108 年 國立成功大學臨床藥學與藥物科技研究所乙組《藥劑學》

本題主要考驗藥物降解的四大主要化學反應機制，以及針對這些機制如何透過配方設計來提升藥物穩定性。

藥物降解是藥物在儲存或使用過程中，由於化學結構改變而導致其療效喪失或產生毒性物質的現象。常見的藥物降解機制包括水解、氧化、光解和異構化。

1. 水解 (Hydrolysis)

   • 機制： 藥物分子中的酯鍵、醯胺鍵、內醯胺鍵、碳酸酯鍵或鹵代烴等容易與水分子反應，導致鍵斷裂，形成新的產物。
   • 藥物範例： 阿斯匹靈 (Aspirin, Acetylsalicylic acid)。阿斯匹靈中的酯鍵容易受到濕氣（水）的攻擊而水解，生成水楊酸 (salicylic acid) 和乙酸 (acetic acid)。
   • 改善穩定性方法：
     • 降低水分含量： 採用無水溶劑、乾燥賦形劑，並在生產過程中嚴格控制濕度。
     • pH值調整： 尋找水解速率最低的pH範圍，並使用緩衝劑維持此pH值。例如，某些酯類藥物在鹼性條件下水解更快，因此可將pH維持在中性或微酸性。
     • 化學修飾： 設計成前驅藥 (prodrug)，例如將易水解的酯鍵替換為更穩定的結構，待進入體內後再透過酶促反應轉化為活性藥物。
     • 包裝： 使用防潮的包裝材料，如鋁箔泡殼、乾燥劑。

2. 氧化 (Oxidation)

   • 機制： 藥物分子中的酚類、胺類、硫醇類、醚類、醛類、烯烴等官能基容易被氧化劑（如氧氣、過氧化物、金屬離子）攻擊，導致結構改變。
   • 藥物範例： 腎上腺素 (Epinephrine)。腎上腺素分子中的兒茶酚結構（鄰近的兩個酚羥基）對氧化非常敏感，容易被空氣中的氧氣氧化，形成醌類結構，顏色從無色變為粉紅色、棕色甚至黑色。
   • 改善穩定性方法：
     • 排除氧氣： 在製劑過程中充填惰性氣體（如氮氣或氬氣），或使用真空包裝。
     • 添加抗氧化劑： 使用抗氧化劑（如抗壞血酸 (ascorbic acid)、亞硫酸鹽 (sulfites)、維生素E (tocopherol)）來清除自由基或還原氧化劑。
     • 螯合劑： 添加螯合劑（如EDTA）來結合可能催化氧化的金屬離子（如銅、鐵）。
     • pH值調整： 許多氧化反應的速率與pH值有關，尋找穩定pH值。

本題主要考驗對無菌製劑製備中常用滅菌方法的了解，以及比較其優缺點。

無菌製劑是指在製備過程中或製備後經過滅菌處理，且在整個儲存和使用過程中保持無菌狀態的製劑。選擇合適的滅菌方法取決於藥物本身的性質、製劑的劑型以及包裝材料。

以下介紹五種常見的滅菌方法及其優缺點：

1. 乾熱滅菌 (Dry Heat Sterilization)

   • 原理： 利用高溫長時間的乾熱來殺滅微生物。通常在烘箱中進行，溫度通常在 160-180°C，時間 1-2 小時不等。
   • 優點：
     • 適用於不耐濕熱的物品，如玻璃器皿、金屬器械、油類、粉末（如滑石粉、氧化鋅）等。
     • 穿透性較好，能殺滅內孢子。
   • 缺點：
     • 溫度高，時間長，不適用於大多數藥物和熱敏感的包裝材料（如塑膠、橡膠）。
     • 對金屬器械可能有腐蝕性（雖然不如濕熱）。
     • 能源消耗較大。

2. 濕熱滅菌 (Moist Heat Sterilization)

