e^{-k_e \tau} d\tau = \frac{C_0 e^{-k_e t}}{k_e} = \frac{C_{plasma}(t)}{k_e}$
    • 所以，$C_{plasma}(t) = AUC_{t-\infty} \times k_e$
    • 我們需要先計算 k$_e$。要計算 k$_e$，需要 CL 和 Vd。CL 可以從問題 2 計算。Vd 可以從 CL 和 k$_e$ 計算。這是一個循環。

  • 最直接的方法：

    • 總劑量 (Dose) = 100 mg
    • 總排除量 = $CL \times AUC_{0-\infty}$ (待 CL 計算)
    • 殘留藥物量 = Dose - Total Eliminated Amount
    • 或者，我們可以先計算 0-4 小時排泄的藥物量 Ae$_{0-4}$ = 21 mg。
    • 這 21 mg 是從 100 mg 劑量中排泄出去的。
    • 那麼，在 4 小時時，體內殘留的藥物總量 = Dose - Ae$_{0-4}$ = 100 mg - 21 mg = 79 mg。
    • 注意： Ae$_{0-4}$ = 21 mg 是 未變性 藥物排泄量。