109 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《有機化學》

核心觀念

本題考查：

• IUPAC 主鏈選擇：須包含最多重鍵，並使重鍵定位號最小。
• 多重鍵命名：雙鍵用 -ene，三鍵用 -yne。
• 支鏈與官能基定位。
• 烯烴的 $E/Z$ 立體化學。
• 環烷烴取代基的立體化學與 R/S 判定。
• 羧酸、胺等高優先序官能基的命名。

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解題方法與答案

（1）含兩個雙鍵的共軛二烯

選取包含兩個雙鍵的最長主鏈，共 7 個碳，為 hepta-2,4-diene。由右側編號可使雙鍵定位為 2、4；第 3、4 號碳各有一個甲基。

因此基本名稱為：

$$3,4\text{-dimethylhepta-2,4-diene}$$

依 CIP 規則判定：

• $C2=C3$ 為 $Z$；
• $C4=C5$ 為 $E$。

【答案】

$$\boxed{(2Z,4E)\text{-}3,4\text{-dimethylhepta-2,4-diene}}$$

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（2）同時含三鍵與雙鍵的長鏈烯炔

選取由左側端炔一路延伸至右側乙基末端的最長主鏈，共 10 個碳。

由端炔方向編號：

• 三鍵位於第 1 位；
• 雙鍵位於第 7 位；
• 第 4 位有甲基；
• 第 8 位有甲基。

基本名稱為：

$$8\text{-methyldeca-7-en-1-yne}$$

雙鍵兩側的高優先序基團位於相反側，因此為 $E$。

【答案】

$$\boxed{(7E)\text{-}4,8\text{-dimethyldeca-7-en-1-yne}}$$

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（3）羧酸命名

羧酸碳必須列為第 1 號碳。選取包含羧酸碳的最長主鏈，共 5 個碳，母體為 pentanoic acid。

此題涵蓋了有機化學中多種重要的反應類型，包括親核取代、消除、加成、還原、重排等，並要求標示立體化學。

(1) 該反應是環氧化物與過量氫碘酸（HI）在加熱條件下的開環反應。HI 是強酸，會質子化環氧化物中的氧原子，使其更容易受到親核攻擊。過量的 HI 表示 HI 不僅作為反應物，也可能作為溶劑。HI 中的碘離子（I⁻）是良好的親核試劑，會攻擊質子化的環氧化物。由於 HI 是強酸，HI 中的質子會優先質子化氧原子，增加碳原子的親電性。碘離子會從位阻較小的一側進行 SN2 攻擊，打開環氧化物。在這種情況下，由於環氧化物是五員環，HI 會開環並將碘原子加到其中一個碳上，同時另一個碳上會形成醇。由於過量的 HI，醇也會被質子化並被碘離子取代，最終生成二鹵代物。
【答案】開環並引入兩個碘原子，形成 1,5-二碘己烷。

(2) 第一步是炔烴與氨基鈉（NaNH₂）反應。NaNH₂ 是強鹼，可以將末端炔烴的炔氫去質子化，形成炔鈉離子。第二步是與碘甲烷（CH₃I）反應，炔鈉離子作為親核試劑進攻碘甲烷，發生 SN2 反應，在末端炔烴上引入一個甲基。第三步是使用 H₂/Lindlar's cat.（Lindlar 催化劑）進行還原。Lindlar 催化劑是一種加氫催化劑，可以選擇性地將炔烴還原為順式烯烴，而不會進一步還原為烷烴。
【答案】生成順式烯烴，結構為 (Z)-3-甲基-4-己烯。

(3) 此反應是氯代烴與乙醇鈉（NaOEt）的反應。乙醇鈉是強鹼和強親核試劑。氯原子是一個離去基團。此反應可能發生 SN2 取代或 E2 消除。由於底物是二級氯代烴，且乙醇鈉是強鹼，E2 消除反應是主要反應途徑。乙醇鈉會奪取相鄰碳上的質子，形成雙鍵。
【答案】生成 1-氯-2-苯基乙烯（E 或 Z 異構體）。

(4) 此反應是溴代環己烷與 DBN（1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯）的反應。DBN 是一種非親核性的強鹼，常用於消除反應。此反應將會發生 E2 消除，生成雙鍵。溴原子和相鄰碳上的氫原子會被消除。
【答案】生成 1-甲基-4-溴環己烯。