   • 原理： 利用高壓蒸汽的熱能來殺滅微生物。最常見的方法是高壓滅菌 (Autoclaving)，通常在 121°C 下維持 15-20 分鐘。
   • 優點：
     • 殺菌效果好，能有效殺滅細菌、黴菌、病毒及內孢子。
     • 速度快，溫度相對較低（相較於乾熱），對許多物品的破壞性較小。
     • 成本較低，操作相對簡單。
     • 適用於耐熱、耐濕的藥品（如注射用水、稀釋的生理鹽水）、玻璃器皿、金屬器械、橡膠塞等。
   • 缺點：
     • 不適用於熱不穩定、易水解或易揮發的藥物（如某些蛋白質、抗生素、揮發油）。
     • 高壓可能對某些材料造成損壞。

3. 過濾滅菌 (Sterile Filtration)

   • 原理： 利用孔徑小於或等於微生物尺寸的濾膜，將溶液中的微生物物理性地去除。常用孔徑為 0.22 µm 或 0.45 µm。
   • 優點：
     • 適用於熱不穩定、不能進行高壓滅菌的藥品溶液（如蛋白質、胜肽、疫苗、眼藥水、注射液中的大分子藥物）。
     • 操作溫度較低，對藥物活性影響最小。
   • 缺點：
     • 不能去除病毒（除非使用極小孔徑的病毒濾器，但成本高且流速慢）。
     • 濾膜可能吸附藥物，造成藥品損失。
     • 濾膜本身可能釋放微粒或化學物質。
     • 操作過程需要無菌技術，一旦濾膜破損或操作不當，即會污染。

核心觀念

本題考查經皮貼片的：

1. 穩態血中濃度與輸入速率的關係
2. 一室模型的消除速率常數與清除率
3. 貼片單位面積藥物穿皮速率與所需貼片面積
4. 藥物釋放速率與穿皮速率對控釋效果的影響

藥物達到穩態時：

$$R_{\mathrm{in}}=R_{\mathrm{out}}=C_{\mathrm{ss}}\times CL$$

其中：

• $R_{\mathrm{in}}$：藥物進入全身循環的速率
• $C_{\mathrm{ss}}$：穩態血中藥物濃度
• $CL$：全身清除率

一室模型中：

$$k=\frac{0.693}{t_{1/2}}$$ $$CL=kV_d$$

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解題方法

（1）目標穿皮速率

已知：

$$t_{1/2}=2\ \mathrm{h}$$ $$V_d=10\ \mathrm{L}/60\ \mathrm{kg}$$

先計算消除速率常數：

$$k=\frac{0.693}{2}=0.3465\ \mathrm{h^{-1}}$$

因此清除率為：

$$CL=kV_d$$ $$CL=0.3465\times 10=3.465\ \mathrm{L/h}$$

治療窗為：

$$0.4\sim 0.6\ \mu\mathrm{g/mL}$$

以治療窗中點作為目標濃度：

$$C_{\mathrm{ss,target}}=0.5\ \mu\mathrm{g/mL}$$

單位換算：

$$0.5\ \mu\mathrm{g/mL}=500\ \mu\mathrm{g/L}$$

所需全身輸入速率：

$$R_{\mathrm{in}}=C_{\mathrm{ss,target}}\times CL$$ $$R_{\mathrm{in}}=500\ \mu\mathrm{g/L}\times 3.465\ \mathrm{L/h}$$ $$R_{\mathrm{in}}\approx 1733\ \mu\mathrm{g/h}$$

因此，貼片的目標總穿皮速率約為：

$$\boxed{1.7\times 10^3\ \mu\mathrm{g/h}}$$

亦即約：

$$\boxed{1.7\ \mathrm{mg/h}}$$

若以治療窗上下限表示，所需速率範圍為：

$$400\times 3.465=1386\ \mu\mathrm{g/h}$$

至

$$600\times 3.465=2079\ \mu\mathrm{g/h}$$

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（2）控釋效果最佳的配方

比較各配方的「穿皮速率／釋放速率」：

配方	穿皮速率／釋放速率
A	$40/120=0.333$
B	$60/80=0.750$
C	$80/160=0.500$

配方 A 的藥物釋放速率雖為 $120\ \mu\mathrm{g/h/cm^2}$，但實際穿透皮膚進入體內的速率只有 $40\ \mu\mathrm{g/h/cm^2}$，穿皮比例最低，表示藥物經皮膚屏障的輸出最慢、控制作用最強。

本題考驗對 BCS (Biopharmaceutics Classification System) 分級系統的理解，特別是 BCS Class II 藥物的口服製劑設計策略。

BCS Class II 藥物特點：

• 高溶解度，低滲透性 (High Solubility, Low Permeability)
• 這類藥物的口服生體可用率 (Oral bioavailability) 主要受限於其在胃腸道中的吸收速率，即其「滲透性」。
• 由於溶解度高，藥物在胃腸道中可以快速溶解，但由於滲透性差，即使溶解了，也很難有效地穿過腸道上皮細胞進入血液循環。

口服給藥策略的目標：
對於 BCS Class II 藥物，首要目標是提高藥物的「滲透性」，其次是確保藥物在適當的 pH 值下有足夠的溶解度。

常用製劑策略：

1. 提高滲透性 (Enhancing Permeability)：

   • 滲透增強劑 (Permeation Enhancers)： 在製劑中添加能夠暫時性地降低腸道上皮細胞之間緊密連接 (tight junctions) 的物質，或改變細胞膜的流動性，從而促進藥物穿過細胞旁或細胞內的途徑。
     • 常見的滲透增強劑包括：表面活性劑 (如 polysorbates, sodium lauryl sulfate)、膽汁酸鹽 (bile salts)、脂肪酸、醇類 (如 ethanol)、某些藥物（如 azone, SNAC）。
     • 注意： 滲透增強劑的使用需要謹慎，以避免對腸道造成損傷或增加系統性毒性。
   • 前驅藥策略 (Prodrug Strategy)： 設計藥物的前驅藥，使其具有更高的脂溶性或能夠利用特定的轉運系統 (carrier-mediated transport)，進入腸道細胞後再轉化為活性藥物。
     • 例如，將親水性基團替換為脂溶性基團，或引入能夠被腸道轉運蛋白識別的基團。

2. 確保足夠的溶解度 (Ensuring Adequate Solubility)：

   • 雖然 BCS Class II 藥物本身溶解度高，但在某些 pH 環境下（如腸道）可能溶解度下降，或者溶解速率不足以滿足吸收需求。因此，確保藥物在吸收部位的溶解度也很重要。
   • pH 調整劑 (pH Modifiers)： 在製劑中加入酸性或鹼性物質，以提高吸收部位的 pH 值，從而提高藥物的溶解度。例如，對於在酸性環境中溶解度較好的藥物，可以使用緩釋劑型，使其在腸道 pH 環境下緩慢釋放。

本題考驗對酶抑制劑作用機制的理解，特別是競爭性、非競爭性和非競爭性抑制。

酶抑制劑是能夠降低酶催化活性的分子。它們可以通過多種方式與酶或酶-底物複合物結合，從而影響酶促反應的速率。理解這些抑制機制對於藥物設計（許多藥物就是酶抑制劑）和理解生化反應至關重要。

我們通常使用米氏動力學 (Michaelis-Menten kinetics) 的參數 $V_{max}$ (最大反應速率) 和 $K_m$ (米氏常數，表示底物濃度達到 $V_{max}/2$ 時所需的底物濃度) 來描述這些抑制作用。

1. 競爭性抑制 (Competitive Inhibition)

   • 機制：
     • 競爭性抑制劑 (Competitive Inhibitor, I) 的結構通常與酶的天然底物 (S) 相似。
     • 抑制劑與酶的活性位點 (active site) 競爭結合底物。
     • 抑制劑與酶結合形成酶-抑制劑複合物 (EI)，但 EI 複合物沒有催化活性。
     • 抑制劑與底物不能同時結合在同一個酶分子上。
     • 如果底物濃度足夠高，可以「競爭」掉抑制劑，使反應速率恢復到接近未抑制的水平。
   • 對動力學參數的影響：
     • $V_{max}$ 不變： 因為當底物濃度非常高時，底物可以完全佔據酶的活性位點，達到與沒有抑制劑時相同的最大反應速率。
     • $K_m$ 增加： 需要更高的底物濃度才能達到 $V_{max}/2$，因為部分酶被抑制劑佔據，需要更多底物來達到相同的酶-底物複合物形成速率。
   • 圖示： E + S $\rightleftharpoons$ ES $\rightarrow$ E + P
     E + I $\rightleftharpoons$ EI (無活性)