此題考驗對有機合成中官能基轉換的掌握，包括氧化、還原、酯化、皂化等反應。

(1) 第一個轉化是將二苯甲酮（benzophenone）轉化為 1,1,2,2-四苯基乙烯。這是一個較為特殊的反應，通常涉及自由基或過渡金屬催化的反應。一種可能的途徑是通過 α-鹵代酮中間體，然後進行還原偶聯。另一種可能是通過 Wittig 反應或類似的烯烴形成反應。然而，更直接的轉化可能是通過 α,α'-二鹵代二苯甲酮與苯基格氏試劑反應，然後脫鹵化氫。
【答案】一種可能的合成途徑是：先將二苯甲酮進行 α-溴化，得到 α-溴代二苯甲酮。然後，將 α-溴代二苯甲酮與苯基格氏試劑（PhMgBr）反應，可能生成一個中間體，再通過進一步反應形成目標產物。另一種更常見的方法是通過 Wittig 反應，或者通過還原偶聯。
更詳細的分析：二苯甲酮 (Ph₂C=O) 轉化為 1,1,2,2-四苯基乙烯 (Ph₂C=CPh₂)。這意味著兩個二苯甲酮單元進行偶聯。這可以通過將二苯甲酮還原為二苯甲醇，然後脫水形成四苯基乙烯，但這不是乙烯。
一個可能的途徑是：將二苯甲酮的羰基還原為亞甲基，然後進行偶聯。或者，可以將二苯甲酮的 α-碳進行官能化。
另一種可能性是：利用二苯甲酮與過量的苯基鋰反應，然後進行還原偶聯。
然而，題目給出的箭頭是雙向箭頭，表示可逆反應或平衡。
一種可能的合成方法是：將二苯甲酮與三苯基膦反應，形成 Wittig 試劑，然後與另一個二苯甲酮分子反應。
最常見的合成四苯基乙烯的方法是通過 1,1-二苯基-2-溴乙烯與苯基鋰反應，然後偶聯。
另一個途徑：二苯甲酮與苯基溴化鎂反應，得到三苯基甲醇。

此題考驗對環己烷椅式構象的理解，以及取代基在椅式構象中的穩定性偏好。

(1) 題目給出的結構是一個帶有多個羥基的糖類衍生物。椅式構象的穩定性取決於取代基的軸向（axial）和赤道向（equatorial）位置。通常，較大的取代基偏好處於赤道向位置，因為軸向位置與其他軸向取代基（1,3-diaxial interactions）存在較大的空間位阻。

此題考驗對胜肽合成的理解，包括胺基酸的保護、偶聯和去保護。Phe-Val 表示苯丙胺酸（Phenylalanine）與纈胺酸（Valine）形成的胜肽，其中苯丙胺酸的羧基與纈胺酸的胺基形成肽鍵。

合成 Phe-Val 的一般步驟：

1. 保護胺基酸的胺基和羧基：

   • 苯丙胺酸（Phe）：使用 Boc（tert-butoxycarbonyl）保護其胺基，使用苄酯（-OBn）保護其羧基。得到 Boc-Phe-OBn。
   • 纈胺酸（Val）：使用 Cbz（carboxybenzyl）保護其胺基，其羧基保持游離。得到 Cbz-Val-OH。
     注意：實際合成中，兩者的保護基選擇需要考慮其兼容性和去保護條件。通常，Boc 和苄酯是常用的組合。

2. 偶聯反應：

   • 將 Boc-Phe-OBn 的羧基活化，例如通過 DCC（二環己基碳二亞胺）或 EDC（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺）與 HOBt（1-羥基苯并三唑）的組合，與 Cbz-Val-OH 的胺基反應，形成肽鍵。
   • 得到 Boc-Phe-Val-OBn。

3. 去保護：

   • 首先，使用酸（如 TFA，三氟乙酸）去除 Boc 保護基，得到 H-Phe-Val-OBn。
   • 然後，通過催化氫化（H₂/Pd-C）去除苄酯（OBn）保護基，得到 H-Phe-Val-OH，即 Phe-Val。

此題考驗對芳香性的判斷標準，即 Hückel 定律：

1. 分子必須是環狀的（cyclic）。
2. 分子必須是平面結構（planar），以便 p 軌道能夠有效地離域。
3. 分子必須是共軛體系（conjugated），即環內的 π 電子能夠連續地離域。
4. 環內的 π 電子數必須滿足 $4n+2$ 的規則，其中 $n$ 為非負整數（$n=0, 1, 2, ...$），即 π 電子數為 2, 6, 10, 14, ...。

(1) 該分子是一個八元環，其中包含兩個雙鍵和兩個帶負電荷的碳原子。

• 環狀：是。
• 平面結構：雖然是八元環，但由於帶有負電荷的碳原子，可以形成離域的 π 電子體系，使其趨於平面。
• 共軛體系：是的，雙鍵和帶負電荷的碳原子上的孤對電子形成共軛體系。
• π 電子數：兩個雙鍵提供 4 個 π 電子，兩個帶負電荷的碳原子上各有 2 個電子（孤對電子），總共 $4 + 2 + 2 = 8$ 個 π 電子。
• $4n+2$ 規則：8 個 π 電子不符合 $4n+2$ 的規則（8 ≠ 4n+2）。
  結論：該化合物不是芳香性的。它是一個反芳香性（antiaromatic）的化合物，因為其 π 電子數為 8，符合 $4n$ 規則。