2. 非競爭性抑制 (Noncompetitive Inhibition)

   • 機制：
     • 非競爭性抑制劑 (Noncompetitive Inhibitor, I) 可以與游離的酶 (E) 結合，也可以與酶-底物複合物 (ES) 結合。
     • 抑制劑結合的位置通常不是活性位點，而是一個獨立的別構位點 (allosteric site)。
     • 抑制劑與酶結合後，會改變酶的構象，降低其催化活性，但不會阻止底物結合。
     • 無論抑制劑結合在 E 上還是 ES 上，形成的複合物 (EI 或 ESI) 的催化活性都會降低。
     • 提高底物濃度無法克服這種抑制作用，因為抑制劑並非與底物競爭同一個結合位點。
   • 對動力學參數的影響：
     • $V_{max}$ 降低： 無論底物濃度多高，都無法達到未抑制時的最大反應速率，因為一部分酶（或酶-底物複合物）的催化能力被永久性地削弱了。
     • $K_m$ 不變： 抑制劑不影響底物與酶的結合親和力，因此達到 $V_{max}/2$ 所需的底物濃度不變。
   • 圖示： E + S $\rightleftharpoons$ ES $\rightarrow$ E + P
     E + I $\rightleftharpoons$ EI (無活性)
     ES + I $\rightleftharpoons$ ESI (無活性)
     • 注意：嚴格意義上的純非競爭性抑制劑只存在於理論上，實際情況中，抑制劑結合 E 和 ES 的親和力可能略有不同，這時稱為混合性抑制 (mixed inhibition)。但 $V_{max}$ 總是降低，而 $K_m$ 的變化方向取決於抑制劑對 E 和 ES 的相對親和力。

3. 非可逆性抑制 (Uncompetitive Inhibition) (注意：題目寫的是 "uncompetitive"，這通常是指「非可逆性抑制」或「反競爭性抑制」，在中文語境中常譯為「非可逆性抑制」。但其英文 "uncompetitive" 的機制與 "noncompetitive" 不同。為了準確，我將描述 "Uncompetitive Inhibition"，即「反競爭性抑制」，因為這是與 "competitive" 和 "noncompetitive" 並列討論的另一種主要抑制類型。如果題目真的指「非可逆性抑制」，則機制和影響會更廣泛，通常是通過共價鍵永久結合。)

   反競爭性抑制 (Uncompetitive Inhibition)

   • 機制：

本題考驗對 BDDCS (Biopharmaceutics Classification System) 分級系統的理解，以及藥物代謝酶 (drug metabolic enzymes) 和藥物轉運蛋白 (drug transporters) 如何影響不同類別藥物的藥物動力學特性，特別是口服生體可用率 (oral bioavailability)。

BDDCS 將藥物根據其在胃腸道的溶解度和滲透性分為四類：

• Class I： 高溶解度，高滲透性 (High Solubility, High Permeability)
• Class II： 低溶解度，高滲透性 (Low Solubility, High Permeability)
• Class III： 高溶解度，低滲透性 (High Solubility, Low Permeability)
• Class IV： 低溶解度，低滲透性 (Low Solubility, Low Permeability)

藥物代謝酶（如細胞色素 P450 酶系, CYP450）和藥物轉運蛋白（如 P-糖蛋白 P-gp, OATP, OCT, MATE 等）在藥物的吸收、分佈、代謝和排泄 (ADME) 過程中扮演關鍵角色。

以下分別討論這兩類分子對 BDDCS 四類藥物的影響：

一、 藥物代謝酶 (Drug Metabolic Enzymes) 的影響

藥物代謝酶主要負責將藥物進行生物轉化 (biotransformation)，通常是將脂溶性藥物轉化為水溶性代謝物，以便於排泄。大多數藥物代謝發生在肝臟，主要由 CYP450 酶系催化。

• Class I (高溶解度, 高滲透性)：

  • 特點： 吸收迅速且完全。
  • 代謝影響： 由於滲透性高，藥物能快速進入肝臟進行代謝。因此，肝臟代謝是這類藥物清除的主要途徑，並可能成為限制其口服生體可用率的主要因素。如果藥物是 CYP450 的底物，其口服生體可用率會受到 CYP450 酶活性的影響。
  • 例子： 咖啡因 (Caffeine), 普萘洛爾 (Propranolol)。

• Class II (低溶解度, 高滲透性)：

  • 特點： 吸收受溶解度限制，但一旦溶解，滲透性高。
  • 代謝影響： 雖然藥物滲透性高，但其溶解度低導致吸收緩慢。因此，溶解度是限制其吸收速率的主要因素，而不是代謝。一旦藥物進入體內，肝臟代謝仍然是其清除的重要途徑，但代謝速率可能受到吸收速率的影響。
  • 例子： 酮康唑 (Ketoconazole), 地高辛 (Digoxin)。

• Class III (高溶解度, 低滲透性)：

  • 特點： 溶解度高，吸收迅速，但滲透性差，吸收不完全。
  • 代謝影響： 儘管藥物溶解度高，但由於滲透性差，進入體內的藥物量有限。肝臟代謝對這類藥物的清除有重要作用，但其口服生體可用率主要受限於腸道上皮細胞的滲透性，而非肝臟的首過效應 (first-pass metabolism)。
  • 例子： 甲氨蝶呤 (Methotrexate), 雷尼替丁 (Ranitidine)。

• Class IV (低溶解度, 低滲透性)：

  • 特點： 吸收緩慢且不完全，受溶解度和滲透性雙重限制。
  • 代謝影響： 由於吸收率低，進入體內的藥物總量有限。肝臟代謝是清除進入體內藥物的主要方式，但其口服生體可用率極低，主要受吸收限制。
  • 例子： 氯沙坦 (Losartan), 尼非地平 (Nifedipine)。

二、 藥物轉運蛋白 (Drug Transporters) 的影響

藥物轉運蛋白是細胞膜上的蛋白質，負責將藥物跨膜運輸。它們可以促進藥物的吸收（如 P-gp 的外排作用在腸道上皮細胞可能減少吸收），或將藥物從組織轉運到血液（如 OATP 將藥物從血液轉運到肝臟或腦部）。

• Class I (高溶解度, 高滲透性)：

  • 轉運蛋白影響： 雖然溶解度和滲透性都高，但如果藥物是某些轉運蛋白（如 P-gp）的底物，P-gp 可能將藥物從腸腔泵回腸腔，降低其吸收速率和生體可用率。反之，某些轉運蛋白（如 OATP）可能促進藥物吸收。
  • 例子： 某些口服藥物，如他汀類藥物 (Statins) 中的洛伐他汀 (Lovastatin) 是 P-gp 的底物，會影響其吸收。

• Class II (低溶解度, 高滲透性)：

  • 特點： 吸收受溶解度限制。
  • 轉運蛋白影響： 即使藥物滲透性高，如果它是 P-gp 的底物，P-gp 的外排作用也可能進一步降低其吸收，尤其是在溶解度較低時，P-gp 的作用可能更加顯著。
  • 例子： 地高辛 (Digoxin) 是 P-gp 的典型底物，其口服吸收受到 P-gp 的顯著影響。

本題考驗對藥物動力學 (Pharmacokinetics, PK) 基本參數的理解，以及這些參數如何影響藥物在體內的吸收和分佈過程，進而決定達峰時間和峰值濃度。

藥物從給藥部位到達體循環並分佈到全身的過程，是影響達峰時間 (time to reach peak concentration, $T_{max}$) 和峰值濃度 ($C_{max}$) 的關鍵。

(1) 影響達峰時間 ($T_{max}$) 的主要藥物動力學參數：

達峰時間主要與藥物的吸收速率和吸收的總量有關。對於口服給藥，吸收速率受以下因素影響：

• 溶解速率 (Dissolution Rate)： 藥物從固體劑型中溶解到溶液中的速率。這取決於藥物的溶解度、劑型（如片劑、膠囊、顆粒）、輔料、製劑工藝以及胃腸道的 pH 值和流體動力學。
• 滲透速率 (Permeation Rate)： 藥物溶解後，穿過胃腸道上皮細胞屏障進入血液循環的速率。這取決於藥物的脂溶性、分子大小、離子化程度以及腸道上皮細胞的特性（如緊密連接、轉運蛋白表達）。
• 胃排空速率 (Gastric Emptying Rate)： 藥物從胃進入小腸的速率。小腸是口服藥物吸收的主要部位。胃排空越快，藥物越早進入吸收效率更高的小腸。
• 腸道蠕動速率 (Intestinal Motility Rate)： 藥物在小腸內通過的速度。
• 劑型設計 (Dosage Form Design)： 緩釋劑型 (sustained-release) 會人為地減慢藥物的釋放速率，從而延長達峰時間。速釋劑型 (immediate-release) 則通常達峰時間較短。