核心觀念

目標化合物為 3,5-二溴-4-甲氧基苯胺：

• $-NH_2$ 位於第 1 位
• $-OMe$ 位於對位第 4 位
• 兩個 $-Br$ 位於第 3、5 位

本題考查：

1. 芳香族親電取代反應
2. 取代基的定位效應
3. 硝基還原成胺基
4. 胺基保護與去保護
5. 芳香族重氮鹽轉換成甲氧基

其中 $-NH_2$、$-NHC(O)CH_3$ 與 $-OCH_3$ 都是鄰、對位定位基；但未保護的胺基活性太強，必須先轉成乙醯胺基 $-NHCOCH_3$，以利後續控制溴化反應。

解題方法

第一步：硝化苯

$$\mathrm{C_6H_6} \xrightarrow{\mathrm{HNO_3/H_2SO_4}} \mathrm{C_6H_5NO_2}$$

苯進行硝化，生成硝基苯。

第二步：將硝基還原成胺基並保護

$$\mathrm{C_6H_5NO_2} \xrightarrow{\mathrm{Fe/HCl\ 或\ H_2/Pd}} \mathrm{C_6H_5NH_2}$$

再以乙酸酐保護胺基：

$$\mathrm{C_6H_5NH_2} \xrightarrow{\mathrm{(CH_3CO)_2O}} \mathrm{C_6H_5NHCOCH_3}$$

所得為乙醯苯胺。乙醯化可降低胺基的活化程度，避免後續反應過度進行。

第三步：對位硝化

$$\mathrm{C_6H_5NHCOCH_3} \xrightarrow{\mathrm{HNO_3/H_2SO_4}} \mathrm{p\text{-}NO_2C_6H_4NHCOCH_3}$$

乙醯胺基為鄰、對位定位基，且對位產物因立體障礙較小而為主要產物，因此形成 對硝基乙醯苯胺。

第四步：還原硝基，再將對位胺基轉成甲氧基

先還原硝基：

$$\mathrm{p\text{-}NO_2C_6H_4NHCOCH_3} \xrightarrow{\mathrm{Fe/HCl}} \mathrm{p\text{-}H_2NC_6H_4NHCOCH_3}$$

接著只將新生成的游離胺基重氮化：

$$\mathrm{p\text{-}H_2NC_6H_4NHCOCH_3} \xrightarrow{\mathrm{NaNO_2,\ HCl,\ 0-5^\circ C}} \mathrm{p\text{-}N_2^+C_6H_4NHCOCH_3}$$

再以甲醇鈉或甲醇加熱進行重氮基的甲氧基取代：

$$\mathrm{p\text{-}N_2^+C_6H_4NHCOCH_3} \xrightarrow{\mathrm{NaOMe/MeOH}} \mathrm{p\text{-}MeOC_6H_4NHCOCH_3}$$

如此得到對甲氧基乙醯苯胺。

核心觀念

本題考查官能基轉換：

• 一級醇可被 $\ce{Na2Cr2O7/H2SO4/H2O}$ 氧化為羧酸。
• 羧酸與 $\ce{SOCl2}$ 反應生成醯氯。
• 醯氯與過量 $\ce{NH3}$ 反應生成一級醯胺。
• 羧酸與乙醇在酸催化下進行 Fischer 酯化。
• $\ce{LiAl(OR)3H}$ 可將醯氯選擇性還原為醛。