從藥物動力學參數來看，與 $T_{max}$ 最直接相關的是：

• 吸收速率常數 ($k_a$)： 在吸收過程可以用一級反應模型描述時，$k_a$ 代表了藥物從給藥部位進入體循環的速率。$k_a$ 越大，吸收越快，$T_{max}$ 越短。
• 胃排空延遲 (Delay in gastric emptying)： 如果藥物需要在胃中停留，則胃排空速率會直接影響藥物進入小腸的時間，進而延長 $T_{max}$。
• 劑型特性： 劑型本身決定了藥物釋放的速率，例如，控釋劑型會導致較長的 $T_{max}$。

總結 (1)：
影響達峰時間 ($T_{max}$) 的主要因素是藥物的吸收速率，這由藥物的溶解速率、滲透速率、胃排空速率、腸道蠕動速率以及劑型設計共同決定。在藥物動力學參數中，吸收速率常數 ($k_a$) 是直接反映吸收快慢的指標。對於口服藥物，胃排空時間也是一個重要因素。

(2) 影響峰值濃度 ($C_{max}$) 的主要藥物動力學參數：

峰值濃度 ($C_{max}$) 是藥物在給藥後達到的最高血藥濃度。它反映了藥物進入體循環的總量以及藥物在體內的初始分佈情況。
$C_{max}$ 主要受以下因素影響：

• 給藥劑量 (Dose)： 劑量越大，理論上達到的總藥物量越多，峰值濃度也可能越高。
• 吸收的總量 (Extent of Absorption)： 藥物在給藥後有多少比例能夠進入體循環。這取決於藥物的溶解度、滲透性、首過代謝 (first-pass metabolism) 的程度以及藥物-藥物相互作用。
• 清除速率 (Clearance, CL)： 藥物在體內被清除（代謝和排泄）的速度。清除速率越快，藥物在體內停留的時間越短，峰值濃度可能越低（如果吸收速率不變）。

本題考驗對靜脈注射給藥後藥物動力學模型的理解，特別是單室模型 (one-compartment model) 的參數估計，包括半衰期、分佈體積以及特定時間點的血藥濃度。

題目給出單次靜脈注射 600 mg 藥物後的血漿濃度-時間方程：
$C_p(t) = 75e^{-0.231t}$
其中，$C_p$ 的單位是 mg/L，t 的單位是 hr。
給藥劑量 (Dose) = 600 mg。

此方程的形式 $C_p(t) = C_0 e^{-K_{el}t}$ 是單室模型下靜脈注射給藥後藥物隨時間衰減的標準形式，其中：

• $C_0$ 是藥物進入體循環時的初始血漿濃度 (t=0 時的濃度)。
• $K_{el}$ 是消除速率常數 (elimination rate constant)。

(1) Estimate the elimination half-life ($t_{1/2}$) (4%)

解釋：
消除半衰期 ($t_{1/2}$) 是指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。它與消除速率常數 ($K_{el}$) 之間存在以下關係：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{K_{el}}$

從給定的方程 $C_p = 75e^{-0.231t}$ 中，我們可以識別出：

• $C_0 = 75$ mg/L
• $K_{el} = 0.231 \text{ hr}^{-1}$

現在，我們可以計算半衰期：
$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{0.231 \text{ hr}^{-1}}$
$\ln(2) \approx 0.693$
$t_{1/2} = \frac{0.693}{0.231 \text{ hr}^{-1}} \approx 3.00 \text{ hr}$

【答案】(1) 消除半衰期約為 3.00 小時。

(2) Estimate the volume of distribution ($V_d$) (4%)