原料結構由圖可判定為：

$$\ce{C5H9-CH2-CH2OH}$$

其中 $\ce{C5H9-}$ 為環戊基。

解題方法與各物質判定

A：羧酸

末端一級醇經重鉻酸根氧化，會完全氧化至羧酸：

$$\ce{C5H9-CH2-CH2OH ->[Na2Cr2O7][H2SO4,H2O] C5H9-CH2-COOH}$$

因此：

$$\boxed{\ce{A=C5H9-CH2-COOH}}$$

即環戊基乙酸。

B：醯氯

羧酸與亞硫醯氯反應，羧基中的 $\ce{-OH}$ 被 $\ce{-Cl}$ 取代：

$$\ce{C5H9-CH2-COOH ->[SOCl2] C5H9-CH2-COCl}$$

因此：

$$\boxed{\ce{B=C5H9-CH2-COCl}}$$

C：一級醯胺

醯氯與過量氨反應，先形成銨鹽，再經中和生成醯胺：

$$\ce{C5H9-CH2-COCl ->[excess NH3] C5H9-CH2-CONH2}$$

因此：

$$\boxed{\ce{C=C5H9-CH2-CONH2}}$$

D：乙酯

羧酸與乙醇在酸催化下進行酯化：

$$\ce{C5H9-CH2-COOH + HOCH2CH3 <=>[H+] C5H9-CH2-COOCH2CH3 + H2O}$$

因此：

此題考驗對親核取代反應和自由基反應機制的掌握。

(1) 4-氯丁烷-1-硫醇與 NaH 反應生成四氫噻吩的機理

• 步驟 1：硫醇的去質子化
  NaH (氫化鈉) 是一個強鹼，它可以將硫醇的酸性氫去質子化，形成硫醇負離子。
  R-SH + NaH → R-S⁻ Na⁺ + H₂↑
  在此反應中，4-氯丁烷-1-硫醇 (Cl-(CH₂)₄-SH) 與 NaH 反應，生成 4-氯丁烷-1-硫醇負離子。
  Cl-(CH₂)₄-SH + NaH → Cl-(CH₂)₄-S⁻ Na⁺ + H₂↑

• 步驟 2：分子內親核取代 (SN2)
  生成的硫醇負離子 (Cl-(CH₂)₄-S⁻) 是一個強親核試劑。它會進攻分子內的氯代碳原子，發生 SN2 反應，從而形成五元環——四氫噻吩 (tetrahydrothiophene)。氯離子作為離去基團脫離。
  Cl-(CH₂)₄-S⁻ → (CH₂)₄S + Cl⁻
  這個反應是分子內 SN2 反應，由於形成的是一個五元環，具有較好的穩定性，因此反應能夠順利進行。

機理圖示：

1. NaH 奪取 -SH 中的 H⁺，形成 Cl-(CH₂)₄-S⁻。
2. S⁻ 上的孤對電子進攻與 Cl 相連的碳原子，同時 C-Cl 鍵斷裂，Cl⁻ 離去。
3. 形成五元環結構，即四氫噻吩。

【答案】機理如上所述，包括硫醇負離子的形成和分子內 SN2 關環。

(2) 熱引起的反應機理
題目中只給了一個箭頭和 "heat"，沒有具體的反應物和產物。這可能是一個熱分解、重排或自由基反應。
假設題目遺漏了反應物或產物。
如果這是一個自由基反應，例如烷烴的熱裂解，則會產生自由基。
如果這是一個熱引起的重排反應，例如 Claisen 重排，則需要特定的起始結構。
如果這是一個熱分解反應，例如過氧化物的分解。

由於缺乏具體信息，無法畫出機理。
如果這是一個常見的熱反應，例如酮的 α-氫消除，則會生成烯醇。
或者，如果這是一個烯烴的熱異構化。

請提供更詳細的題目信息，以便繪製機理。

核心觀念

本題結合以下判斷：

1. 分子不飽和度（DBE）可用來判斷環與多重鍵數目。
2. IR 吸收峰可辨識官能基。
3. $^{13}\mathrm{C}$ NMR 的訊號數目可判斷分子對稱性與碳環境種類。
4. 化學位移可協助辨認羰基碳與芳香環碳。

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解題方法

先計算分子不飽和度：

$$\mathrm{DBE}=\frac{2(13)+2-10}{2}=9$$

因此分子共有 9 個不飽和度。

IR 光譜在 $1660\ \mathrm{cm^{-1}}$ 出現強吸收，符合與芳香環共軛的酮基 $\mathrm{C=O}$。一般脂肪族酮的羰基吸收約在 $1715\ \mathrm{cm^{-1}}$，若羰基與芳香環共軛，吸收會降至約 $1685$–$1660\ \mathrm{cm^{-1}}$。

分子式 $\mathrm{C_{13}H_{10}O}$ 中，氧原子只有一個，且 IR 顯示為酮基，因此結構中應含有一個羰基：

$$\mathrm{Ar-C(=O)-Ar}$$

兩個苯基與一個羰基組合時，分子式為：

$$\mathrm{C_6H_5-C(=O)-C_6H_5}$$

其分子式正好為：

$$\mathrm{C_{13}H_{10}O}$$

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$^{13}\mathrm{C}$ NMR 訊號分析

題目只觀察到 5 組碳訊號，但分子共有 13 個碳，表示分子具有高度對稱性。

若結構為二苯甲酮：

$$\mathrm{C_6H_5-C(=O)-C_6H_5}$$

左右兩個苯環完全等價，因此：

• 兩個羰基連接的芳香環 ipso 碳等價，產生 1 組訊號。
• 每個苯環的鄰位碳等價，產生 1 組訊號。
• 每個苯環的間位碳等價，產生 1 組訊號。
• 每個苯環的對位碳等價，產生 1 組訊號。
• 羰基碳產生 1 組訊號。

總共為：